1、q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷q 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗诺和龙诺和龙(瑞格列奈瑞格列奈)（Repaglinide)Repaglinide)磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡
2、萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂非磺脲类药物非磺脲类药物:瑞格列奈，那格列瑞格列奈，那格列奈奈磺脲类药物磺脲类药物:格列格列q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物:二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q
3、 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者q磺脲类胰岛素促分泌剂q非磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类q-葡萄糖苷酶抑制剂q胰岛素增敏剂q其它q 第一代磺脲类第一代磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲 (tolbutamide)(tolbutamide)氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide)(chlorpropamide)q 第二代磺脲类第二代磺脲类格列苯脲格列苯脲 (gliben
4、clamide)(glibenclamide)格列齐特格列齐特 (gliclazide)(gliclazide)格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide)格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)(gliquidone)q 第三代磺脲类第三代磺脲类 格列美脲格列美脲 (glimepiride(glimepiride)葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流2023-4-309 药物 胰岛细胞受体 抑制ATP敏感K通道 细胞内K+正电荷，细胞膜去极化 使电压依赖的Ca2+通道开放细胞外Ca+进入到细胞内刺
5、激胰岛素分泌增加作用机制：作用机制：2023-4-3010 除刺激胰岛素分泌达到降血糖作用外，有相当多的材料表明，磺脲类降糖药有胰腺外作用（即加强胰岛素敏感性的作用）。但由于高血糖对细胞的毒害作用解除后，也可改善细胞的分泌及胰岛素的敏感性，故磺脲类降糖药的胰腺外作用仍需进一步研究证实。2023-4-3011适应症适应症 由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛素分泌，故适用于尚有一定胰岛功能的、经饮食疗法仍不满意的2型糖尿病病人。发病时非肥胖者可做首选，也可与双胍类或-糖苷酶抑制剂联合治疗单纯饮食运动疗法和单一用药血糖控制不满意者。2023-4-3012禁忌症和相对禁忌症禁忌症和相对禁忌症1.糖
6、尿病发生酮症酸中毒时禁用口服药。有易发酮症酸中毒倾向者不宜再依靠磺脲类降糖药。因此类病人细胞功能已较差，应使用外源胰岛素治疗。2.在感染、手术等严重应激情况时，应暂停口服药改为胰岛素治疗。3严重肝、肾功能不全者一般不用口服药治疗，应该使用胰岛素。2023-4-3013副作用副作用1.低血糖：低血糖是磺脲类降糖药治疗中最严重的副作用，尤其是优降糖等。这是由于药物的半衰期较长，在老年患者中由于肝肾功能减退后药物的清除率下降使用长效磺脲类降糖药发生严重低血糖后患者需住院治疗，因药物完全从体内排除需2-5天，因此低血糖的治疗需输入葡萄糖维持到药物完全从体内排除。2023-4-30142其它副反应：消化
7、道反应如恶心、呕吐或肝功异常、胆汁淤积，必需停药者2%。可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率250mg/dl(14mmol/L)。此类病人约占5-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。2023-4-30162继发性失效：磺脲类降糖药继发性失效，指开始用磺脲类降糖药治疗时有明显的效果，但经过一段时间（一个月或一年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。1.肝糖元产生过多；2.周围
8、组织对胰岛素抵抗；3.细胞的功能缺陷。继发失效率每年5-10%。十年后，50%病人继发失效。在诊断糖尿病时，空腹血糖12mmol/L,在晚期发生口服降糖药继发失效的可能性较大。2023-4-3017 胰岛素与磺脲类药物联合治疗。选择时机越早越好。胰岛素与磺脲类药物联合治疗。选择时机越早越好。联合用药的机理：联合用药的机理：在病人尚有一定内源性胰岛素分泌能力基础上，磺脲类降糖药在病人尚有一定内源性胰岛素分泌能力基础上，磺脲类降糖药物可显著地抑制外源胰岛素对内源胰岛素释放的抑制作用。同时磺脲类药物刺激物可显著地抑制外源胰岛素对内源胰岛素释放的抑制作用。同时磺脲类药物刺激的内源性胰岛素首先通过肝脏起
9、作用，这对肝脏调节血糖平衡功能具有显著的影的内源性胰岛素首先通过肝脏起作用，这对肝脏调节血糖平衡功能具有显著的影响。另外，磺脲类药物联合响。另外，磺脲类药物联合-葡萄糖苷酶抑制剂（诸如倍欣）治疗可避免高胰岛葡萄糖苷酶抑制剂（诸如倍欣）治疗可避免高胰岛素血症的危害。素血症的危害。继发性失效的治疗继发性失效的治疗化学成份化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 商品名商品名 优降糖 达美康 美吡哒 瑞易宁 糖适平 达峰时间达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间维持时间 16-24 10-20
