1、噬血细胞综合征噬血细胞综合征1噬血细胞综合征噬血细胞综合征亦称亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)HLH)一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴一种以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多。噬血细胞增多。多器官、多系统受累，呈进行性加重。多器官、多系统受累，呈进行性加重。临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少为特征的综合征。少为特征的综合征。病情常发展迅速，若不及时诊断及治疗则病情常
2、发展迅速，若不及时诊断及治疗则预后很差。预后很差。7 7天天55年，平均存活时间年，平均存活时间8 8周。周。2分类分类根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型l 原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血性，或称家族性噬血性淋巴组织细胞增生症淋巴组织细胞增生症(FHL)(FHL)l 继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.感染相关性噬血细胞综合征感染相关性噬血细胞综合征 2.2.肿瘤相关性噬血细胞综合征肿瘤相关性噬血细胞综合征 3.3.药物相关性噬血细胞综合征药物相关性噬血细胞综合征 4.4.免疫相关性噬血细胞综合征免疫相关
3、性噬血细胞综合征3原发性噬血细胞综合征 原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染原发性噬血细胞综合征，或称家族性噬血细胞综合征。为常染色体隐性遗传病。易发于新生儿。色体隐性遗传病。易发于新生儿。l 已知基因缺陷已知基因缺陷：穿孔素穿孔素(perfrinperfrin)基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 l 免疫缺陷免疫缺陷：Chediak-Higashi syndromeChediak-Higashi syndrome （白细胞颗粒异常综合征）（白细胞颗粒异常综合征）Griscelli syndro
4、meGriscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常部分白化伴有多种免疫异常)X-linked prliferative Syndrme,XLPX-linked prliferative Syndrme,XLP （X-X-连锁淋巴增殖综合征）连锁淋巴增殖综合征）4继发性噬血细胞综合征外源性外源性因素（病原微生物、毒素）因素（病原微生物、毒素）（感染相关性噬血细胞综合症，（感染相关性噬血细胞综合症，IAHSIAHS）（病毒相关性噬血细胞综合症，（病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)VAHS)内源性内源性因素（组织损害、代谢产物）因素（组织损害、代谢产物）（儿童风湿病：巨噬细胞活化
5、综合征）（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征）（肿瘤相关性噬血细胞综合征，（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS MAHS）5感染感染l病毒病毒：EBEB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒小病毒B19B19、乙肝病毒等；、乙肝病毒等；l细菌细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、素杆菌、-溶血
6、性链球菌；溶血性链球菌；l真菌真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；l立克次体立克次体：恙虫病、：恙虫病、Q Q热等；热等；l原虫原虫：利什曼原虫、疟原虫；：利什曼原虫、疟原虫；6肿瘤肿瘤l急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NKT/B/NK细细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管内淋巴瘤病、骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征l恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；7非肿瘤疾
7、病非肿瘤疾病l自身免疫性疾病自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、类风湿：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自性关节炎、结节病、炎性肠病等、川崎病、自身免疫性淋巴细胞增多征；身免疫性淋巴细胞增多征；l免疫缺陷状态免疫缺陷状态：艾滋病、免疫抑制剂和（或）：艾滋病、免疫抑制剂和（或）细胞毒药物治疗、脾切除等；细胞毒药物治疗、脾切除等；l其他其他：成人：成人StillStill病、坏死性淋巴结炎、慢性病、坏死性淋巴结炎、慢性肾衰、肾移植术后等；肾衰、肾移植术后等；8药物药物l苯妥英钠苯妥英钠9 发病机制发病机制-先天性或获得性免疫缺陷先天性或获得性免疫缺陷lPRF1PRF1基因缺
