1、套细胞淋巴瘤诊治策略套细胞淋巴瘤诊治策略1概述MCL患者的一线治疗新药在MCL治疗中的作用1234总结2欧美国家非霍奇金淋巴瘤（欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHLNHL）亚型）亚型3folliculaire22%manteau6%diffus grandes cellules B35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasique T/null2%T pripherique7%lymphoblastique 2%Burkitt1%type LLC 8%Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project.Blood 1997;89:
2、3909-3918 3流行病学流行病学 诊断时的中位年龄为诊断时的中位年龄为 60-68 60-68 岁岁 男性中更常见，男女比例男性中更常见，男女比例(3:1)(3:1)大多数为晚期疾病（大多数为晚期疾病（III-IV III-IV 期）期）75-100%75-100%表现出弥漫性淋巴结病变表现出弥漫性淋巴结病变 淋巴结外疾病常见淋巴结外疾病常见胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路 多达多达 7 70%0%患者骨髓受累患者骨髓受累 脾肿大脾肿大 35-75%35-75%B B 症状（多达症状（多达 50%50%）Harris et al.C
3、ommunity Oncol 2008;5(8):4665-4472Andersen et al.Eur J Cancer 2002;38(3):401-408Schmidt et al.Hematol Oncol Clin North Am 2008;22(5):953-9634套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）5MCL生物学：疾病的演变过程生物学：疾病的演变过程Nat Rev Cancer.2007 Oct;7(10):750-62.6临床预后指标：临床预后指标：MIPI影响影响OS的因素的因素年龄年龄体能指数体能指数LDHWBC危险分布危险分布低危低危
4、70%（0-3分）分）中危中危40%（4-5分）分）高危高危10%（6.0分）分）Hoster et al.Blood 2008;111:558.7Ki-67Ki-67阳性细胞阳性细胞30%Determann O et al.Blood 2008 111:2385-2387 CHOPR-CHOP8MCL治疗策略治疗策略一线治疗一线治疗高强度治疗（高强度治疗（65岁）岁）维持治疗维持治疗二线治疗二线治疗复发复发移植移植9一线治疗方案一线治疗方案10选择选择MCL的一线治疗原则的一线治疗原则在初始治疗的过程中，获得持久而深在初始治疗的过程中，获得持久而深度的缓解度的缓解最大的延长细胞毒治疗的时间间
5、隔最大的延长细胞毒治疗的时间间隔尽量不影响后续治疗尽量不影响后续治疗使早期及晚期的药物副反应最小化使早期及晚期的药物副反应最小化11NCCN推荐推荐MCL一线治疗方案一线治疗方案高强度方案高强度方案CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）Hyper CVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序贯RCHOP/RICE低强度方案低强度方案苯达莫司汀+RRCHOP改良R-Hyper CVAD并予R维持巩固治疗巩固治疗临床试验大剂量治疗+SCT12Hyper CVAD/MA可提高治疗反应可提高治疗反应FFSLeuk Lymphoma.2000 Sep;39(1-2):77-85.13Hy
6、per CVAD/MA+AST显著提高生存显著提高生存3yEFS Hyper CVAD+SCT：72%control CHOP：28%3yOS Hyper CVAD+SCT：92%control CHOP：56%J Clin Oncol.1998 Dec;16(12):3803-9.14R-Hyper CVAD/MA疗效显著疗效显著97例：例：ORR=97%,87%达达CR；3y FFS 64%，OS 82%；长期随访：中位长期随访：中位TTF 4.6年，中位年，中位OS10年年J Clin Oncol.2005 Oct 1;23(28):7013-23.Br J Haematol.2010
7、Jul;150(2):200-8.15R-Hyper CVAD/MA联合联合ASCT作为一线治疗方作为一线治疗方案：案：提高长生存提高长生存EFSOSAnn Hematol.2007 Feb;86(2):101-5.16Nordic方案方案Geisler CH et al.ASH 2007.Abstract LB1；Anderson et al.JCO 2009;274y EFS（63%vs 18%p0.001）PFS（73%vs 37%p=0.001）OS（81%vs 55%p=0.002）5年未出现复发、进展及死亡病例！年未出现复发、进展及死亡病例！17欧洲欧洲MCL Younger II
8、I阶段临床试验阶段临床试验R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAPASCT目的：大剂量的目的：大剂量的Ara-C在在MCL疗疗中的地位？中的地位？Hermine et al,ASH 2012.Update September 26,2012,Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201218欧洲欧洲MCL Younger III阶段临床试验阶段临床试验患者患者65岁，岁，n=497-R-CHOP组组83%患者进行了患者进行了ASCT-R-DHAP组组80%患者进行了患者进行了ASCT结果结果（R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAP）-诱导化疗后：诱导化疗后
