1、临床科研方法与分析策略临床科研方法与分析策略王凯娟王凯娟 郑州大学公共卫生学院郑州大学公共卫生学院河南省肿瘤流行病学重点实验室河南省肿瘤流行病学重点实验室2014.8 郑州郑州 n常用临床科研方法分类常用临床科研方法分类n临床试验及分期临床试验及分期n数据分析策略与方法数据分析策略与方法n数据结果的报告数据结果的报告主要内容主要内容不良生活习惯或其他从发现到随后的诊断与治疗结束患者病情缓解或完成治疗认为患者病情已不再进展急性期 缓解期 稳定期 癌前期 易感人群 不良生活习惯或其他确诊为癌前疾病中晚期（确定患者要发生不可避免的死亡）预防肿瘤发生预防肿瘤发生 减毒增效减毒增效 预防复发转移预防复发
2、转移 提高生活质量，延长生存时间提高生活质量，延长生存时间 临床研究在疾病防治中的应用临床研究在疾病防治中的应用常用临床科研方法常用临床科研方法观观察察法法实实验验法法数数理理法法描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究 横断面研究横断面研究病例报告病例报告,分析分析生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验性研究实验性研究 临床试验临床试验现场试验现场试验社区干预社区干预数学模型数学模型 产生假设产生假设 检验假设检验假设 验证假设验证假设 研究目的与研究设计方案的选择研究目的与研究设计方案的选择 临床问题临床问题 常用设计方案常用设计方案病因：病因：评价某种因素是否
3、与疾病的发生有关评价某种因素是否与疾病的发生有关 横断面研究、横断面研究、队列研究，病例对照研究队列研究，病例对照研究 诊断：诊断：评价某一诊断试验的真实性和可靠性评价某一诊断试验的真实性和可靠性 试验评价研究（将新的试验与试验评价研究（将新的试验与 评价某一试验在应用于人群时检测评价某一试验在应用于人群时检测 金标准进行比较）金标准进行比较）临床前期病例的准确性临床前期病例的准确性治疗：治疗：评价某种治疗方法如药物、外科手术，评价某种治疗方法如药物、外科手术，临床试验研究临床试验研究 或其他干预措施的效果或其他干预措施的效果预后：预后：确定疾病的结局确定疾病的结局 队列研究队列研究文献研究：
4、文献研究：系统综述系统综述/Meta分析分析几点说明几点说明v所有的设计都有优缺点所有的设计都有优缺点v选择选择最适合最适合研究问题的设计研究问题的设计v尽量避免劣势尽量避免劣势v最大限度的保证真实性和可靠性最大限度的保证真实性和可靠性v严格地计划每一过程（设计、实施、分析）严格地计划每一过程（设计、实施、分析）研究设计类型研究设计类型论证强度论证强度实验性研究实验性研究 随机对照试验随机对照试验强强 多组时间序列试验多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验非等同对照（个体分配）试验中中 非等同对照（群组分配）试验非等同对照（群组分配）试验 无对照前后比较试验无对照前后比较试验弱弱观察性研
5、究观察性研究 前瞻队列研究前瞻队列研究强强 历史队列研究历史队列研究 队列巢式病例对照研究队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例）病例对照研究（用新病例）中中 横断面研究横断面研究 生态学研究生态学研究弱弱 系列病例分析报告（无对照）系列病例分析报告（无对照）随机对照试验（随机对照试验（RCT）评估医学干预措施的金标准评估医学干预措施的金标准临床实践中的问题主要集中在以下四个领域：临床实践中的问题主要集中在以下四个领域：评估医学干预（治疗）措施的效果评估医学干预（治疗）措施的效果研究疾病病因和治疗的副作用研究疾病病因和治疗的副作用评估诊断方法和诠释诊断结果评估诊断方法和诠释诊断结果预测疾
6、病的预后和转归预测疾病的预后和转归 激光凝固法是否可逆转老年性黄斑退化症激光凝固法是否可逆转老年性黄斑退化症的进程？的进程？严格的糖类控制是否能对严格的糖类控制是否能对型及型及型糖尿型糖尿病脉管综合症产生影响？病脉管综合症产生影响？常规的前列腺特异性抗原筛查是否可以降常规的前列腺特异性抗原筛查是否可以降低前列腺癌引发的死亡的风险？低前列腺癌引发的死亡的风险？出生前使用迭氮胸苷出生前使用迭氮胸苷(AZT)(AZT)是否可以防止是否可以防止HIVHIV阳性的母亲产出阳性的母亲产出HIVHIV感染的新生儿？感染的新生儿？国际上关于药物临床试验的分期国际上关于药物临床试验的分期 第一期：临床药理学毒理