10、8-12 8-12 清除途径清除途径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代谢物代谢物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 2023-4-3019第二代磺脲类第二代磺脲类格列苯脲格列苯脲 (glibenclamide)(glibenclamide)优降糖优降糖 降糖作用最强，副作用最大，顽固性低血糖降糖作用最强，副作用最大，顽固性低血糖格列齐特格列齐特 (gliclazide)(gliclazide)达美康达美康 有研究表明有降糖外的作用，控释片将上市有研究表明有降糖外的
11、作用，控释片将上市格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide)美吡哒美吡哒 控释片瑞易宁控释片瑞易宁格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)(gliquidone)糖适平糖适平 从肾脏排泄较少从肾脏排泄较少2023-4-3020 传统的磺酰脲类药物传统的磺酰脲类药物临床应用近半个世纪，仍为治疗临床应用近半个世纪，仍为治疗2 2型糖尿病一线药物型糖尿病一线药物种类最多，不同种类最多，不同SUSU的侧链不同，与受体的亲和力、的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除结合时间、清除率、代谢产物活性不同率、代谢产物活性不同主要作用为促进主要作用为促进 细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（
12、提高靶组织对细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）降糖作用显著，原发无效者甚少降糖作用显著，原发无效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）常见不良反应为低血糖常见不良反应为低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者2023-4-3021 传统的磺酰脲类药物（续）传统的磺酰脲类药物（续）刺激胰岛素分泌的不利影响刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能细胞功能 高胰岛素血症高胰岛素血症 体重增加体重增加 心血管危险性心
13、血管危险性 ATP-ATP-敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SUSU使其关使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）导致心律失常）不宜用于不宜用于 IGT IGT 干预、早期轻度干预、早期轻度 2 2 型糖尿病、肥胖者、高胰型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者岛素血症者2023-4-3022 第三代磺酰脲类药物（格列美脲）第三代磺酰脲类药物（格列美脲）万苏平万苏平 亚
14、莫力亚莫力所结合的所结合的SUSU受体部位是受体部位是6565KDKD亚单位（不是亚单位（不是140140KDKD亚单位），亚单位），结合快、解离快结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）控制血糖条件下）低血糖事件发生率低低血糖事件发生率低对对ATP-ATP-敏感的钾通道的组织选择性好敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的织的GLUT
15、4GLUT4的活性（数量）的活性（数量）每日服药一次，依从性好每日服药一次，依从性好q磺脲类胰岛素促分泌剂q非磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类q-葡萄糖苷酶抑制剂q胰岛素增敏剂q其它2023-4-3024“第第1时相胰岛素分泌时相胰岛素分泌”或或快速快速(急性急性)胰岛素反应胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速受试者空腹状态，快速(1分钟内分钟内)静注葡萄糖静注葡萄糖20克或克或25克克连续采血测血糖及胰岛素连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速继而快速(在在10分钟内分钟内)下降下降是是B细胞内
16、囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？细胞内囊泡内已合成的成熟胰岛素释放？2023-4-30252型糖尿病患者胰岛素1相分泌丧失胰岛素正常人IGT/糖尿病时间 Adapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:6736782023-4-30262023-4-3027早期分泌 OGTT中中NGT者血清胰岛素者血清胰岛素30分分钟钟达峰值达峰值 此反映胰岛素此反映胰岛素早期分泌早期分泌2023-4-30282023-4-3029Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)n=16)8008006 6ama
17、m时时 间间 1010amam2 2pmpm6 6pmpm1010pmpm2 2amam6 6amam700700600600500500400400300300200200100100 健康对照者健康对照者(n=14)n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2 2型糖尿病人的胰岛素分泌模式型糖尿病人的胰岛素分泌模式化化 学学 名名 称称 ：(S S)-2 2 乙乙 氧氧 基基 -4(23-4(23-甲甲 基基 -1-2-(1-1-2-(1-吡吡 啶啶 基基 )苯苯 基基 -丁丁 烷烷 基基 -胺胺 基基 -2-2 氧氧 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 CH2CH3CH3CH2CH
