1、MDM2外界侵扰P53I图2-1 P53-MDM2反馈调控网络模型（1）该模型引入了关键元素）该模型引入了关键元素P53、MDM2和和I，其中，其中I为产生为产生P53和和MDM2调控时延而引入的中间介质。调控时延而引入的中间介质。（2）P53通过通过I 间接促进间接促进MDM2表达。表达。MDM2同时同时抑制抑制P53基因的表达，以及基因的表达，以及P53向向I 状态的转化，从状态的转化，从而构成了而构成了P53-MDM2反馈调控环。反馈调控环。（3）外界的强干扰信号正向调控）外界的强干扰信号正向调控P53向向I 的状态转的状态转化，同时抑制化，同时抑制MDM2基因的表达，从而进一步促进基因
2、的表达，从而进一步促进P53基因的表达水平。基因的表达水平。（1）在强干扰作用下，）在强干扰作用下，DNA损伤将促使损伤将促使ATM不断被激活，不断被激活，并产生对并产生对P53、E2F1的正向调控以及对的正向调控以及对MDM2的负向调控的负向调控作用。作用。DNA损伤 MDM2ARF活跃态P53P53P活跃态ATM非活跃态E2F21E2F1正向作用功能转化生成作用降解作用ATMD图2-2 基于DNA损伤的P53基因调控网络模型（2）活跃态活跃态P53正向调控正向调控MDM2，并与，并与MDM2形成一个反形成一个反馈调控循环，负责启动下游基因及其调控通路，产生系统馈调控循环，负责启动下游基因及
3、其调控通路，产生系统响应功能。响应功能。0100200300400500600700800050100150细胞内部产生的DNA损伤随着干扰时间不断堆积的仿真过程(a)干扰时间（Min）损伤量02040608010012000.20.40.60.81ATM激活并进一步调控P53与MDM2的动力学过程(b)干扰时间（Min）ATM*P53*MDM2约25分钟的持续干扰后，活跃态ATM基本处于饱和状态浓度010203040506070809010000.20.40.60.811.21.4ARFE2F1 活跃态ARF与E2F1几乎与ATM*同时达到饱和状态ARF与E2F1激活的动力学过程浓度(c)干
4、扰时间（Min）02004006008001000120000.20.40.60.81在ATM*持续作用下P53与MDM2反馈调控的动力学过程(d)干扰时间（Min）ATM*P53*MDM2浓度DNA损伤产生与修复模块ATM激活模块离子辐射干扰信号源P53-MDM2反馈调控模块调控信号向下游传导图3-1 持续离子辐射下的P53基因调控网络模型架构图3-2 持续离子辐射下的DNA损伤修复模块示意图kdc1kdc2kcd1kcd2D2激活ATM信号源DSBCsDSBsD1C2C1)(IRapoissonrndkdtDTdIRt图3-3 ATM激活模块示意图 kafkarATMDATMATM*kun
5、dimC(DSBCs)kdimF(C,ATM*)图3-4 P53-MDM2反馈调控模块示意图 P53DP53RP53PP53P*ATM*Basalp53Basalmdm2降解MDM2DMDM2RMDM2P010203040506070800.330.3350.340.3450.350.3550.360.3650.37持续10Gy离子辐射下细胞内随机产生DSBs的动力学过程(a)辐射时间（Min）损伤量50010001500(d)辐射时间（Min）000.10.20.30.40.50.60.70.8P53*与MDM2p响应DNA损伤而产生周期性阻尼振荡的动力学过程浓度P53*MDM2pP53*与
6、MDM2p 间的相差约为2小时DNA损伤产生与修复模块ATM激活模块离子辐射干扰信号源P53-MDM2反馈调控模块调控信号向下游传导图4-1 持续离子辐射下的P53基因调控网络模型架构图4-2 改进后的DNA损伤修复模型示意图Fixed DSBskcf2kcd2D1kdc1kdc2kcd1D2C1C2DSBCsDSBsFd1Fd2 kcf1激活ATM信号源图4-3 改进后的P53-MDM2反馈调控模块图P53RP53PP53P*MDM2RMDM2PATM*Basalp53Basalmdm2E2F1E2F1RARFARFR0204060801001201401601800510152025303
7、5404550不同离子辐射强度下的DSBCs合成动力学过程轨迹图(b)辐射时间(Min)浓度under IR=10Gyunder IR=11Gyunder IR=12Gy约100分钟的12Gy持续离子辐射后DSBCs合成速率开始下降020406080100120140160180012345678910不同辐射强度下细胞周围可用的修复蛋白数量动态变化轨迹图(a)辐射时间(Min)浓度under IR=10Gyunder IR=11Gyunder IR=12Gy010020030040050060070080000.10.20.30.40.50.60.70.80.91不同强度离子辐射下P53*与
8、MDM2 间产生周期性阻尼振荡的动力学轨迹图(c)辐射时间(Min)浓度p53*under IR=10Gyp53*under IR=11Gyp53*under IR=12GyMDM2 under IR=10GyMDM2 under IR=11GyMDM2 under IR=12Gy05010015020025030035040045050055000.10.20.30.40.50.60.70.8Sp53参数异常而导致P53*与MDM2异常响应DNA损伤的动力学轨迹图(d)辐射时间(Min)浓度Sp53P53*MDM2 图5-1 基于放疗的P53损伤响应网络模型 IR doseDSBs gene