7、学研究第一期：临床药理学毒理学研究初步的临床药理学及人体安全性评价初步的临床药理学及人体安全性评价试验试验观察观察人体对于新药的耐受程度和药代人体对于新药的耐受程度和药代动力学动力学制定制定给药方案提供依据给药方案提供依据I I期方案包括依次进行的三部分期方案包括依次进行的三部分n单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案n单次给药药代动力学试验方案单次给药药代动力学试验方案n连续给药药代动力学试验方案连续给药药代动力学试验方案 v 治疗作用初步评价阶段治疗作用初步评价阶段v 目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为和安全性，
8、也包括为III期临床试验研究设计和给药期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据剂量方案的确定提供依据v 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验多种形式，包括随机盲法对照临床试验 最全面的、严格的临床科学研究最全面的、严格的临床科学研究临床试验也作为第三期临床试验的同义词临床试验也作为第三期临床试验的同义词15期临床试验病例数期临床试验病例数 ：v药品注册管理办法药品注册管理办法规定，试验组规定，试验组300300例例v多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于于60
9、60对对第四期：销售后的监测第四期：销售后的监测n考察在广泛使用条件下的药物的疗效和考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应不良反应n评价在普通或者特殊人群中使用的利益评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系与风险关系n改进给药剂量改进给药剂量 17v 期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验本随机对照试验v 期临床试验病例数按期临床试验病例数按SFDASFDA规定，要求规定，要求20002000例例v 期临床试验虽为开放试验，
10、但病例入选标准、排除标期临床试验虽为开放试验，但病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定的各项观察指标等都按严格临床试验的设计要求定的各项观察指标等都按严格临床试验的设计要求18属注册分类属注册分类1 1和和2 2的新药，应当进行临床试验的新药，应当进行临床试验 临床试验的病例数临床试验的病例数应当符合统计学要求应当符合统计学要求 临床试验的最低病例数临床试验的最低病例数（试验组）要求：（试验组）要求：I期为期为20至至30例，例，II期为期为100例，例，III期为期为300例，例，IV期为期为2000例例 分类一
11、，未在国内外上市销售的药品分类一，未在国内外上市销售的药品分类二，改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品分类二，改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品19属注册分类属注册分类3 3和和4 4的新药的新药 应当进行人体药代动力学研究应当进行人体药代动力学研究和至少和至少100对随机对照临床试验。对随机对照临床试验。多个适应症的，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于每个主要适应症的病例数不少于60对对 分类三：已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；分类三：已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。改变给药途
12、径并已在国外上市销售的制剂。分类四：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），分类四：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂但不改变其药理作用的原料药及其制剂 .20属注册分类属注册分类5的新药的新药口服制剂口服制剂应当进行应当进行生物等效性生物等效性试验，试验，一般为一般为18至至24例例 难以进行难以进行生物等效性生物等效性试验的口服试验的口服固体制剂固体制剂及其他及其他非口服固体制剂，非口服固体制剂，应当进行临床试验，应当进行临床试验，临床试验的病例数临床试验的病例数至少为至少为100对对 速释、速释、缓释、缓释、控释制剂控释制剂
