1、第八章第八章 缓释和控释制剂缓释和控释制剂萘普生钠缓释片萘普生钠缓释片第一节第一节 概述概述缓释制剂缓释制剂系指用药后能在较长时间内持系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂控释制剂系指药物能在预定的时间内自动系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定
2、以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。维持在有效浓度范围的制剂。广义的控释制剂广义的控释制剂包括控制释药的速度、方包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。已零级或接近零级速度释放药物的制剂。缓释控释制剂与普通剂型的比较 缓释药物是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式。尽管缓释药物在普通药物基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严
3、格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小皆不相同。释药动力学曲线024680510时间血浓常规制剂缓释制剂控释制剂项目普通剂型控释剂型临床疗效较低较高不良反应较大较小治疗血药维持时间短长血药峰值Cmax高低血药谷值Cmin低高药物载体淀粉、蔗糖等聚合物EC、EVA等有效成份普通药物 t1/2短、DI小、药效时间长临床使用药量大，多次频繁给药、使用不便、安全性低。药量小、给药次数少、使用方便、安全性高适用范围多用于短暂治疗普通应用于长期预防及治疗研究制造简单、粗糙复杂、精密缓控释制剂的特点:对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减对半衰期短或需
4、频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。达到最大药效。不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大）、半衰期很长（大于于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。等。英文名称：英文名称：Sustained-release prep
5、arationsControlled-release preparationsModifiedrelease preparations控释药物与缓释药物的比较控释药物与缓释药物的比较1)控释药物与缓释药物不同。控释药物（CRDDS）Q=Kot药释速率符合0级方程。缓释药物（SRP/ERP）Q=K1/2t药释速率符合0.5级方程，Q=KIT药释速率符合一级速率。2)二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。3)缓释药物（ERP或SRP）药释规律 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式Hyguchi方程
6、。释药速率恒定，控释药物（CRDDS）为复合零级动力学方程或Ficks定律。4)主要目标:缓释药物主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。控制药物释放速率，包括使难溶药物释放加快。药释精度:对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。药释类型:包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。临床效果:临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。控释药物临床疗效高，有效持
7、续时间长且稳定，不良反应较小。缓控释制剂的不足：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。反应），往往不能立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；调节给药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。费用较常规制剂昂贵。一、缓释、控
8、释制剂释药原理和方法一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要由缓、控释制剂主要由骨架型骨架型和和贮库型贮库型两种。两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有理主要有溶出溶出、扩散扩散、溶蚀溶蚀、渗透压或离渗透压或离子交换作用子交换作用。（一）溶出原理（一）溶出原理溶出速度慢的
9、药物显示出缓释的性质。根溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法：具体方法：1.制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小控制粒子大小以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物体液，其释药
10、受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：的释放以扩散为主的结构有以下几种：1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散（二）扩散原理（二）扩散原理零级释放零级释放不呈零级释放，不呈零级释放，符合符合Higuchi方程方程利用扩散原理达到缓、控释作用的利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：方法：1.包衣包衣2.制成微囊制成微囊3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂制成植入剂6.制成乳剂制成乳剂释药系统决大多数取决于溶出或扩散，释药系统决大多数取决于溶出
11、或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。改变，形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。影响因素多，其释药动力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合（四）渗透压原理（四）渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。地
12、释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。速率恒定，即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。在胃中与肠中的释药速率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大，此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对
13、溶液状态不稳定缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。的药物不适用。由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。时，通过交换将药物游离释放出来。树脂树脂+药物药物 +X-树脂树脂+X-+药物药物-树脂树脂-药物药物 +Y+树脂树脂-Y+药物药物+（五）离子交换作用（五）离子交换作用缓、控释制剂技术类型缓、控释制剂技术类型缓控释制剂的三种类型：定时、定