18、HCH2OHCH3COOONHNCC去极化 Ca+关闭 ATPADP结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;472023-4-3032磺酰脲与瑞格列奈在化学结构及与SUR结合上的区别(1)第1代SU甲苯磺丁脲 Tolbutamide第2代SU格列本脲 Glibenclamide格列美脲 Glimepiride2023-4-3033格列本脲与瑞格列奈结构的比较格列本脲 GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈 Repaglinide2023-4-3034磺脲类受体2023-4-3035磺脲受体那格列奈那格列奈瑞格列奈
19、瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学服 药 后 时 间(分 钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400Diabetes Intervention Study(DIS)Diabetes Intervention Study(DIS)(1139(1139名患者，平均追踪名患者，平均追踪1111年年 )q 餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 q 餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 q 空腹血
20、糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系 Hanefeld M,et al.:Diabetologia,1996qUKPDSUKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性q专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分略的重要部分*。*P.J.Lef
21、ebvre,A,J.Scheen,The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease,Diabetic Medicine 15(supplement 4):S63-S68瑞格列奈瑞格列奈 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖Goldberg;1998 Diabetes Care;21q 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/q 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/lq 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正2023-4-3041瑞格列奈无肾脏蓄积作用经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用
22、经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在一可以在 “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药中安全使用口服降糖药药Meta analysis based on 4 one yearcomparative,double blind studies0*瑞格列奈瑞格列奈 vs.vs.磺磺 脲脲 类类 :p 0.03:p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发生低血糖的比率(%)2023-4-30
23、43 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）（诺和龙）诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物与磺脲类与磺脲类 在在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激 细细胞的胰岛素胞泌作用；不进入胞的胰岛素胞泌作用；不进入 细胞，不抑制细胞的生物细胞，不抑制细胞的生物合成合成促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性起效时间起效时间0.50.5小时，达峰时间与半衰期均为小时，达峰时间与半衰期均为1 1小时小时重塑胰岛素生理分泌模式，为重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞细胞“减负减负”型的胰岛素促型的胰岛素
24、促分泌剂，可望缓解分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭细胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著2023-4-3044 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）（诺和龙）（诺和龙）为餐时血糖调节剂，餐前为餐时血糖调节剂，餐前1515分钟服药，餐时释放胰岛素。分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式的生活方式低血糖发生率低，不引起严重低血糖低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖病人不引起体重增加，可用于肥胖病人无肝毒性，仅
25、无肝毒性，仅8 8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者经肾脏排泄，可用于肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用合应用2023-4-3045瑞格列奈 作用机制类似磺脲类降糖药物 胰岛素促分泌剂 促进胰岛素第一时相的分泌 作用快，持续时间短，低血糖发生少 经肾排泄8%，92%经粪便 单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制联合2023-4-3046胰岛素促泌剂 格列苯脲格列苯脲 长效长效 格列齐特格列齐特 微血管保护微血管保护 格列吡嗪格列吡嗪 刺激一相分泌刺激一相分泌 格列喹酮格列喹酮 不经肾脏代谢不经肾脏代谢 格列美脲格列美脲