13、应当进行单次应当进行单次和多次给药的和多次给药的人体药代动力学人体药代动力学的对比研究的对比研究和临床试验，和临床试验，临床试验的病例数临床试验的病例数至少为至少为100对对 分类五：改变国内已上市分类五：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。变给药途径的制剂。21注册分类注册分类6 6中的口服固体制剂中的口服固体制剂 口服固体制剂口服固体制剂应进行应进行生物等效性试验，生物等效性试验，一般为一般为1818至至2424例例；口服固体制剂口服固体制剂难以进行难以进行生物等效性试验的，生物等效性试验的，可进行溶出度、可进行溶出度、释放度比较试验释放度比较试验分
14、类六：已有国家药品标准的原料药或者制剂。分类六：已有国家药品标准的原料药或者制剂。按数据类型分析按数据类型分析 按研究方法分析按研究方法分析数据的分析策略数据的分析策略按数据类型的分析程序按数据类型的分析程序 数值变量数值变量 正态性检验正态性检验 正态正态 数据转换数据转换 非正态非正态 参数检验参数检验 非参数检验非参数检验 数值数值变量的分析程序变量的分析程序 单因素分析单因素分析 2检验检验 分类变量分类变量 分层分析分层分析 多因素分析多因素分析 logistic回归分析回归分析 Cox回归分析回归分析 其它分析方法其它分析方法 分类分类变量的分析程序变量的分析程序 根据研究设计类型
15、选择根据研究设计类型选择 v（一）成组比较的设计（一）成组比较的设计 两组比较：两组比较：t检验或检验或2检验检验 多组比较：方差分析、行多组比较：方差分析、行列表列表2检验检验 病例对照研究：按分层方法分析病例对照研究：按分层方法分析 分级的病列对照研究：按分级方法分析分级的病列对照研究：按分级方法分析v（二）配对（自身实验前后）设计（二）配对（自身实验前后）设计 配比的配比的t检验、检验、2检验检验 配对的病例对照研究方法进行数据分析配对的病例对照研究方法进行数据分析（三）重复测量的设计（三）重复测量的设计 在给定处理因素后不同的时间重复测量某一效应变在给定处理因素后不同的时间重复测量某一
16、效应变量的改变情况。如欲评价生物制品接种后的免疫学效量的改变情况。如欲评价生物制品接种后的免疫学效果，在接种后的果，在接种后的2 2周、周、4 4周、周、6 6周和周和8 8周测定抗体滴度周测定抗体滴度 （四）多因素设计（四）多因素设计自变量是数值变量：自变量是数值变量：多元回归分析、协方差分析多元回归分析、协方差分析 自变量分类变量：自变量分类变量：logisticlogistic回归分析、判别分析、回归分析、判别分析、聚类分析聚类分析根据研究方法根据研究方法病例对照研究数据分析病例对照研究数据分析 病例对照研究数据病例对照研究数据 成组设计成组设计 配比设计配比设计 粗粗OR分级分级OR剂
17、量反应剂量反应 分层分层OR 分级分级OR剂量反应剂量反应 (趋势趋势2检验检验)(趋势趋势2检验检验)分层分层OR 混杂与效应修饰分析混杂与效应修饰分析混杂与效应修饰分析混杂与效应修饰分析 队列研究数据分析队列研究数据分析 队列研究数据队列研究数据 人时、发病密度人时、发病密度/累积发病率累积发病率 粗粗RR、AR、AR%、PAR及及PAR%分层分层RR、AR、AR%、PAR、PAR%分级分级RR、AR、AR%、PAR、PAR 根据研究方法根据研究方法临床试验研究数据分析临床试验研究数据分析化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则v
18、 等效性试验等效性试验-equivalence trial-equivalence trial 为了解某新处理方法是否与为了解某新处理方法是否与“标准处理方法标准处理方法”相同相同v 非劣效性试验非劣效性试验-noninferiority trial-noninferiority trial 为了解某新处理方法是否不比为了解某新处理方法是否不比“标准标准”处理方法差处理方法差v 优效性试验优效性试验-superiority trial-superiority trial 为了解某新处理方法是否优于为了解某新处理方法是否优于“标准标准”处理方法处理方法根据研究方法根据研究方法1.1.相对危险度相
