1、安徽医科大学第一附属医院呼吸内科安徽医科大学第一附属医院呼吸内科李学兵李学兵n 基本概念n 临床分类n 特发性肺纤维化（IPFUIP）n 特发性肺纤维化最新诊治循证指南（摘译本）解读 间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片呈弥漫性浸润阴影、限制性通气功能障碍、弥散(DLCO)功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。目前国际上将目前国际上将ILDILD分为四类：分为四类：n 已知病因的已知病因的ILD：如职业或环境有害物质诱发的ILD、结缔组织疾病相关ILD和药物毒性相关ILD n 特发性间质性肺炎特
2、发性间质性肺炎：特发性间质性肺炎（IIP），包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP），急性间质性肺炎（AIP），呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD），脱屑性间质性肺炎（DIP）,淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。n 肉芽肿性肉芽肿性ILDILD：如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等。n 其他少见的其他少见的ILDILD：如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等。基本概念基本概念 特
3、发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。n 慢性炎症机制是IPF发病基础。但炎症和免疫效应性细胞究竟是怎样损伤肺实质细胞，导致结缔组织成分增生，最终引起肺纤维化仍未清楚。n IPF发病进程可概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)三个重要环节。n 可以假设在某种持续存在的抗原性物质刺激下，肺内淋巴细胞聚集，产生免疫球蛋白，在某些细胞因子如-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一起使巨噬细胞（Am）激活，活化的Am趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在Am释放生长因子的作用下，成纤维细胞增殖的成分不能被拮抗，纤
4、维化不断进展。并伴有平滑肌细胞的增殖，肺内血管也被累及。正常肺功能单位闭锁，形成大片疤痕组织而呈峰窝的终局改变。1.症状：各年龄组均可患病，以50-70岁较多，50岁的IPF患者罕见，男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。n 进行性加重的呼吸困难是最主要症状。n 刺激性干咳、合并细菌感染时可有咳痰。n 乏力、厌食、消瘦等，发热及胸痛较少见。2.体征：n 最典型的体征是吸气时双肺底可闻及连续、高调爆裂音(velcro罗音)。n 重症患者可出现发绀。n 杵状指常见(64-90%)，但不伴有肺性骨关节病。胸部胸部X线线n 早期主要表现肺野模糊如磨玻璃样密度增高影，肺泡性浸润性病变，随病情进展，肺野内出
5、现线性条状纹理，如细网格样，称网状阴影，在网状阴影上同时出现多个15mm大小结节，称为网结节状阴影。病变主要分布在双肺基底部和胸膜下。n 晚期肺体积因纤维化而缩小，纤维条索影间可见环形小囊性透亮区称蜂窝肺，为纤维化伴终末细支气管扩张成腔所致。CTCT和高分辨率和高分辨率CT(HRCT)CT(HRCT)检查检查计算机体层扫描（CT），尤其是高分辨率薄层CT（HRCT）主要征像分为四种类型：n 不规则线状阴影，呈网状。n 囊状型，呈多个大小不一的薄壁囊腔，直径范围为3-15mm。n 结节型，结节直径为1-10mm。n 磨玻璃样改变。肺功能检查肺功能检查 特征性改变为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍
6、，如肺总量、肺活量和功能残气量减少，不伴有气道阻力的增加，CO弥散量下降。轻症患者于休息时可无低氧血症，但运动负荷时或重症患者通常存在低氧血症，PCO2可正常或降低，终未期可出现II型呼吸衰竭。支气管肺泡灌洗（支气管肺泡灌洗（BALBAL）BAL对许多病因不明的ILD诊断意义不大，但支气管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激素有良好反应，而以中性粒细胞（PMN）、嗜酸性粒细胞（EOS显著增多者单纯激素疗效不佳，IPF的BALF中以PMN 升高为主。肺活检目前仍是诊断肺活检目前仍是诊断IPFIPF最重要手段最重要手段n 经支气管镜肺活检（TBLB）创伤性小、对肉芽肿性病变尤其是