9、：ORR 90%vs 95%，CR 25%vs 36%-移植后：移植后：ORR 98%vs 97%，CR 62%vs 61%Hermine et al,ASH 2012.Update September 26,2012,Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201219MCL Younger：到治疗失败的时间：到治疗失败的时间Hermine et al,ASH 2012.Update September 26,2012,Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201220MCL Younger：总生存：总生存Hermine et al,ASH 20
10、12.Update September 26,2012,Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201221含含HD-Ara-C方案治疗总结方案治疗总结StudyTherapyNAge limit5y OSFollow upMosNordicR+Maxi-CHOP+HD Ara-C+Maint R16065）6550657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EU younger patientsR-CHP/DHAP-TAMASCT20860-65岁岁体能评分体能评分 0-2，分期，分期II-IV期期8R-CHO
11、P6R-FCIFN-维持（维持（3M IU/week）或或Peg IFN（1mg/kg/week）利妥昔单抗维持（每利妥昔单抗维持（每2月月1次次直到进展直到进展8个国家，个国家，n=560（2004年年1月至月至2010年年10月）月）32MCL Elderly：诱导治疗的效果：诱导治疗的效果ORRCR4年年OSR-CHOP86%34%62%R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）R-FC组出现更多药物相关副作用组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡及感染相关死亡 R-FC组出现更多疾病进展组出现更多疾病进展N Engl J Med.2012 Aug 9;367(6
12、):520-31.33MCL Elderly：维持治疗：维持治疗N Engl J Med.2012 Aug 9;367(6):520-31.34MCL中中CHOP vs R-CHOPOSPFSJ Clin Oncol.2005 Mar 20;23(9):1984-92.35MCL一线治疗：一线治疗：总结总结开始诊治时机尚未建立开始诊治时机尚未建立-无症状，惰性无症状，惰性MCL可暂随访观察可暂随访观察接受接受HiDAC或或MRD已转阴的患者，能否从已转阴的患者，能否从ASCT中中进一步获益？进一步获益？年轻，合适移植的患者：年轻，合适移植的患者：-R-HiDAC为基础的化疗方案为基础的化疗方案
13、ASCT-遵循遵循NCCN及及ESMO 2013指南指南老年，伴随基础疾病或不适合移植患者老年，伴随基础疾病或不适合移植患者-R-苯达莫司汀（目前尚无苯达莫司汀（目前尚无R维持治疗的数据）维持治疗的数据）-R-CHOPR每每2月月1次维持次维持36MCL Elderly研究：总结研究：总结诱导治疗方案更推荐诱导治疗方案更推荐R-CHOP，而非，而非R-FC高高OS，低毒性，低毒性利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长间显著延长R-CHOPR维持维持 4年年OS 87%长期利妥昔单抗维持长期利妥昔单抗维持低毒性低毒性N Engl J Med
14、.2012 Aug 9;367(6):520-31.37二线治疗方案二线治疗方案38理想靶向治疗药物理想靶向治疗药物改变了改变了MCLMCL治疗常规治疗常规39MCL二线治疗用药二线治疗用药l 新型药物新型药物蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 硼替佐米硼替佐米免疫调节剂免疫调节剂 来那度胺来那度胺双功能基烷化剂双功能基烷化剂 苯达莫司汀苯达莫司汀l 分子靶向药物分子靶向药物mTOR抑制剂抑制剂 Ofatumumab（西罗莫司）（西罗莫司）BTK抑制剂抑制剂 伊布替尼伊布替尼PI3K抑制剂抑制剂 idelalisib40来那度胺治疗原理来那度胺治疗原理 破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的破坏细胞因
15、子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应反应 通过免疫调节作用，刺激通过免疫调节作用，刺激T细胞及细胞及NK细胞细胞活性活性 直接的抗增殖效应直接的抗增殖效应 促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和NK/T效应细胞作用效应细胞作用Ramsay et al,Blood 2009;114:4713;Witzig et al,JCO 2009;2741MCL-001：来那度胺有效性：来那度胺有效性Goy A et al.J Clin Oncol.2013 Oct 10;31(29):3688-95.42来那度胺治疗难治复来那度胺治疗难治复发性发性MCL患者的患者的DOR、PFS及及O
16、SGoy A et al.J Clin Oncol.2013 Oct 10;31(29):3688-95.43过表达过表达表达下调表达下调Prez-Galn P et al.Blood.2011 Jan 6;117(1):26-38.MCL患者中患者中BCR,NF-B及及PI3K/AKT/mTOR信号通路表信号通路表达紊乱达紊乱44FostamatinibIbrutinib AVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimus
17、Rapamycin45Bortezomib蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂46Bortezmib单药治疗单药治疗RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedian DORGoy et al,Ann Oncol 2009,20:520-5155 MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 32%ORR8%CR/CRuTTP 6.7TTNT 7.4PFS 6.5CR pts have not yet reached med DOR or med TTP,9.2 mos in all respondersFisher RI,