8、陷与穿孔素功能异常相关。基因缺陷与穿孔素功能异常相关。lMUNC13-4MUNC13-4、STX11STX11、STXBP2STXBP2、RAB27ARAB27A、LYSTLYST、AP3B1AP3B1基因缺基因缺陷可导致陷可导致NKNK细胞和细胞和CTLCTL脱颗粒异常，细胞表面脱颗粒异常，细胞表面CD107aCD107a表达水表达水平降低。平降低。lNKNK细胞和细胞和CTLCTL细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒细胞数量与功能受到损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障碍，不能（穿孔素和颗粒酶）释放障碍，不能“杀死杀死”受感染的靶细受感染的靶细胞，使 感 染 持 续 存 在 并
9、不 断 加 重 以 及 多 脏 器 损 伤胞，使 感 染 持 续 存 在 并 不 断 加 重 以 及 多 脏 器 损 伤（uncontrolledinflammatory processuncontrolledinflammatory process）；）；l由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润和吞噬作用作用“泛化泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和，导致持续性的全血细胞减少、感染、出血和多脏器功能障碍。多脏器功能障碍。10淋巴细胞介导溶细胞作用示意图淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞靶细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞穿孔素穿孔素“
10、打孔打孔”介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）细胞膜损伤细胞凋亡或坏死调亡或坏死11穿孔素穿孔素(Perforin)的作用机制的作用机制12噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图13 遗传缺陷遗传缺陷 T细胞、细胞、NK细胞功能缺陷细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素感染因素 活化的活化的T细胞、细胞、NK细胞持续增多细胞持续增多Th1细胞活化细胞活化 分泌细胞因子分泌细胞因子 肿瘤细肿瘤细胞胞 (IFN-、GMCSF）活化巨噬细胞活化巨噬细胞 活化的活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞、巨噬细胞浸润组织同
11、时分泌 细胞因子（细胞因子（TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等）等）组织损伤组织损伤 14“细胞因子风暴导致所有临床表现细胞因子风暴导致所有临床表现”干扰素干扰素-（IFN-IFN-）白介素白介素-6-6，-10-10，-12-12，-16-16，-18-18 sIL-2R sIL-2R（sCD25sCD25）肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-(TFN-)-(TFN-)这些细胞因子源自过度活化的这些细胞因子源自过度活化的T T细胞和巨噬细胞，又进一步细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤进
12、一步造成杀伤 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞功能缺陷；受感染的细细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。损害，产生一系列临床症状。15临床表现临床表现l发热发热：早期多见发热，为高热：早期多见发热，为高热-稽留热、驰张热或不规则热。稽留热、驰张热或不规则热。体温峰值体温峰值 38.538.5，持续，持续7 7天以上，天以上，可自行下降。可自行下降。l肝、脾肿大肝、脾肿大：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹：明显肿大，且进行性加重；可出现黄疸、腹水。水。l皮疹皮疹：2
13、0%20%患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。l淋巴结肿大淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。l出血出血：因血小板减少，纤维蛋白原降低及肝功能损害。本：因血小板减少，纤维蛋白原降低及肝功能损害。本病常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其病常有出血，可表现为皮肤出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。他出血。16临床表现临床表现l中枢神经系统症状中枢神经系统症状：晚期多见，表现为兴奋、抽搐、小儿：晚期多见，表现为兴奋、抽搐、小儿前囟隆起，颈强直、肌张力增高或降低，第前囟隆起，颈强直、肌张