14、速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。1.定速释放技术是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。二、缓释、控释制剂的设计二、缓释、控释制剂的设计2.定位释放技术定
15、位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高ph生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如-淀粉、果胶钙等。3.定时释放技术 定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称
16、为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制pdds，超声波控制pdds和微波辐射pdds等。“根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统”24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。1.理化因素
17、理化因素（1）剂量大小）剂量大小 一般一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。释制剂的最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性（3）分配系数）分配系数（4）稳定性）稳定性（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（1）生物半衰期）生物半衰期 半衰期半衰期1h 或或 半衰期半衰期24h 的药物不适宜的药物不适宜制成缓释制剂。制成缓释制剂。（2）吸收）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。
18、本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。生物利用度都会降低。2.生物因素生物因素（二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为为28h），半衰期小于），半衰期小于1h或大于或大于12h的的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量
19、需要精密调节的药物，一般也不宜制物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。成缓释惑控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。1.药物的选择药物的选择2.设计要求设计要求（1）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂在普通制剂80%120%的范围内。的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每每12h服一次，若药物在结肠也有
20、吸收，服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每则可考虑每24h服一次。服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。缓释、控释制剂有较好的生物利用度。（2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每指数窄的药物，可设计每12h
21、服一次，而服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。浓度平稳。3.缓释、控释制剂的剂量计算（略）缓释、控释制剂的剂量计算（略）一般根据普通制剂的用法和剂量进行经一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；验式的计算；也可采用药物动力学方法进行计算，但也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。涉及因素很多，计算结果仅供参考。4.缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅
22、料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。作用等。骨架型阻滞材料有：骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸
23、盐、脱乙酰壳聚糖酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。等。不溶性骨架材料不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。不溶性高分子材料不溶性高分子材料如乙基纤维素如乙基纤维素肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料有：包衣膜阻滞材料有：增稠剂：增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液是一类水溶性
24、高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片）胃内滞留片（4）生物粘附片）生物粘附片（5）骨架型小丸）骨架型小丸2.膜控型缓释、控释制剂膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片）微孔膜包衣片（2）膜控释小片）膜控释
25、小片（3）肠溶膜控释片）肠溶膜控释片（4）膜控释小片）膜控释小片（5）渗透泵片）渗透泵片三、缓释、控释制剂体内、体外评价三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验（一）体外释放度试验1.释放度试验方法释放度试验方法根据根据中国药典中国药典2005年版的规定进行缓释、年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。控释制剂的体外药物释放度试验。（二）体内生物利用度和生物等效性（二）体内生物利用度和生物等效性中国药典中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。条件下进
26、行。（三）体内外相关性（三）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。数符合要求，即可认为具有相关性。第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术目前上市产品中，大多数缓释控释胶囊内装缓释控释小丸，少部分目前上市产品中，大多数缓释控释胶囊内装缓释控释小丸，少部分装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶囊工艺比较简装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶
27、囊工艺比较简单，可用常规制粒技术，但质量不及小丸，缓释小片装胶囊的关键单，可用常规制粒技术，但质量不及小丸，缓释小片装胶囊的关键是小片灌装设备的机械化问题。缓释控释小丸装胶囊最常用。小丸是小片灌装设备的机械化问题。缓释控释小丸装胶囊最常用。小丸大小一般为大小一般为0.52.5m。一、小丸一、小丸(pellets)的特点的特点其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性；与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；用药后均匀分布在胃肠道内，释
