1、肺癌放疗联合免疫治疗的肺癌放疗联合免疫治疗的现状与展望现状与展望发言内容发言内容l 肺癌免疫治疗概况l 放疗对肿瘤免疫的影响l 肺癌放疗联合免疫治疗l放疗联合关卡抑制剂l放疗联合肿瘤疫苗l 肺癌放疗联合免疫治疗的问题肺癌免疫治疗概况肺癌免疫治疗概况2011抗抗TC负调负调控控单单抗抗肿肿瘤疫苗等瘤疫苗等Modified from W.Joost Lesterhuis,Nature Reviews Drug Discovery 10,591-600(August 2011)肿瘤免疫治疗发展历史：大事件肿瘤免疫治疗发展历史：大事件l 经历120年的发展，目前取得突破性进展！Discovery of
2、 dendritic cell1IFN-as adjuvanttherapy for melanoma2Immune component to spontaneous regressions in melanoma Adoptive T-cell immunotherapy IL-2 approvedfor RCC andmelanoma(US)3,4First immunotherapy approved for prostate cancer(sipuleucel-T)8First checkpoint inhibitor(ipilimumab)approved for advanced
3、melanoma92000sFirst tumor-associated antigen cloned(MAGE-1)BCG approved for bladder cancerDiscovery of checkpoint inhibitors5-7Tumor-specific monoclonal AbsPembrolizumab and nivolumab approved for advanced melanoma10,111970s1980s1990s201120142015Nivolumab approved for NSCLC12,13Pembrolizumab approve
4、d for PD-L1+NSCLC14Nivolumab approved for RCC152016Atezolizumab granted Priority Review for PD-L1+NSCLCAtezolizumab approved for advanced urothelial carcinoma16Nivolumab approved for HL17肿瘤免疫治疗发展历史：里程碑肿瘤免疫治疗发展历史：里程碑肿瘤免疫治疗炙手可热肿瘤免疫治疗炙手可热l 2011年 诺贝尔生理和医学奖授予三位免疫学家。l 2011年自然杂志发表“免疫治疗时代已经到来”。l 2012年科学展望来年
5、有6大科学领域最值得关注，包括癌症免疫治疗。l 2013年科学评选自然科学领域十大突破，癌症免疫治疗位列榜首。肿瘤免疫治疗炙手可热肿瘤免疫治疗炙手可热l III期肺癌临床试验失败的免疫治疗药物药物1-5机制机制状态状态疫苗SRL-172热休克 疫苗无OS获益TalactoferrinRecombinant human lactoferrinIII期失败L-BLP25BLP25 疫苗无OS获益其他PF-3512676Toll-like receptor 9 agonistOS，PFS无获益Interferon细胞因子几个III期失败低剂量 IL-2加化疗细胞因子III期失败肺癌免疫治疗研发并非一
6、帆风顺肺癌免疫治疗研发并非一帆风顺l 肺癌是免疫原性较弱的肿瘤l 没有明确的肺癌主要肿瘤相关抗原l 肺癌存在着复杂的免疫逃逸机制 通过下调MHC、诱导产生调节性T细胞抑制抗肿瘤免疫 通过分泌TGF-等来破坏免疫微环境影响肿瘤免疫周期的治疗方法影响肿瘤免疫周期的治疗方法Chen DS,Immunity.2013;39(1):1- in Cancer:From Principles to PracticeN Engl J Med.2012;366:2517-2519.J Immunother Cancer.2013;1:16 启动阶段启动阶段(淋巴结淋巴结)效应阶段效应阶段(外周组织外周组织)T细
7、细胞迁移胞迁移Dendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellCTLA-4CTLA-4和和PD-1/L1PD-1/L1关卡阻止肿瘤的免疫反应关卡阻止肿瘤的免疫反应PD-L1PD-L1在人类肿瘤中广泛表达在人类肿瘤中广泛表达Tumor TypeaEstimated PD-L1 Prevalence(non-trial samples),b%NSCLC(SCC)50%NSCLC(adeno)45%Colon45%Melanoma40%H
8、ead and neck SCC25%Renal20%a Surgical tumor specimens(internal Genentech data from non-trial samples).NSCLC samples include collaboration with Ignacio Wistuba(MD Anderson)and David Shames(Genentech).b PD-L1 expression assessed with proprietary Genentech/Roche IHC reagent.PD-L1(NSCLC)PD-L1(Melanoma)P