14、力增高或降低，第6 6、7 7对颅神经对颅神经麻痹、共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压增麻痹、共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍颅内压增高。高。l肺部症状肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；l其它其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。17实验室检查实验室检查n 全血细胞减少全血细胞减少n 转氨酶转氨酶 胆红素胆红素 铁蛋白铁蛋白 甘油三酯甘油三酯 纤维蛋白原纤维蛋白原n 巨噬细胞吞噬现象巨噬细胞吞噬现象 (吞噬吞噬RBCRBC、WBCWBC、PLT)PLT)注：输血、外科术后亦可
15、见吞噬注：输血、外科术后亦可见吞噬RBCRBC现象现象18吞噬现象吞噬现象19实验室检查实验室检查l凝血检查凝血检查:纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间纤维蛋白原降低、部分凝血活酶时间(APTT)(APTT)延长，延长，肝功能损害者，凝血酶原时间肝功能损害者，凝血酶原时间(PT)(PT)延长。延长。l脑脊液脑脊液:压力升高，细胞数增多，压力升高，细胞数增多，5-205-2010106 6/L/L，但以淋巴细，但以淋巴细胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显而脑脊液正常者。而脑脊液正常者。l免疫学检查免疫学检查:家族性家族性HPSH
16、PS常有自然杀伤细胞及常有自然杀伤细胞及T T细胞活性降低。细胞活性降低。ANAANA、Coombs testCoombs test可阳性可阳性 20实验室检查实验室检查l骨髓检查骨髓检查：骨髓多数增生活跃，：骨髓多数增生活跃，在骨髓涂片的尾部可发现在骨髓涂片的尾部可发现单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率单独存在或成团分布的噬血细胞性组织细胞增生，阳性率为为7575。但有少数病例早期仅表现为增生活跃，并无嗜血但有少数病例早期仅表现为增生活跃，并无嗜血细胞，病程晚期出现增生低下。细胞，病程晚期出现增生低下。l影像检查影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头：部分病人胸片
17、可见间质性肺浸润，晚期病人头颅颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CTCT检查发现脑部钙化。检查发现脑部钙化。B B超提示肝脾肿大。超提示肝脾肿大。21实验室检查实验室检查l病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、病理学检查：肝、脾、淋巴结、骨髓、N-SN-S、甲状腺、甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺均可受累。在单核肺、心、肠、肾和胰腺均可受累。在单核-巨噬细胞系巨噬细胞系统良性的淋巴组织细胞浸润、组织细胞有吞噬现象，统良性的淋巴组织细胞浸
18、润、组织细胞有吞噬现象，以吞噬红细胞为主。以吞噬红细胞为主。22诊诊 断断23诊断指南（诊断指南（HLH-2004HLH-2004）符合下列符合下列2 2项中项中1 1项者项者即可诊断即可诊断:1.分子生物学诊断符合分子生物学诊断符合HPSHPS 2.2.符合下列符合下列8 8项中项中5 5项者以上者项者以上者 1.1.发热；发热；2.2.脾肿大；脾肿大；3.3.全血细胞减少（外周血全血细胞减少（外周血2 2或或3 3系细胞减少）系细胞减少）Hb Hb90g/L,90g/L,新生儿新生儿100g/L100g/L；血小板血小板10010010109 9/L/L；中性粒细胞中性粒细胞1.01.01
19、0109 9/L/L；244.4.高甘油三脂血症和高甘油三脂血症和(或或)低纤维蛋白原血症，甘油三脂低纤维蛋白原血症，甘油三脂3.0mmol/L3.0mmol/L或纤维蛋白原或纤维蛋白原1.5g/L;1.5g/L;5.5.骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象;6.NK6.NK细胞活性降低或完全缺少细胞活性降低或完全缺少;7.7.血清铁蛋白血清铁蛋白500mg500mgL L；8.8.可溶性可溶性CD25(IL-2CD25(IL-2受体受体)2400u)2400umlml；25鉴鉴 别别 诊诊 断断26原发与继发鉴别原发与继发鉴
20、别原发原发：家族遗传性，（近亲结婚）基因缺陷，：家族遗传性，（近亲结婚）基因缺陷，2 2岁前发病多岁前发病多见，病情重，易于反复，见，病情重，易于反复，NKNK细胞活性进行性减低，细胞活性进行性减低，HSCTHSCT为目为目前唯一根治性治疗手段。在前唯一根治性治疗手段。在2 2岁前发病者多提示为家族性岁前发病者多提示为家族性HPSHPS，而而8 8岁后发病者，则多考虑为继发性岁后发病者，则多考虑为继发性HPSHPS。继发继发：无家族史，无基因缺陷，多有明确诱因或基础疾病，：无家族史，无基因缺陷，多有明确诱因或基础疾病，8 8岁后发病者多，病情轻，岁后发病者多，病情轻，NKNK细胞活性阶段性减低