26、胰岛素增敏胰岛素增敏 瑞格列奈瑞格列奈 一相分泌一相分泌 那格列奈那格列奈 一相分泌一相分泌2023-4-3047潜在问题 过度刺激过度刺激B细胞，加速凋亡细胞，加速凋亡 心肌缺血预适应心肌缺血预适应 胰岛素的质量胰岛素的质量2023-4-3048瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响 q磺脲类胰岛素促分泌剂q非磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q-葡萄糖苷酶抑制剂q胰岛素增敏剂q其它2023-4-3050双胍类 自1959年双胍类降糖药用于临床后，由于其副作用（乳酸酸中毒）明显，限制了此类药物的应用。最适合用于有胰岛素抵抗的病人和肥胖糖尿病病人。2023-4-3051双胍类
27、双胍类种类种类苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵）降糖灵）二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）2023-4-3052 作用机理 通过加强胰岛素对周围组织的作用，增加周围组织对葡萄糖的摄取，减少糖原异生从而减少肝糖输出，也可能有一定的减少肠道葡萄糖的吸收。对正常血糖无明显降糖作用，因此单独应用一般不引起低血糖。此外，双胍类药可减少血中甘油三酯、LDL-C水平及增加HDL-C水平；肥胖2型糖尿病人用此类药易减轻体重。q作用机理作用机理减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换增加小肠葡萄
28、糖的转换2023-4-3054适应症1.2型糖尿病病人，尤其是肥胖者首选；2 2型糖尿病病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药。31型病人和2型糖尿病病人使用胰岛素来治疗时，双胍可与之联合使用，协助胰岛素的降糖作用，减少胰岛素用量，有时可使病情不稳定的病人病情趋于稳定。双胍类药物副作用 常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒使用大剂量降糖灵时，如每日125-250毫克较易发生乳酸酸中毒，每日用量小于75毫克时较少发生。多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小
29、时小时q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时q 从肾脏中清除从肾脏中清除2023-4-3057 双胍类药物双胍类药物治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素应用范围广泛，可用于应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞细胞具有调脂、抗凝作用具有调脂、抗凝作用对血管并发症的益处优于对血管并发症的益处优于SU长期应用疗效减弱同于长期应用疗效减弱同于SUq磺脲类胰岛素促分泌剂q非磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q-葡萄糖苷
30、酶抑制剂q胰岛素增敏剂q其它2023-4-3059目前国内常用的-糖苷酶抑制剂是Voglibose(伏格列波糖，倍欣片)Acarbose（阿卡波糖，拜糖苹）2023-4-3060产品特点v-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂2023-4-3061-糖苷酶抑制剂作用机理倍欣的作用机制 作用于小肠刷状缘，通过抑制-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶、异麦芽糖酶及蔗糖酶）的活性，抑制双糖水解，延缓糖的吸收，从而避免餐后高血糖。阿卡波糖作用机制 通过抑制小肠粘膜的-糖苷酶（如：淀粉酶）而抑制多糖的吸收，从而降低餐后高血糖。-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖-伏格列波糖-q药代动力学药代动力学达峰
31、时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时半衰期：半衰期：2.7-9.62.7-9.6小时小时q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50mg-50mg；伏格列波糖；伏格列波糖-0.2mg-0.2mg2023-4-3064 适应症 反应性低血糖：这种情况常见于糖尿病早期及糖耐量低减的病人，对于胃排空过快及倾倒综合征引起的反应性低血糖也有疗效。饮食运动疗法血糖控制不理想的2型糖尿病病人，尤其是餐后高血糖者。使用磺脲类和/或双胍类药物血糖控制不理想的2型糖尿病病人，尤其是餐后高血糖者。使用胰岛素血糖控制不理想的2型晚期糖尿病病人 和1型糖尿病病人。2023-4-3065副作用主要副作用为消化道反应，结
32、肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻其它付作用如乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹很少见。副作用发生的频率和程度与使用剂量大小有一定的关系，剂量越大，发生机会越大，故应从小量用起。q磺脲类胰岛素促分泌剂q非磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q-葡萄糖苷酶抑制剂q胰岛素增敏剂q其它胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)艾汀 罗格列酮(rosiglitazone)（文迪雅）噻唑烷二酮类的作用机理(1)高选择性激活PPAR(peroxisome
33、proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR-。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM,Sunder Mudaliar et al,Annu.Rev.Med.2001噻唑烷二酮类的作用机理(2)促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取2023-4-3070PPAR激动剂PPAR RXRPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录蛋白合成蛋