9、ositive PD-L1 staining(proprietary Genentech/Roche PD-L1 IHC)High sensitivity and specificity in FFPE samplesPD-1/PD-L1PD-1/PD-L1药物预测上市时间药物预测上市时间Ref:FirstWord Lists 预计上市 药物 方案 适应症 2014年底MK-3475二线伊匹单抗后复发黑素瘤 2015年中nivolumab三线鳞状NSCLC 2015下半年nivolumab二线鳞状NSCLC 2015下半年nivolumab二线非鳞状NSCLC 2016上半年MK-3475二线
10、转移性黑色素瘤 2016年中nivolumab一线/二线转移性黑色素瘤 2016年中MK-3475二线PD-L1阳性 NSCLC 2016下半年nivolumab二线肾细胞癌 2016年底MPDL3280A二线/三线NSCLC 2016年底MEDI4736 三线PD-L1阳性 NSCLC 2017年中nivolumab+Yervoy 黑色素瘤 2017年底MPDL3280A+Avastin一线肾细胞癌 2018上半年nivolumab+Yervoy 肾细胞癌 2018上半年nivolumab+Yervoy NSCLC 2018上半年MEDI4736二线III期NSCLCl 人源化IgG1单抗,
11、阻断CTLA-4受体l 2011年FDA批准进行黑色素瘤治疗l 肺癌Ipilimumab临床研究：30组 NSCLC：21组 SCLC：6组抗抗CTLA-4 通路：通路：Ipilimumab肺癌肺癌IpilimumabIpilimumab的的期临床研究期临床研究(在研在研6 6组组)研究名称研究名称人群人群分组分组主要终点主要终点入组人数入组人数研究日期研究日期NCT02279732IV期/复发鳞癌 NSCLCIpilimumab+PCPlacebo+PCOS8672014.10-2018.09NCT01285609IV期/复发鳞癌 NSCLCIpilimumab+PCPlacebo+PCOS
12、9202011.01-2016.12NCT02477826(CheckMate 227)IV期NSCLCNivoNivo+IpilimumabNivo+ChemoChemoOSPFS19802015.8-2020.12NCT02154490(Lung-MAP)经治鳞癌NSCLCBiomarker指导16组方案，包括Nivo+IpilPFSOSORR100002014.06-2022.04NCT01450761ED-SCLCIpilimumab+EPPlacebo+EPOS11252011.12-2017.03NCT02538666(CheckMate 451)ED-SCLC化疗完成后NivoN
13、ivo+IpilimumabPlaceboOSPFS8102015.09-2019.11https:/clinicaltrials.gov 截至2016.05FDA批准的免疫关卡抑制剂-截至2015年底Yervoy.Princeton,NJ:Bristol-Meyers Squibb Company;2013.Opdivo.Princeton,NJ:Bristol-Meyers Squibb Company;2015.Keytruda.Whitehouse Station,NJ:Merck&Co.Inc.;2015.肿瘤疫苗蛋白蛋白/多肽疫苗多肽疫苗Mucin-1Mucin-1疫苗：疫苗：脂质
14、体BLP25疫苗（L-BLP25）和TG4010黑色素瘤相关抗原黑色素瘤相关抗原3 3（MAGE-3MAGE-3）蛋白疫苗）蛋白疫苗表皮生长因子（表皮生长因子（EGFEGF）疫苗（）疫苗（CimaVax）肺癌细胞疫苗：肺癌细胞疫苗：转化生长因子转化生长因子 TGF-TGF-2 2反义基因修饰的同种异基因细胞瘤苗反义基因修饰的同种异基因细胞瘤苗-Belagenpumatucel-LBelagenpumatucel-L(Lucanix)GM-CSFGM-CSF基因修饰肿瘤疫苗（基因修饰肿瘤疫苗（GVAXGVAX）DCDC细胞疫苗细胞疫苗 NSCLCNSCLC疫苗治疗的临床研究疫苗治疗的临床研究结果
15、结果Curr Opin Oncol 2014,26:165170（VAXIRA)JCO July 18,2016：663955The Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non-Small Cell Lung Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis延长5.43月延长3.24月开展中的肺癌疫苗III期临床试验 疫苗疫苗 机制机制 状态状态TG4010MUC1疫苗III期进行GSK1203486AMAGE-A3疫苗III期进行CIMAvax EGFEGF疫苗III期进