21、细胞活性阶段性减低一般不需一般不需要要HSCTHSCT治疗。治疗。注意注意：在：在2-82-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性果还难肯定，则应按家族性HPSHPS处理。其次要与恶性组织细处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPSHPS要要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发
22、现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPSHPS。27与其他疾病鉴别与其他疾病鉴别与全血细胞减少相关疾病鉴别与全血细胞减少相关疾病鉴别：恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。白血病：骨髓及外周血可见原始细胞白血病：骨髓及外周血可见原始细胞其他疾病其他疾病：传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 败血症败血症 类风湿关节炎类风湿关节炎 系统性红斑狼疮等。系统性红斑狼疮等。以上疾病均可合
23、并继发以上疾病均可合并继发HLHHLH疾病，需鉴别疾病，需鉴别。28恶性组织细胞病（恶性组织细胞病（MHMH）本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：外周血、骨髓、淋巴结、肝、脾等组织中可找到恶性组织外周血、骨髓、淋巴结、肝、脾等组织中可找到恶性组织细胞，支持细胞，支持MHMH；恶性组织细胞对乙酸恶性组织细胞对乙酸 萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，免萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色阳性，免疫组化是细胞内疫组化是细胞内 链及链及 链均阳性；链均阳性；HPSHPS的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；MHMH血清铁蛋白
24、和血管紧张素转换酶增高，组化染色见巨噬血清铁蛋白和血管紧张素转换酶增高，组化染色见巨噬细胞中大量抗核蛋白酶；细胞中大量抗核蛋白酶；部分部分MHMH含有特异性染色体异常，如含有特异性染色体异常，如t(2t(2；5)5)等；等；29郎格汉斯细胞组织细胞增生症郎格汉斯细胞组织细胞增生症LCHLCH发病是以婴儿多见，发病是以婴儿多见，2 2岁以上少见。岁以上少见。表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、肺部浸润、表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、肺部浸润、N-SN-S受受累，但累，但LCHLCH的皮疹为特异性皮疹，多分布于躯干、胸腹部、的皮疹为特异性皮疹，多分布于躯干、胸腹部、发际、耳后及颈部，可与发际、耳
25、后及颈部，可与HPSHPS的一过性皮疹鉴别，的一过性皮疹鉴别，LCHLCH常出现骨骼破坏，活检组织在电镜下见到含有常出现骨骼破坏，活检组织在电镜下见到含有BirbeckBirbeck颗粒的郎格汉斯细胞是诊断颗粒的郎格汉斯细胞是诊断LCHLCH的主要依据。的主要依据。30并发症并发症l出血出血l感染感染l多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭l弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血31治治 疗疗32治疗原则治疗原则原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者 1.1.支持治疗支持治疗 2.2.并发症治疗并发症治疗 3.3.同种异体造血干细胞移植同种异体造血干细胞移植继发性噬血细胞
26、综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.查明病因查明病因 2.2.治疗基础病与噬血细胞综合征并重治疗基础病与噬血细胞综合征并重33原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征l一旦确诊，尽早一旦确诊，尽早HLH-2004HLH-2004方案治疗。方案治疗。l有条件尽早行有条件尽早行HSCTHSCT方能根治方能根治34继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征l病情稳定、症状轻，先选择糖皮质激素，如不能控制再病情稳定、症状轻，先选择糖皮质激素，如不能控制再加用加用CSACSA及及VP-16.VP-16.EBVEBV相关者早期使用相关者早期使用VP-16VP-16效果较好效果较好持续病毒感染者每持续病毒感染
27、者每4 4周输注丙球周输注丙球0.5g/(kg.0.5g/(kg.次次)重症病例行血浆置换重症病例行血浆置换巨噬细胞活化综合征相关者建议巨噬细胞活化综合征相关者建议强免疫抑制治疗（大剂量强免疫抑制治疗（大剂量甲泼尼龙、甲泼尼龙、CSA/DEXCSA/DEX方案）大剂量丙球效果好，无效采用方案）大剂量丙球效果好，无效采用HLH-2004HLH-2004l对对HLH-2004HLH-2004方案无效或者复发，建议尽早方案无效或者复发，建议尽早行行HSCTHSCT35HSCT指征指征l原发性原发性HLHHLHlNKNK细胞活性持续降低细胞活性持续降低l无明确阳性家族史或基因突变，但诱导治疗无明确阳性