28、药完全，生物利用度高；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。当前问题是工艺复杂、技术难度大。当前问题是工艺复杂、技术难度大。第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术包衣（包衣（coating）首先要有合适的包衣液，才能形成）首先要有合适的包衣液，才能形成具有缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳具有缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，包衣液通为数种组分的混合物。一般
29、包定的薄膜，包衣液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组份。粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组份。1.膜材膜材(Film materials)在缓释控释制剂中常用膜材在缓释控释制剂中常用膜材主要有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维主要有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸素水分散体，其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的规格与性能详见本章第一节。纤维素，这些材料的规格与性能详见本章第一节。2.增塑剂增塑剂(Plastici
30、zers)聚合物因加入高沸点、低挥聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔发性并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而改变聚合物力学性质的行为称为增塑，点固体）而改变聚合物力学性质的行为称为增塑，所用的小分子物称为增塑剂（所用的小分子物称为增塑剂（plasticizer）。也就是）。也就是使聚合物脆性降低，韧性、柔软性、强度增加。使聚合物脆性降低，韧性、柔软性、强度增加。第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术纤维素薄膜包衣液基本处方纤维素薄膜包衣液基本处方处方成分处方成分 用量（用量（%，w/ww/w）作用作用HPMCHPMC（5mPa5m
31、PaS S）7.5 7.5 包衣聚合物包衣聚合物PEG400PEG400 0.8 0.8 增塑剂增塑剂黄色氧化铁黄色氧化铁 0.60.6 色料色料/遮光剂遮光剂二氧化钛二氧化钛 3.13.1 色料色料/遮光剂遮光剂蒸馏水蒸馏水 80.080.0 聚合物溶剂聚合物溶剂 总量总量 100.0100.0第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术2 2聚丙烯酸树脂水性包衣液处方聚丙烯酸树脂水性包衣液处方处方成分处方成分 用量（用量（%，w/ww/w）作用作用Eudragit RL 30DEudragit RL 30D 5.5 5.5 聚合物聚合物（30%30%，w/ww/w混悬液）混悬液）
32、含色淀等成分的混悬液含色淀等成分的混悬液16.416.4 色料、遮光剂色料、遮光剂（30%30%，w/ww/w）枸橼酸三乙酯枸橼酸三乙酯 1.1 1.1 增塑剂增塑剂蒸馏水蒸馏水 77.077.0 介质介质 总量总量 100.0100.0第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术三、包衣方法与设备三、包衣方法与设备缓释控释制剂的包衣方法实际上就是薄膜包衣，故其方法缓释控释制剂的包衣方法实际上就是薄膜包衣，故其方法与设备也类似，不过小丸及颗粒包衣与普通片剂包衣不完与设备也类似，不过小丸及颗粒包衣与普通片剂包衣不完全相同，此处主要讨论小丸（或颗粒或小片）包衣方法与全相同，此处主要讨论小
33、丸（或颗粒或小片）包衣方法与设备，缓释控释小丸常用锅包衣法与流床包衣法，此外小设备，缓释控释小丸常用锅包衣法与流床包衣法，此外小丸也可用挤压成型法制备。丸也可用挤压成型法制备。1.锅包衣法锅包衣法(Pan coatiog)锅包衣法用常规的包衣锅（锅包衣法用常规的包衣锅（coating pan）进行，现在一些）进行，现在一些改进的包衣锅更适合，如埋管式喷雾包衣锅。锅包衣法在改进的包衣锅更适合，如埋管式喷雾包衣锅。锅包衣法在片剂包衣中广泛使用。片剂包衣中广泛使用。2.流床包衣法流床包衣法(Fluidized bed coating)就是空气悬浮流床包衣，在小丸包衣中使用较多。此法是就是空气悬浮流床
34、包衣，在小丸包衣中使用较多。此法是由于急速上升的空气将小丸、颗粒等物料在包衣室内悬浮由于急速上升的空气将小丸、颗粒等物料在包衣室内悬浮流化，使其处于流动状态，将包衣液喷入流化床并雾化，流化，使其处于流动状态，将包衣液喷入流化床并雾化，即包裹在制剂表面，并被通入热的空气干燥，反复包衣直即包裹在制剂表面，并被通入热的空气干燥，反复包衣直至增重到所需厚度。此法的特点是操作连续，操作时流床至增重到所需厚度。此法的特点是操作连续，操作时流床温度易于控制。温度易于控制。第二节第二节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术释药机理：包衣小丸在胃肠中，首先胃肠液渗透薄膜进入，释药机理：包衣小丸在胃肠中，首先
35、胃肠液渗透薄膜进入，药物发生溶解，然后药物溶液通过跨膜扩散，故包衣小丸药物发生溶解，然后药物溶液通过跨膜扩散，故包衣小丸的释药机理主要是扩散作用。的释药机理主要是扩散作用。1.药物通过包衣膜溶解药物通过包衣膜溶解/扩散扩散水不溶性膜包衣的制剂，如乙基纤维素包制的微囊或小丸水不溶性膜包衣的制剂，如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。就属这类制剂。2.通过水性孔道扩散通过水性孔道扩散包衣中含有部分水溶性聚合物的属于此类情况。包衣中含有部分水溶性聚合物的属于此类情况。3.根据渗透作用原理根据渗透作用原理包衣小丸，丸芯若由高渗物质组成，则小丸在释放介质中，包衣小丸，丸芯若由高渗物质组成，则小丸在释
36、放介质中，膜内外的渗透压差对释药的作用也是应该考虑的。膜内外的渗透压差对释药的作用也是应该考虑的。第三节第三节 口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟、
37、定时钟（time clock)、闹钟、闹钟(alarm clock)和时控和时控-突释系统突释系统(time controlled explosive system)。一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。的定时释药制剂。如美国上市产品如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐，其主药为
38、盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨日清晨3 00左右患者体内儿茶酚胺水平增左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。该病节律变化的需要。（二）包衣脉冲系统（二）包衣脉冲系统（1）膜包衣定时爆释系统（）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。物的释放时间。（2）薄膜包衣
39、片）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。可采用普通片薄膜包衣技术制成。1.膜包衣技术膜包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透渗透型、溶蚀型和膨胀型三类。半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选粘度羟丙甲纤维素；膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的用的材料主要有高粘度的HPMC，羟乙，羟乙基纤维素（基纤维素（HEC）等。）等。2.压制包衣技术压制包衣技术组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库