16、行Belagenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（TGF-2转染）III期进行Tergenpumatucel-L肺癌细胞疫苗（Alpha 1,3-galactosyltransferase-expressing）III期进行https:/clinicaltrials.gov 肺癌的免疫治疗肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS,et al.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright 20132C
17、hen DS et al.CCR 2012Alexander,et al.ASCO 2015Abstract 8010不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22 2052 134 262381 227 9157 121 1363 214 11 394 219 2049231181768835 335 179 121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性成胶质细胞瘤宫颈癌DLBCL头颈部肿瘤结直肠癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鳞癌黑色素
18、瘤CTCACGTCTATG放疗对肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤免疫的影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响l 免疫抑制作用l 免疫增强作用 AbAbscopalscopal(远隔效应)：机制 已有肿瘤特异性抗体增加 T细胞活化因子升高 出现新的抗肿瘤抗体N Engl J Med.2012;366(10):925931.IJROBP.2013;85(2):293295物理或生物物理或生物剂量不足剂量不足物理或生物物理或生物剂量过度剂量过度物理或生物物理或生物剂量适宜剂量适宜Cancer Letters 2015:365:2329放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响Ce
19、llular Immunity Enhanced After SABR,but Decreased After CFRT of Non-Small Cell Lung Cancer PatientsASTRO 2015，Abs#1078 SABRSABRCFRTCFRTP=P=例数1239-放疗方案48-60Gy/4-10f40-70Gy-年龄70.0807.68164.9208.907 0.077 男:女11:133:60.539 淋巴细胞总数-0.189x109/L-0.855x109/L0.003 CD4+CD25+(Treg)-0.311%0.544%-CD8+CD28-(Ts)-1.
20、778%4.617%-CD8+CD28+(Tc)3.511%-1.922%-结论：早期结论：早期NSCLCNSCLC的细胞免疫在的细胞免疫在SABRSABR后增强，但常规放疗后下降后增强，但常规放疗后下降不能耐受或不愿手术不能耐受或不愿手术期期NSCLCNSCLC：CFRT：常规分割放疗；SBRT：立体定向放疗J Clin Oncol.2014;32(26):2827-31SBRT优于常规放疗，成为优选方案！Lancet Oncol 2015;16:63037l3年 OS：95%vs 79%；HR=0.14(0.017-1.19)；p=0.037l3年RFS：86%vs 80%；HR=0.69
21、(0.210-2.29)；p=0.540OSRFSTreatment of early stage inoperable lung cancer from 2003 to 2011J Thorac Oncol.2015;10(2):264-71SBRT无局部治疗无局部治疗常规放疗常规放疗放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗激活抗肿瘤免疫反应l 放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达l 放疗联接先天性免疫和获得性免疫l 放疗激活和增强T细胞应答J Clin Invest.2013;123(7):27562763.OncoImmunology 2014;3:e28133肺癌放疗联合免疫治疗肺癌放疗联合免疫治
22、疗l 单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。l 单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。放疗放疗+免疫治疗？免疫治疗？肺癌放疗联合免疫治疗合理性肺癌放疗联合免疫治疗合理性放疗放疗(SBRT)(SBRT)联合免疫治疗的协同作用联合免疫治疗的协同作用JY Chang.Nat Rev Clin Oncol.2016 Mar 8.Epub.放疗联合免疫治疗放疗联合免疫治疗:早期临床研究早期临床研究(在研在研)J Clin Invest.2013;123(7):27562763.肺癌放疗联合