34、白合成mRNA维甲酸维甲酸胰岛素的反应性增强胰岛素的反应性增强 葡萄糖摄入增加葡萄糖摄入增加 游离脂肪酸释放降低游离脂肪酸释放降低Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.2023-4-3071胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的定义胰岛素抵抗的定义:胰岛素介导糖代谢的能力下降胰岛素介导糖代谢的能力下降 胰岛素抵抗的个体分泌更多的胰岛素才能把血糖胰岛素抵抗的个体分泌更多的胰岛素才能把血糖降低到和正常个体相同的水平降低到和正常个体相同的水平 个体的胰岛素抵抗的测定个体的胰岛素抵抗的测定:胰岛素和血糖连续测定胰岛素
35、和血糖连续测定的评估的评估 2023-4-3072如何测定胰岛素抵抗如何测定胰岛素抵抗?正糖正糖-高胰岛素钳夹实验高胰岛素钳夹实验 连续多点静脉糖耐量测定连续多点静脉糖耐量测定 HOMA-IR 口服葡萄糖耐量实验的各种数学修改公式口服葡萄糖耐量实验的各种数学修改公式2023-4-3073Homeostasis Optimal Model Assessment for Insulin ActionHOMAIR insulin(U/ml)x glucose(mmol/L)Insulin resistance=-22.52023-4-3074胰岛素敏感性和空腹血浆胰岛素的关系胰岛素敏感性和空腹血浆胰
36、岛素的关系Kahn SE et al,Diabetes 1993.3528211470Fasting PlasmaInsulin(U/mL)Insulin Sensitivity Index(SI)(10-5 min-1/U/mL)03691215MaleFemale95th percentile50th percentile5th percentileNORMAL SENSITIVITYHyperinsulinemia2023-4-3075正糖正糖-高胰岛素钳夹实验高胰岛素钳夹实验分钟分钟血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)血浆胰岛素血浆胰岛素(U/mL)0306090120糖输注率糖输注率
37、(Mg/kg/min)胰岛素作用胰岛素作用=稳态时葡萄糖的输注率稳态时葡萄糖的输注率2023-4-3076高胰岛素正葡萄糖钳夹试验 目的 检测胰岛素敏感性 方法 输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖，以维持血糖在正常范围 测定指标 葡萄糖输注率（GIR）2023-4-3077血血浆浆胰胰岛岛素素血血浆浆胰胰岛岛素素(mg/dl)mg/dl)血血糖糖血血糖糖(u u u u/ml)/ml)120120120120100100100100808080806060606040404040202020200 0 0 0血血浆浆胰胰岛岛素素血血浆浆胰胰岛岛素素胰胰岛岛素素钳钳夹夹法法评评价价胰胰岛岛素素敏
38、敏感感性性胰胰岛岛素素钳钳夹夹法法评评价价胰胰岛岛素素敏敏感感性性8 8 8 86 6 6 64 4 4 42 2 2 20 0 0 0时时间间（分分）时时间间（分分）血血糖糖血血糖糖-60 60 60 60 -40 40 40 40 -20 20 20 20 0 20 40 60 80 100 1200 20 40 60 80 100 1200 20 40 60 80 100 1200 20 40 60 80 100 120葡葡萄萄糖糖输输入入率率葡葡萄萄糖糖输输入入率率“M M M M”(mg/kg,min)mg/kg,min)“M M M M”“M M M M”=葡葡萄萄糖糖输输入入率率
39、葡葡萄萄糖糖输输入入率率=葡葡萄萄糖糖代代谢谢葡葡萄萄糖糖代代谢谢TZD的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮TZD的常用剂量 药物常用剂量罗格列酮每天4-8 mg(每天1-2次)Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用噻唑烷二酮类 药物的副作用 头痛、乏力、腹泻 使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重
40、增加。可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少2023-4-3081噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性问题噻唑烷二酮类临床使用中应注意的安全性问题肝脏损害肝脏损害 贫血贫血水肿水肿 低血糖低血糖心衰心衰 与其他药物与其他药物体重增加体重增加 间相互作用间相互作用胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮）作用：作用：PPAR 激动剂激动剂 增加机体对胰岛素的敏感性增加机体对胰岛素的敏感性副作用：副作用：Troglitazone肝损害肝损害体重增加，水肿，贫血体重增加，水肿，贫血优点：优点：不产生低血糖不产生低血糖 可与各类抗糖尿病药合用可与各类抗糖尿病药合用2023-4-3083其它药物
41、金芪降糖片 消渴丸2023-4-3084 药名药名 每片剂量每片剂量 每日剂量范围（每日剂量范围（mgmg）半衰期半衰期(小时小时)作用时间作用时间(小时小时)每日口服次数每日口服次数 甲磺丁脲甲磺丁脲 D860D860 优降糖优降糖 GGlibenclamidelibenclamide 达美康达美康 GGliclazideliclazide 美吡达美吡达 MinidabMinidab 糖适平糖适平 GliquidoneGliquidone 瑞怡宁瑞怡宁 格列美脲格列美脲 500500 2.52.5 8080 5 5 3030 5 5 500500-30003000 2.52.5-1515 4