7、结节病的阳性率可达60-70%，但因取材标本小（2-5mm），尚不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，对IPF诊断价值不大。n 开胸肺活检（OLB）的取材理想，可进行光镜、免疫荧光，免疫组化等组织学检查，对明确ILD类型、致病因子及研究发病机制均有重要价值。但创伤大，医疗费用高，重症ILD患者难以承受。n 电视辅助胸腔镜手术（VATS）具有创伤小、合并症轻的优点，与OLB有相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要手段。确诊标准一确诊标准一n 外科肺活检显示组织学符合寻常型间质性肺炎（UIP）的改变。n 同时具备下列条件排除其他已知的可引起ILD的疾病；肺功能检查显示限制性通气功能障碍伴弥散功能
8、下降；X线胸片或HRCT显示以双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或蜂窝肺。诊断n 确诊标准二确诊标准二n 无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上次要指标。n 主要指标：除外已知原因的ILD；肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或蜂窝肺；经纤维支气管镜肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液（BALF）检查不支持其他疾病的诊断。n 次要指标：年龄50岁；隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；病程3个月；双肺听诊可闻及吸气相Velcro啰音。目前的治疗效果有限，习惯采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，对炎症渗出性病变可能有一
9、定效果。一、常用药物1.肾上腺皮质激素：泼尼松 1mg/kg/d。维持3个月，减至0.5mg/kg/d，6个月再慢慢减量至一年。2.环磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超过200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，静滴。3.硫唑嘌呤：3mg/kg/d。4.氨甲喋呤：可用100mg每周一次口服方案。治疗二、其它药物 D-青霉胺、秋水仙碱、N-乙酰半胱氨酸等。三、肺移植:当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，不伴有严重心、肝、肾病变、年龄小于60岁，可考虑进行肺移植。四、对症治疗：氧疗。目前认为肺内炎症效应细胞释放的因子、炎性介质刺激肺内成纤维细胞增殖，胶原和细胞外基质合成
10、增多、沉积，导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞及过度分泌胶原的抗纤维化药物是治疗肺纤维化的新途径。具有抗炎及抗纤维化作用，能抑制PMN趋化和纤维粘连蛋白和胶原的合成，可使多种酶恢复正常。有作者统计23例患者，使用后22%临床和肺功能改善，39%病情稳定无发展。秋水仙碱剂量0.6g/d，病人耐受性良好。具有抗炎和免疫调节作用，其抗纤维化作用在于抑制PMN向肺内聚集，减少其反应性氧自由基和胶原酶的释放，从而达到治疗肺纤维化目的。一般主张红霉素用小剂量(0.25g/d)口服。n 主要集中在AM所释放的细胞因子上，如转化生长因子-（TGF-）、肿瘤坏死因
11、子（TNF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰岛素生长因子(IGF-1)、IL1和IL8等。n 细胞因子拮抗剂可为相应的抗体、受体抗体等制剂。TNF-的单克隆抗体已试用于临床，人源性TNF抗体也在研究中。TGF-抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效，已制成TGF-1受体拮抗剂，但抗纤维化作用有待证实。IL-1受体拮抗剂（IL1ra）能明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化。目前认为下呼吸道氧化失衡是IPF肺损伤机制之一，IPF中巨噬细胞（AM）及中性粒细胞（PMN）可以释放大量活性氧自由基。代表药物如N-乙酰半胱胺酸，推荐剂量600mg 3次/d，口服。n IPF病因未明，目前治疗措
12、施尚未能改变其自然病程及转归。n 少数患者可自然缓解或病情持续稳定。n 大多数患者存活时间在3-5年之内。概述概述 2011年3月，由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）及拉丁美洲胸科协会（ALAT）共同发表的特发性肺纤维化（IPF）诊断及治疗国际性循证指南，是目前对特发性肺纤维化的最新共识。内容包括疾病定义、流行病学特征、危险因素、诊断、自然病程、预后、治疗。该指南的目的是分析自2000年ATSERS关于IPF共识发表以来所积累的相关证据，为IPF的疾病管理，尤其是诊断及治疗提供循证医学依据。重点提出了诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年由ATS/ERS