23、免疫治疗肺癌放疗联合免疫治疗(1)放疗联合免疫关卡抑制剂放疗联合免疫关卡抑制剂CTLA-4抑制剂抑制剂放疗与放疗与Ipilimumab:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移Golden et al.Cancer Immunol Res.2013；1:365-72 OncoImmunology 2014;3:e281331年后Clinicaltrials.gov identifier Disease site Disease site Design Phase NCT01557114Melanoma(stage III/IV)1 arm:ipi with RTI NCT01996202Melanoma
24、unresectableTwo cohortsI NCT01565837 Melanoma1 arm:ipi with SRTII NCT01703507Melanoma(brain metastases)ipi with WBRT or ipi with SRS I NCT01449279Melanoma(stage IV)One arm:ipi with RT I NCT01689974Melanoma(stage IV)ipilRT II NCT01497808 Melanoma(metastatic)ipi with SRTI/II NCT01970527Melanoma(stage
25、IV)SRT before ipiII NCT01935921 Head and neck(stage IIIIVB)ipi,cetuximab and RT I NCT01711515 Cervical cancer(stage IBIVA)ipi,cisplatinum and RT I NCT02107755 Melanoma(metastatic)ipi followed by SRT II NCT02115139Melanoma(brain metastases)ipi followed by WBRT II NCT01860430 Head and neck(stage IIIIV
26、)IMRT with cetuximab and dose escalating ipi II NCT02097732 Melanoma(Brain Metastases)(A)SRT followed by ipi(B)ipi then SRT then ipi II 放疗联合放疗联合ipilimumab正在开展的临床研究正在开展的临床研究肺癌放疗联合免疫治疗肺癌放疗联合免疫治疗(1)(1)放疗联合免疫关卡抑制剂放疗联合免疫关卡抑制剂PD-1/PDL-1PD-1/PDL-1抑制剂抑制剂Concurrent Immunotherapy and Stereotactic Radiosurgery
27、 for Brain Metastases Is Associated With a Decreased Incidence of New Intracranial MetastaseslJohns Hopkins Universityl回顾性研究：2011-2014l74例患者（NSCLC 23,黑色素瘤 51）l同步：放疗前后30天内用Nivolumab或IpilimumablSRS 46例，WBRT 28例；同步免疫治疗17例l观察指标：颅内PFS，OSAbs#214,ASTRO 2015lSRS同步免疫治疗可以降低脑新发病灶的发生率和负荷lSRS同步免疫治疗可能产生远隔效应Concur
28、rent Immunotherapy and Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases Is Associated With a Decreased Incidence of New Intracranial Metastasesl中位PFS和OS分别为15和27个月Abs#214,ASTRO 2015p0.0001p=0.0006拟开展的拟开展的ISARBISARB联合免疫治疗临床研究联合免疫治疗临床研究JY Chang.Nat Rev Clin Oncol.2016 Mar 8.Epub肺癌放疗联合免疫治疗肺癌放疗联合免疫治疗(2)(2)
29、放疗联合肿瘤疫苗放疗联合肿瘤疫苗START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究l分层分层因素因素初诊时初诊时IIIA vs.IIIB期期初始化疗初始化疗/放疗放疗 CR/PR vs.SD同步同步 vs.序贯放疗序贯放疗地理区域地理区域l主要终点：主要终点：OS*l次要终点：次要终点：至症状进展时间至症状进展时间(TTSP)；TTP(研究者评估研究者评估)安全性安全性*2周期周期的含铂化疗含铂化疗，放疗放疗 50Gy筛查每周治疗8周每6周治疗生存随访皮下注射疾病进展*L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰胺300mg/m2 或生理盐水不可切除III期
30、NSCLC一线放化疗后未进展*ECOG PS 0-1初始治疗后412周内随机分组N=1513L-BLP25*+BSC安慰剂*+BSCR多中心、随机、双盲研究2:1*分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-68研究结果：OS(主要终点)1008060402000126183024364842546660OS(%)L-BLP(N=829)mOS 25.6L-BLP(N=829)mOS 25.6月月安慰剂安慰剂 (N=410)mOS 22.3(N=410)mOS 22.3月月HRHR0.88 0.88，p=0.123p=0.123时间(月