19、对危险度RRRR（relative risk）010ncnaIIRRe 意义意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍Ie：暴露组率：暴露组率Io：非暴露组率：非暴露组率几个主要指标几个主要指标RR与关联强度与关联强度RR关联强度关联强度0.91.01.01.1 无无0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9强强0.110很强很强病例对照研究无法计算病例对照研究无法计算RRRR 比值比（比值比（odds ratio，OR）：）：ORad/bc 又称优势比，交叉乘积比，指病例组中暴露人又称优势比，交叉乘积比，指病例组
20、中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值暴露人数的比值 OR95%可信区间：可信区间：OR 95%C.I.=）（2/96.11OR 暴露史 病例 对照 合计 有 a b abn1 无 c d cdn0合计 acm1 bdm0 abcdt病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表风险比（风险比（hazard ratio,HR）v HR=暴露组的风险函数暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数非暴露组的风险函数h2(t)t指在相同的时间点上指在相同的时间点上v 风险函数（风险函数（hazard function）也称为危
21、险率函数）也称为危险率函数v Cox比例风险模型可以得到比例风险模型可以得到HR。HR和和RR指标指标v多数认为多数认为HR与与RR意思一样，但意思一样，但HR有有时间因素时间因素在在内，换句话说，包含了时间效应的内，换句话说，包含了时间效应的RR就是就是HRv可以这样理解，生存资料中，可以这样理解，生存资料中，RR考虑了终点事件考虑了终点事件的差异，而的差异，而HR不仅考虑了终点事件的有无，还考不仅考虑了终点事件的有无，还考虑了到达终点所用的时间及截尾数据虑了到达终点所用的时间及截尾数据数据结果的报告数据结果的报告v1、按分析顺序、按分析顺序 描述性结果：如人口学数据（性别、年龄、职业、描述
22、性结果：如人口学数据（性别、年龄、职业、文化程度，居住地）、某病发病率文化程度，居住地）、某病发病率/患病率、危险因患病率、危险因素流行率、数值变量的集中趋势及变异情况素流行率、数值变量的集中趋势及变异情况 单因素分析结果单因素分析结果 多因素的分析结果多因素的分析结果一、正态数据的表达与报告一、正态数据的表达与报告2、按变量的特点及逻辑顺序、按变量的特点及逻辑顺序 按某疾病的人群、地区及时间的分布特征按某疾病的人群、地区及时间的分布特征 按个人生活方式因素、家族遗传因素、社会心理因按个人生活方式因素、家族遗传因素、社会心理因素、实验室及体格检查结果等顺序素、实验室及体格检查结果等顺序一、正态
23、数据的表达与报告一、正态数据的表达与报告二、非正态数据的表达与报告二、非正态数据的表达与报告v1、未进行变量转换：未进行变量转换：报告中位数、最小值及最大值报告中位数、最小值及最大值 中位数、中位数、25%分位数、分位数、75%分位数、最小及最大值分位数、最小及最大值 报告均值、中位数再配合以上的变异指标报告均值、中位数再配合以上的变异指标v 2、进行变量转换数据、进行变量转换数据 报告原始值报告原始值 报告其转换值报告其转换值数据表达与报告中图、表及文字的使用数据表达与报告中图、表及文字的使用v合理、简洁，协调好三者关系合理、简洁，协调好三者关系 如用盒状图（均值、如用盒状图（均值、25%分位数、分位数、75%分位数、最小值分位数、最小值及最大值）表达数据的集中趋势及变异情况及最大值）表达数据的集中趋势及变异情况 以表格的形式报告以表格的形式报告OR值或值或RR值值 以条图的形式报告以条图的形式报告OR或或RR的点估计值、的点估计值、95%可信区间可信区间 因果关联的推导步骤因果关联的推导步骤观察到的关联观察到的关联排除机遇关联（随机误差）排除机遇关联（随机误差）有统计学关联有统计学关联排除虚假关联（选择、测量偏倚）排除虚假关联（选择、测量偏倚）继发关联继发关联排除间接关联（混杂偏倚）排除间接关联（混杂偏倚）真实关联（因果推断）真实关联（因果推断）谢谢！谢谢！