9、rationand repairATMactivationP53-MDM2feedback loopSignal transferring to regulate the process of DNA damage repair and cell apoptosisOncogenesover-expressionARFactivation图5-2 DSBs损伤修复动力学模型图D1kdc1kdc2kcf2kfw1kw2kcd1kcd2DSB Fixed DSBD2C1C2FrFwDSBCkcf1图5-3 放疗过程中ARF激活模块示意图学模型图IR doseARFARF*konfOncogenes
10、图5-4 放疗过程中ARF激活模块示意图学模型图Basalmdm2OncoP53D P53RP53PP53*MDM2DMDM2RMDM2PToxinsATM*ARF*DegradationBasalp53050100150200250300024681012141618不同强度放疗作用下的DSBCs 合成以及修复蛋白数量变化的动力学轨迹图（a)放疗时间(Min)浓度RP under IR=6GyRP under IR=9GyRP under IR=15GyDSBCs under IR=6GyDSBCs under IR=9GyDSBCs under IR=15Gy浓度0501001502002
11、5030035040000.10.20.30.40.50.60.70.80.91不同强度放疗作用下的致癌基因过度表达以及ARF活化的动力学过程(b)放疗时间(Min)Onco under IR=6GyOnco under IR=9GyOnco under IR=15GyARF*under IR=6GyARF*under IR=9GyARF*under IR=15Gy01002003004005006007008000.10.20.30.40.50.60.70.80.915Gy放疗作用下，P53*在分别受到ATM*以及ARF与ATM*共同作用而产生的不同阻尼振荡过程(c)放疗时间(Min)浓度P
12、53*under both ATM*and ARF*P53*under ATM*010020030040050060070000.020.040.060.080.10.120.140.160.180.2P53*调控作用下的致癌基因表达抑制以及ARF*浓度变化动力学轨迹图(d)放疗时间(Min)浓度Onco under IR=6GyOnco under IR=9GyOnco under IR=15GyARF*under IR=6GyARF*under IR=9GyARF*under IR=15Gy 图6-1肿瘤放疗下的细胞响应动力学模型模型 Signal transferring to regu
13、late the processes of DNA damage repair and cell apoptosis DSBs generationand repairATM activationIR doseP53-MDM2 feedback loopOncogenesARF activation图6-2 放疗过程中ATM与ARF激活模块示意图kafATMDATMATM*kundimC(DSBCs)ARFARF*Oncogenes over-expressionkonfF(C,ARF*,ATM*)karkdim图6-3改进后的P53-MDM2放疗模块示意图OncoP53DP53RP53PP5
14、3P*mP53RMDM2DMDM2RMDM2PToxinATM*ARF*SP53SMDM2010020030040050060070080000.10.20.30.40.50.60.70.80.9不同强度放疗作用下P53*与MDM2产生周期性阻尼振荡的动力学过程(a)放疗时间(Min)浓度P53*under IR=2GyP53*under IR=5GyP53*under IR=7GyMDM2 under IR=2GyMDM2 under IR=5GyMDM2 under IR=7Gy(b)放疗时间(Min)010020030040050060070080000.511.522.533.544.
15、55不同强度放疗作用下细胞毒素Fw受到P53*调控作用而被降解的动力学轨迹图浓度Fw under IR=2GyFw under IR=5GyFw under IR=7Gy01002003004005006007008000.150.160.170.180.190.20.210.220.230.240.25不同强度放疗作用下致癌基因受到P53*调控而逐渐被抑制表达的动力学过程(c)放疗时间(Min)浓度Onco under IR=2GyOnco under IR=5GyOnco under IR=7Gy01002003004005006007008000.480.50.520.540.560.580.60.620.640.66不同强度放疗作用下突变基因mP53受到P53*调控而逐渐被降解的动力学过程(d)放疗时间(Min)浓度mP53 under IR=2GymP53 under IR=5GymP53 under IR=7Gy