28、家族史或基因突变，但诱导治疗8 8周周未缓解未缓解l停药后复发者停药后复发者l是否疾病缓解后移植成功率高于疾病活动期移植是否疾病缓解后移植成功率高于疾病活动期移植尚有争议尚有争议36HLH-2004HLH-2004方案方案早期治疗：早期治疗：地塞米松（地塞米松（DexDex）：每日）：每日10mg/m2 10mg/m2，每，每2 2周减半量，周减半量，第第7 7周每日周每日1.25mg/m21.25mg/m2，第，第8 8周后间歇疗法。周后间歇疗法。足叶已甙（足叶已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次共次共2 2周，周，以后每以后每2 2周一次，共周
29、一次，共6 6周。周。环孢菌素环孢菌素A A：每日：每日4 46mg/kg6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）鞘内注射：第）鞘内注射：第3 36 6周每周周每周1 1次，共次，共4 4次。次。维持治疗：维持治疗：足叶已甙（足叶已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每，每2 2周周1 1次，共一年。次，共一年。地塞米松（地塞米松（DexDex）：）：每日每日10mg/m2 10mg/m2，每，每2 2周用周用3 3天，共一年。天，共一年。37作用机制作用机制l足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子足叶已甙较好的
30、细胞凋亡始动因子l环孢菌素环孢菌素A A：降低：降低T T细胞活性细胞活性l地塞米松：地塞米松：抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用3839挽救治疗挽救治疗4041抗人胸腺球蛋白（抗人胸腺球蛋白（ATGATG）l根据病情轻重给予总剂量根据病情轻重给予总剂量25mg/kg25mg/kg或或50mg/kg50mg/kg，分，分5d5d给予。初始剂量逐渐加量至患儿能完全耐受。给予。初始剂量逐渐加量至患儿能完全耐受。同时给予甲泼尼龙同时给予甲泼尼龙4mg/(kg.d)4mg/(kg.d)连用连用5d5d后缓慢减量后缓慢减量l一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为一线和二线治疗一
31、个疗程缓解率分别为82%82%和和50%50%42COPCOP方案方案l诱导治疗诱导治疗：环磷酰胺环磷酰胺0.3g/m0.3g/m2 2,1,1次次/周，连用周，连用8 8周周 长春新碱长春新碱1.4mg/m1.4mg/m2 2,1,1次次/周，连用周，连用8 8周周 泼尼松泼尼松60mg/60mg/（m m2 2.d),.d),口服，每口服，每2 2周减半量，周减半量，第第8 8周减停周减停43COPCOP方案方案维持治疗维持治疗：4 4周周1 1疗程疗程 环磷酰胺环磷酰胺0.3g/m0.3g/m2 2,第第1d,1d,第第8d8d，连用，连用4-64-6疗程疗程 长春新碱长春新碱1.4mg
32、/m1.4mg/m2 2,第第1d,1d,第第8d8d，连用，连用4-64-6疗程疗程 泼尼松泼尼松20mg/20mg/（m m2 2.d),.d),口服，连用口服，连用14d,14d,连用连用4-64-6疗程疗程 COP COP治疗成人治疗成人1 1年生存率年生存率66.7%66.7%44氟达拉滨联合大剂量激素氟达拉滨联合大剂量激素氟达拉滨：氟达拉滨：25mg/25mg/（m m2 2.d),.d),第第1-3d1-3d甲泼尼松：甲泼尼松：5mg/5mg/（kg.d),kg.d),逐渐减量逐渐减量可选择加用丙种球蛋白：可选择加用丙种球蛋白：0.4g/0.4g/（kg.d),kg.d),第第1
33、-71-7天。天。治疗成人治疗成人HLHHLH总体生存率总体生存率63%63%。45环孢素环孢素CSACSA：6mg/kgd6mg/kgd，分，分2 2次用药，从第一天开次用药，从第一天开始口服，根据血药浓度调整剂量（服药始口服，根据血药浓度调整剂量（服药2h2h后：后：200400200400 g/dlg/dl）。）。46其他方案其他方案CD52CD52单抗、抗单抗、抗CD25CD25单抗、单抗、TNFTNF抑制剂抑制剂 47 预预 后后48预后l未经治疗患儿平均存活期为未经治疗患儿平均存活期为2 2个月，个月，lHLH-94HLH-94方案方案5 5年生存率年生存率54%54%。lHSCTHSCT后总体生存率后总体生存率62%62%l细菌感染相关者预后较好细菌感染相关者预后较好lEBEB病毒相关噬血细胞综合征死亡率病毒相关噬血细胞综合征死亡率18%24%18%24%l肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率100%100%49预后 注意：年龄小（注意：年龄小（6 6月龄）、病程大于月龄）、病程大于1 1个月、中枢神经系个月、中枢神经系统受累、白蛋白低（统受累、白蛋白低（2000U/L2000U/L）、）、NKNK细胞比例明显下降（细胞比例明显下降（3%3%）、）、EBVEBV感染预后较差。感染预后较差。5051