40、、组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成。层和酶层组成。（三）（三）柱塞型定时释药胶囊柱塞型定时释药胶囊二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统口服定位释药系统口服定位释药系统(oral site-specific drug delivery system)是指口服后能将药物选择性地输送到胃是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位
41、，以速释或缓释、控释释放药肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定胃定位释药系统位释药系统，小肠定位释药系统小肠定位释药系统和和结肠定位释结肠定位释药系统药系统。目的：目的：改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受
42、胃肠运动影响改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。等现象。（一）胃定位释药系统（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统系统(oral stomach-retained drug delivery system)，对于易在胃中吸收，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十小肠上部吸收率高的药物和治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。制剂。（二）口服小肠
43、释药系统（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。保证药物只在小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。药物。（三）口服结肠定位释药系统（三）口服结肠定位释药系统(简称简称OCDDS)是指用适当方法使药物口是指用适当方法使药物口服后避免在胃
44、、十二指肠、空肠和回肠服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。剂。结肠定位释药系统的优点：结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠部位病变，如利于治疗结肠部位病变，如Crohns病、病、溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘等；结肠给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋给药可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子
45、药物的吸收，如激素类药物、白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在疫苗、生物技术类药物等；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达结肠中的转运时间很长，可达2030h，因此因此OCDDS的研究对缓、控释制剂，特的研究对缓、控释制剂，特别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。别是日服一次的制剂的开发具有指导意义。OCDDS的类型：的类型：（1）时控性）时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞即口服后用适当方法制备具有一定时滞即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。运的目的。（2）pH敏感型敏感型OCDDS是利用在结肠较高是利用
46、在结肠较高pH值环境下溶解的值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。部位发挥疗效。有时可能因为结肠病变或细菌作用，其有时可能因为结肠病变或细菌作用，其pH低于小肠，使药物在结肠不能充分释低于小肠，使药物在结肠不能充分释药，因此此类系统可和时控型系统结合，药，因此此类系统可和时控型系统结合，以提高结肠定位释药的结果。以提高结肠定位释药的结果。（3）生物降解型）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制
47、成，可分为材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。降解型和前体药物型。还有生物粘附型还有生物粘附型OCDDS以及前面几种技以及前面几种技术综合使用制备的术综合使用制备的OCDDS等。等。第四节第四节 靶向制剂靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。利用人体生物学特性，如利用人体生物学特性，如pH
48、梯度梯度(口服制剂的结口服制剂的结肠靶向肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境境(如：如：pH值值)和一些物理手段和一些物理手段(如：磁场如：磁场)，将药，将药物传送到病变器官、组织或细胞。物传送到病变器官、组织或细胞。一、概述一、概述靶向制剂适用于：靶向制剂适用于：药剂学方面稳定性低或溶解度小；药剂学方面稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、性（酶、pH值等）；值等）；药物动力学方面的半衰期短和分布面广药物动力学方
49、面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；而缺乏特异性；临床方面的治疗指数临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂中毒剂量和治疗剂量之比量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。低和解剖屏障或细胞屏障等。靶向制剂的三要素：靶向制剂的三要素：成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集定位浓集、控制释控制释药药以及以及无毒可生物降解无毒可生物降解三个要素，即靶向三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效
50、，而载体应无遗留当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。的毒副作用。（一）靶向制剂的分类（一）靶向制剂的分类按分布水平可分为三级。一级指到达靶按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。指到达细胞内的特定部位。按靶向性原动力可分为按靶向性原动力可分为被动靶向制剂被动靶向制剂、主动靶向制剂主动靶向制剂和和物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂等。等。（二）靶向性评价（二）靶向性评价1.相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 2.靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶靶/(AUC)非靶非靶
