1、Chronic Myelogenous leukemia慢性髓性白血病概述慢性髓性白血病诊断慢性髓性白血病治疗目录目录1 12 23 3疾病定义疾病特点流行病学发病机制自然病程什么是慢性什么是慢性髓性髓性白血病白血病慢性髓性白血病是骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，亦称慢粒。疾病进程慢；外周血粒细胞显著增加伴成熟障碍；嗜碱性粒细胞增多；脾大；绝大多数Ph染色体和/或BCR-ABL基因阳性；多因急变死亡。CMLCML疾病疾病特点特点CML占成人白血病的15%；全球年发病率为1.6/10万2/10万人；国内流行病学调查显示年发病率为0.36/10万0.55/10万人；费城染色体
2、是由人体第9号和第22号染色体长臂之间，相互交换基因而形成的一种截短的22号染色体（BCR-ABL融合基因）。基因交换 BCR-ABL融合基因 癌蛋白 激活多条信号通路 造血细胞异常增殖 CML慢性期（chronic phase，CP）加速期（accelerated phase，AP）急变期（blast phase or blast crisis，BP/BC）6-9个月5-6年3-6个月慢性期（慢性期（CPCP）外周血或骨髓中原始细胞0.10；未达到诊断加速期或急变期的标准。加速期（加速期（APAP）符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞占0.100.19；外周血嗜碱粒细胞0.20；加速期（
3、加速期（APAP）符合下列任何一项：与治疗不相关的持续血小板减少（PLT1 000109/L）；治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；进行性脾脏增大或白细胞计数增高。急变期（BP/BC）符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞0.20；骨髓活检原始细胞集聚；髓外原始细胞浸润。诊断标准临床表现实验室检查预后评估鉴别诊断+一般症状肝脾大加速期或急变期表现一般症状CML症状缺乏特异性，患者常见的临床表现为乏力、易疲劳、低热、腹部不适、体重减轻等代谢亢进的症状。肝脾大脾大见于90%的CML患者，脾大程度与病情、病程、特别是白细胞计数（WBC）密切相关，肝大见于40-5
4、0%患者。加速期或急变期表现如出现不明原因的发热、虚弱、骨痛、脾脏进行性肿大、其他髓外器官浸润、贫血加重或出血，以及对原来有效的药物失效，则提示进入急变期。加速期或急变期表现急变期为CML终末期;多数呈急粒变，其次呈急淋变。血象骨髓象中性粒细胞细胞遗传学及分子生物学改变血象慢性期，WBC明显升高，多50109/L，可见各阶段粒细胞，晚幼和杆状粒细胞居多，原始细胞2%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。骨髓象增生明显活跃或极度活跃，以髓系细胞为主。慢性期原始粒细胞10%；嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。骨髓象进展到加速期时原始细胞10%；急变期20%，或原始细胞+早幼细胞50%。骨髓活检可见不同程度的纤维化。中性
5、粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定多数慢粒患者NAP缺少或降低，完全缓解时可恢复正常，复发时又下降。本试验有助于区别类白血病反应及其他骨髓增生性疾病，也可作为估计预后的指标。细胞遗传学及分子生物学改变Ph染色体是CML的重要标志。Ph染色体阴性而临床怀疑CML者，可行荧光原位杂交技术（FISH）或反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测BCR-ABL融合基因。细胞遗传学及分子生物学改变实时定量PCR（RQ-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，对微小残留（MRD）的动态监测及治疗有指导作用。目前常用的评分系统包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论
6、采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更积极的治疗和监测。许多因素影响CML患者的慢性期及生存期。常以临床特征及血液学指标作为预后评分系统。年龄脾脏大小不成熟细胞比例（%）%血小板计数Skoal积分公式Exp0.0116（年龄-43.4）+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188（血小板计数700）2-0.563+0.0877（原始细胞-2.1）临床指导意义低危1.2Euro积分公式0.666（当年龄50岁）+（0.042脾脏大小）+1.0956（当血小板计数1500109/L）（0.0584原始细胞）+0.20399（当嗜碱性粒细胞3%）+（0.0413x嗜酸性粒细胞)x100临床指