13、发布的IPF共识。现将该指南的主要观点进行简要的介绍。IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。新指南特别强调了UIP的影像学特点。所有表现为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，并且伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在60-70岁出现，50岁的IPF罕见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究，但新指南特别强调了IPF发病率呈现明显的增长趋势。英国的一项研究认为IPF年发病率为4.610万，但19
14、91-2003年，IPF发病率以每年约11%的速度增长，此增长与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。n 吸烟：吸烟与IPF密切相关，尤其是每年超过20包危险性明显增加。n 环境暴露：某些环境暴露因素与IPF患病风险增高相关，包括金属粉尘，木质粉尘、农耕、养鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和动物粉尘接触等。n 微生物因素：慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。n 胃-食管返流：胃食管返流可增加误吸的发生，是导致IPF发病的危险因素之一。符合UIP型（满足所有4个特征）n 病变主要位于胸膜下和肺基底部。n 异常的网格影。n 蜂窝样改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张。n
15、无不符合UIP的任何1条影像学改变。不符合UIP型（7个特征中任意1个）n 病变主要分布于上、中肺。n 病变主要沿支气管血管束分布。n 广泛磨玻璃样影。n 大量微结节（双侧，上肺分布为主）。n 散在的囊泡影（多发，双侧，远离蜂窝肺区域）。n 弥漫性马赛克征。n 支气管肺段肺叶实变。许多研究证实HRCT诊断UIP准确性可达到90%-100%，因此新指南提出具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，从而废除了2000 ATS/ERS 共识中提出的主要和次要诊断标准。诊断条件：n 排除其他间质性肺疾病(ILD)(例如，家庭或职业环境暴露相关ILD,结缔组织疾病相关ILD，和药物毒性相关ILD)。n
16、 高分辨率CT（HRCT）表现为 UIP者，不建议行外科肺活检。n 不典型者（可能、疑似诊断者）需接受肺活检。注意事项n 年轻患者，尤其是女性，结缔组织病相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能尚未出现，这些患者（50岁以下）应高度怀疑结缔组织病。n IPF患者大多数不需要进行TBLB和 BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。n 即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗，新指南将大多数治疗措施改为
17、不同强度的推荐意见。n“强反对”使用如下药物治疗IPF患者：糖皮质激素单药治疗；秋水仙碱；环孢素A；糖皮质激素联合免疫抑制剂；波生坦；依那西普。n“弱反对”使用如下药物治疗IPF患者：乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和泼尼松联合治疗；乙酰半胱氨酸单药治疗；抗凝治疗；吡非尼酮。n“弱反对”出现呼吸衰竭的IPF患者接受机械通气治疗，即多数IPF患者不应接受机械通气治疗。n“弱反对”治疗IPF相关性肺动脉高压，即多数IPF相关性肺动脉高压患者不需治疗。治疗n“强赞同”有明显静息性低氧血症的IPF患者接受长期氧疗。n “强赞同”部分合适的IPF患者接受肺移植治疗。n“弱赞同”IPF患者接受肺康复治疗，即多数患者
18、应该接受肺康复治疗。n“弱赞同”IPF急性加重患者使用糖皮质激素，即多数IPF急性加重的患者需要使用糖皮质激素治疗。说明n“强赞同”是指绝大多数患者需要这项干预。n“弱赞同”是指多数患者需要这项干预。n“强反对”是指绝大多数患者不需要这项干预。n“弱反对”是指多数患者不需要这项干预。IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征。n IPF诊断标准：排除其他已知病因的间质性肺疾病（ILD）；未行外科肺活检的患者，HRCT呈现UIP型表现；接受外科肺活检的患者，HRCT和肺活检组织病理学结果符合特定的组合。n 具有诊断ILD丰富经验的呼吸内科医生、影像科医生和病理科医生进行多学科讨论能提高IPF诊断的准确性。n 目前尚无对IPF有确切疗效的药物，部分药物对IPF患者有潜在益处，对于充分知情且强烈希望接受治疗的患者，建议可以选择这些“弱反对”推荐的药物。n IPF是致死性肺疾病，自然病程各异且很难预测：大多数IPF患者的肺功能在数年内逐渐恶化，而少数患者肺功能可维持稳定或快速下降；一些患者可在病情相对稳定下出现急性加重。n 疾病进展表现为肺功能恶化，HRCT表现为进展性纤维化，急性呼吸衰竭或者死亡。