31、)Lancet Oncol.2014 Jan;15(1):59-681008060402000126183024364842546660L-BLP(N=538)mOS L-BLP(N=538)mOS 30.830.8月月安慰剂安慰剂(N=268)mOS(N=268)mOS 20.620.6月月OS(%)时间(月)HRHR0.78 0.78，p=0.016p=0.016同步放化疗亚组同步放化疗亚组全组人群全组人群A phase III study of belagenpumatucel-L,an allogeneic tumour cell vaccine,as maintenance ther
32、apy for NSCLCEur J Cancer.2015 Nov;51(16):2321-9.Giaccone G,et al.2013 ESMO LBA2.l分层因素：分期、脑转移、一线放疗、一线贝伐单抗治疗分层因素：分期、脑转移、一线放疗、一线贝伐单抗治疗l主要终点：主要终点：OSl次要终点：次要终点：PFS、ORR、安全性、安全性l亚组分析：一线化疗结束距离随机分组的时间间隔、分期、既往放射治疗、组织学、亚组分析：一线化疗结束距离随机分组的时间间隔、分期、既往放射治疗、组织学、ECOG、合并脑转移、既往贝伐单抗治疗、年龄、性别、种族、合并脑转移、既往贝伐单抗治疗、年龄、性别、种族 确
33、诊确诊NSCLCIIIA(T3N2)/IIIB/IV期期一线化疗一线化疗6周期后疾病无进展周期后疾病无进展一线化疗结束后一线化疗结束后4-17周周ECOG 0-2激素用量不超过激素用量不超过2mg强的松强的松合并稳定的脑转移合并稳定的脑转移合并无骨痛的骨转移合并无骨痛的骨转移无其他严重危及生命的合并症无其他严重危及生命的合并症可行姑息放疗可行姑息放疗N=532疫苗组疫苗组(Lucanix)2.5*107cell皮内注射皮内注射/月月*18+皮内注射皮内注射/3个月个月*2N=270安慰剂组安慰剂组N=262R1:1KaplanMeier analyses of overall survival
34、Eur J Cancer.2015ChemoRT during frontline chemoRandom 12 w of chemo completion who received chemoRTAll ITT patientsRandom 12 w of chemo completionLancet Oncol 2015;16:795803Lancet Oncol 2015;16:79580326.8%33.3%肺癌放疗联合免疫治疗肺癌放疗联合免疫治疗问题？！问题？！肺癌放疗联合免疫治疗：存在问题肺癌放疗联合免疫治疗：存在问题l 早期/局晚/晚期肿瘤放疗联合免疫治疗？l 放疗联合免疫治疗的
35、时机选择：同步/序贯？l 放疗剂量？分割方式？l 照射部位？照射范围？l 联合最适合的免疫药物种类？l 有效/获益人群的筛选？l 放疗联合免疫治疗毒副作用？J Clin Invest.2013;123(7):27562763.缺乏高级别的临床证据！放疗联合免疫治疗放疗联合免疫治疗:时机、剂量分割方案选择时机、剂量分割方案选择J Clin Invest.2013;123(7):27562763.放疗剂量分割方案对免疫治疗的影响放疗剂量分割方案对免疫治疗的影响Source URL:http:/ F,et al.WCLC 2015.Oral 31.01PD-1/PD-L1抗体免疫治疗的毒副作用抗体免
36、疫治疗的毒副作用偶尔发生偶尔发生(5%-20%)(5%-20%)l 疲劳l 皮疹：斑丘疹和瘙痒l 局部治疗l 腹泻结肠炎l 尽早激素治疗，逐步减量l 肝炎/肝酶异常l 输液反应l 内分泌疾病：甲状腺机能亢进/减退肾上腺机能不全、肾上腺危象下垂体炎性腺机能减退罕见罕见(5%)(5%)l 肺炎l 其他罕见的3/4 级毒副作用：肾功能不全或肾炎眼部症状:葡萄膜炎胚胎毒性神经系统毒性：感觉降低/异常Topalian SL,et al.N Engl J Med.2012;366:2443-2454.Patnaik A,et al.ASCO 2012.Abstract 2512.Brahmer JR,et
37、 al.N Engl J Med.2012;366:2455-2465.Herbst RS,et al.ASCO 2013.Abstract 3000.irAEs的出现及其动态变化时间的出现及其动态变化时间JCO.2012,30(21):2691-97Clinicaltrials.govA service of the U.S.National Institutes of Health相关临床研究数量（总体）l肺癌放疗：1623个l肺癌免疫治疗：144个l肺癌放疗&免疫治疗：43个相关临床研究数量（在研）l肺癌放疗：519个l肺癌免疫治疗：61个l肺癌放疗&免疫治疗：17个免疫治疗已在路上！放疗联合免疫治疗还刚刚起步！：1623：14443：519：6117https:/clinicaltrials.gov/，up to 2016/05谢谢！谢谢！