42、040-320320 5 5-3030 1515-180180 5 5-2020 3 3-8 8 1010-1616 1010-1212 2.52.5-4 4 1 1-2 2 服药后服药后 6 6-1212 小时小时达峰达峰 6 6-8 8 1010 1010-2424 4 4-8 8 8 8 2 2-3 3 1 1-3 3 1 1-3 3 1 1-3 3 1 1-3 3 1 1 降糖灵（降糖灵（DBIDBI）P Phenforminhenformin 降糖片降糖片 MMetforminetformin 2525 250,500250,500 2525-100100 500500-150015
43、00 6 6-7 7 5 5-7 7 2 2-3 3 2 2-3 3 伏格列波糖伏格列波糖 V Vogliboseoglibose 阿卡波糖阿卡波糖 A Acarbosecarbose 5050 0.20.2 150150-300300 0.20.2-0.90.9 1 1-3 3 2 2-3 3 2 2-3 3 诺和龙诺和龙 R Repaglinideepaglinide 0.50.5 0.50.5-1212 达峰时间半小时达峰时间半小时 2 2-3 3 口服降糖药的类别及动力学资料2023-4-3085复习 阿卡波糖作用机制是什么 拜唐苹最大的副作用是_ 双胍类药物应用范围 双胍类降糖药的副
44、作用包括 -糖苷酶抑制剂的特点是 测定胰岛素抵抗的金标准是 噻唑烷二酮类药物的副作用包括2023-4-3086复习.瑞格列奈正确的说法是 A.促进胰岛素第一时相的分泌 B.作用快，持续时间短，低血糖发生少 C.经肾排泄8%，92%经粪便 D.可单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合应用 有关餐后高血糖正确的是 A.餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 B.餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 C.长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性 D.瑞格列奈能有效地降低餐后高血糖2023-4-30872型糖尿病的联合用药Adapted from UKPDS 16:Dia
45、betes 1995:44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDS2023-4-3089UKPDS:细胞功能单药治疗6年随访02550751000255075100细胞功能(%)细胞功能，HOMA评定为正常人的%饮食疗法(n=376)磺酰脲(n=510)二甲双胍(n=154)0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 微血管并发症大血管并发症 4 7
46、年“诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显性糖尿病2023-4-3091UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖肥胖)HbA1c控制在控制在8%以下病例以下病例 3年年 半数半数 6年年 35-38%9年年 16-21%结论：结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2023-4-3092UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPD
47、S单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类 第第1年效果最佳，年效果最佳，FPG，HbA1c下降显著下降显著 以后以后FPG、HbA1c逐年回升逐年回升 至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始治疗前水平 第第6年，年，22%二甲双胍组患者和二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰磺酰脲类组患者换用胰岛素岛素2023-4-3093口服药物的联合应用口服药物的联合应用 联合治疗提出的基础联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好
48、的血糖控制改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡2023-4-30942型糖尿病联合疗法的原则 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3
49、3种药物种药物 考虑费用效果因素考虑费用效果因素2023-4-3095口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 双胍类双胍类 （磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类）噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 中药中药2023-4-3096二种药物联合应用的可能选择磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素胰岛素2023-4-3097二种药物联合应用的可能选择磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂双胍类双胍类2023-4-3098三种药合用 磺脲
50、类磺脲类+双胍类双胍类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 磺脲类磺脲类+双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 磺脲类磺脲类+-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类双胍类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素可在上述联合方案中任意替换胰岛素可在上述联合方案中任意替换2023-4-3099复习 下列药物中适合联合应用的是A