18、et al.J Clin Oncol 2006,24;4867-74155 MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days33%ORR8%CRTTP 6.29.2mosGerecitano J,et al.Br J Heamatol 2009,146;652-510 MCL16 FLB 1.8mg/m2 wkly4,q6w18%ORR0%CRPFS 6.76.7mosOConnor OA et al.Br J Heamatol 2009,145;34-3940MCLB 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days50%ORR13%CRPFS 5.37.8mosOCo
19、nnor OA et al.J Clin Oncol 2005,23;676-68411 MCL3 SLL2 MZL10 FLB 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days58%ORR5/11 MCL pts with response(1CR)Survival NR6-19+mosBlench A,et al.Ann Oncol 2007,18:116-12129MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days46%(1CRu)TTP 12.510mosStrauss SJ,et al.J Clin Oncol 2006,24;2105-1224 MCL13 FL
20、14 OtherB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days29%ORR in MCL(1CR)Survival NRNot assessable47硼替佐米硼替佐米+利妥昔单抗治疗难治复发利妥昔单抗治疗难治复发MCL48硼替佐米硼替佐米+利妥昔单抗利妥昔单抗25例患者中，例患者中，55%为为FL，29%为为MCLORR=40%，预估，预估2年年PFS为为24%Cancer.2011 Jun 1;117(11):2442-51.4950硼替佐米硼替佐米+利妥昔单抗利妥昔单抗+地塞米松地塞米松方案（方案（21天天1周期）周期）硼替佐米硼替佐米 1.3 mg/m2 d 1,4,8 a
21、nd 11 利妥昔单抗利妥昔单抗 375 mg/m2 d1 地塞米松地塞米松 40 mg d 14患者特点患者特点 16位患者，中位年龄位患者，中位年龄66岁，既往接受中位疗程数岁，既往接受中位疗程数3（1-7）IV期：期：100%；IPI积分积分4,5 10位患者（位患者（62.5%）；）；LDH高于正高于正常：常：50%有效性有效性 ORR：13/16（81%）CR 7/16（44%）PR 6/16（37%）中位中位PFS：12.1月；中位月；中位OS：25.7月月Haematologica.2011 Jul;96(7):1008-14.51生存生存Haematologica.2011 J
22、ul;96(7):1008-14.PFSOS52CR患者较患者较PR患者获益多患者获益多PFSOSHaematologica.2011 Jul;96(7):1008-14.53不良事件不良事件Haematologica.2011 Jul;96(7):1008-14.54研究结论研究结论硼替佐米硼替佐米+利妥昔单抗利妥昔单抗+地塞米松治疗地塞米松治疗RRMCL更具更具有积极意义有积极意义硼替佐米硼替佐米+利妥昔单抗利妥昔单抗+地塞米松治疗地塞米松治疗RRMCL毒性毒性反应尚安全反应尚安全CR是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素55IdelalisibP
23、13K抑制剂抑制剂5657淋巴结肿大症状明显缓解淋巴结肿大症状明显缓解Blood.2014 May 29;123(22):3398-405.58IdelalisibBlood.2014 May 29;123(22):3398-405.59IbrutinibBTK抑制剂抑制剂60Ibrutinib用于难治复发用于难治复发MCL患者患者II期临床研究，期临床研究，n=111既往使用硼替佐米治疗人群既往使用硼替佐米治疗人群主要试验终点主要试验终点ORR连续口服连续口服Ibrutinib 560mg/d中位年龄中位年龄68岁，既往接受化疗疗程数（中位数）岁，既往接受化疗疗程数（中位数）3疗疗86%患者
24、属于中高危患者属于中高危MIPIWang ML et al.NEJM 201361Ibrutinib用于难治复发用于难治复发MCL患者患者Wang ML et al.NEJM 2013缓解率为缓解率为68%，其中，其中21%为为CR，47%为为PR62Ibrutinib用于难治复发用于难治复发MCL患者患者:DORWang ML et al.NEJM 201363副反应副反应Wang ML et al.NEJM 201364Ibrutinib用于难治复发用于难治复发MCL患者患者:总结总结具有目前单药治疗中最佳的药物疗效具有目前单药治疗中最佳的药物疗效持续的持续的Ibrutinib治疗治疗,可
25、使可使CR率随用药时间增长而率随用药时间增长而升高升高毒副作用小毒副作用小仅仅7%患者因无法耐受药物毒性终止治疗患者因无法耐受药物毒性终止治疗联合用药的研究正在进行中，研究人群包括初治联合用药的研究正在进行中，研究人群包括初治MCL患者患者65总结总结66MCL的展望的展望进一步阐明发病的分子机制进一步阐明发病的分子机制风险分层治疗风险分层治疗维持维持/巩固治疗巩固治疗分子水平复发是否需要分子水平复发是否需要“抢先治疗抢先治疗”？应用理想的药物，制订联合、合理有效的治疗策应用理想的药物，制订联合、合理有效的治疗策略略以以HiDAC为基础的诱导治疗方案并序贯为基础的诱导治疗方案并序贯ASCT，仍，仍是目前年龄、合适移植人群的首先治疗方案，但是目前年龄、合适移植人群的首先治疗方案，但该治疗方案的地位正受到包括靶向治疗药物在内该治疗方案的地位正受到包括靶向治疗药物在内的非化疗药物治疗方案的挑战的非化疗药物治疗方案的挑战6768