7、导意义低危780中危781-1480高危1480EUTOS积分公式脾脏大小4+嗜碱性粒细胞 7临床指导意义低危87高危87 CML需与类白血病反应、骨髓纤维化（MF）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）及其他原因引起的脾大等疾病鉴别。主要鉴别依据主要鉴别依据:CML特征性血象和骨髓象Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性类白血病反应以下特点有助于鉴别以下特点有助于鉴别：多有原发病(如感染、恶性肿瘤等)的临床表现。中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡。主要鉴别点是类白血病反应的NAP反应强阳性，而慢粒常为阴性。骨髓纤维化以下特点以下特点有助于有助于鉴别鉴别：骨髓纤维化的白细胞计数比慢粒低，大多不超过
8、30 xI09L；血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较明显，泪滴形红细胞多见；骨髓活检示纤维组织增生较明显；Ph染色体阴性。慢性粒单核细胞白血病以下特点有助于鉴别以下特点有助于鉴别：Ph染色体阴性；骨髓增殖性特点有异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征。诊疗历史治疗目标疗效评价标准治疗选择 1953200019901975186520102010年及以后FDA批准达沙替尼、尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗2009II代TKI达希纳在中国上市伊马替尼临床研发砷剂：历史上第一种CML的治疗方法1964 白消安、羟基脲 HSCT1983 干扰素 FDA批准伊马替尼治疗C
9、ML19991960s1960s以前，可用的治疗方案很少以前，可用的治疗方案很少CML治疗目标：尽可能减少患者体内白血病细胞（BCR-ABL+）负荷。注：黑点代表患者体内的白血病细胞血液学反应（HR）细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR）血小板450109/L白细胞计数10109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞95%干扰素干扰素异基因造血异基因造血干细胞移植干细胞移植靶向靶向治疗治疗化学化学治疗治疗加速加速/急变急变期治疗期治疗化学治疗1、白消安（马利兰）2、羟基脲（HU）白消安（马利兰）烷化剂的一种，起效慢，后作用长。用药过量或敏感者小剂量运用会造成严重的骨髓抑
10、制，且恢复慢，现已少用。羟基脲（HU）是最基础的治疗方法，长期维持口服羟基脲，能够保持白白细胞在正常水平，使脾脏缩小，但是不能获得分子生物学缓解。故该药物不能阻止慢粒急变。羟基脲治疗，患者中位生存期为58.2个月。第一个能使CML患者达到遗传学缓解的药物；长期应用可获得细胞遗传学缓解只能缓解不能治愈，需终生不断用药；副作用比较大，患者用干扰素期间可能无法工作；疗效不佳，只对少数患者有效。适用人群TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML慢性期患者；各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。唯一有机会治愈CML的治疗方案虽然干细胞移植是唯一有机会治愈CML的
11、治疗方案，但由于受许多限制因素的影响，使得干细胞移植逐步被TKI所取代。限制性因素：供者来源的限制；费用昂贵；移植风险大；移植初期生存质量不高，2-3年内不可工作及正常生活；患者年龄的限制（许多中心限制在65岁之前）；适用人群：1、新诊断的儿童和青年CML患者；2、慢性期患者如果Sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组（EBMT）移植风险积分2，且有HLA相合供者，可选择一线allo-HSCT治疗；适用人群：3、对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和医院考虑行allo-HSCT；4、在伊马替尼治疗中任何时候出现BCR-ABL基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT；适
12、用人群：5、对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI6个月后仍未获得主要遗传学反应者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应今早考虑allo-HSCT；6、加速期及急变期的患者。甲磺酸伊马替尼（IM）二代TKI甲磺酸伊马替尼（IM）药物简介：是第一个作用于CML的靶向药物。作用机制是通过阻断ATP结合位点选择性抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡。甲磺酸伊马替尼（IM）适用人群：二代TKI主要的药物有：尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib），博舒替尼（bosutinib）。二代TKI-尼洛替尼二代TKI-达沙替尼达沙替尼能够与BCR-ABL活化及失活的构象均结合，而伊马替尼与尼洛替尼仅与其失活构象结合，且对BCR-ABL激酶的抑制能力是伊马替尼的325倍。能够抑制除T315I外，包括BCR-ABL、Src家族在内的多种酪氨酸激酶（右图）；二代TKI-博舒替尼首选伊马替尼（600-800mg/L）第 60 页第 60 页
