1、抗生素相关性腹泻的益生菌治疗抗生素相关性腹泻简介AAD危险因素和发病机制AAD临床表现及诊断和治疗亿活应用于AAD的循证证据第一篇抗生素相关性腹泻简介全球领先的益生菌制剂什么是“腹泻”？粪便稠度下降(呈松散状或液态)和/或排便次数增加(一般24小时内排便次数3次)，伴有或不伴有发热或呕吐症状。粪便性状改变比排便次数增加更能反应腹泻，尤其新生儿时期4*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)“腹泻”的危害全球领先的益生菌制剂发病率高发病率高我国5岁以下小儿腹泻发病率20.1%，每年有8.36亿人次患腹泻夏季腹泻夏季腹泻：6、7、8月，主要病原是致病性大肠
2、杆菌与痢疾杆菌秋季腹泻秋季腹泻：10、11、12月，主要病原是轮状病毒轮状病毒死亡率高死亡率高每年约有4万5岁以下儿童死于腹泻5*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)抗生素相关性腹泻的疾病背景全球领先的益生菌制剂抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）：是指抗生素应用后出现无法解释的不成形稀便或水样便(连续2天2次/天）。肠道菌群紊乱！肠道菌群紊乱！方峰等人.中华儿科杂志.2017.55(5):349-354.中国消化道微生 态调节剂临 床应用共识.J.中国微生 态学杂志.2016,28(6).Ram
3、baud JC,Buts JP,CorthierG,Flourie B,eds.Gut Microflora:Digestive Physiology And PathologyM.John Libbey Eurotext2007:181-97.Kotowska M,et al.Aliment PharmacolTher 2005;21:583-590.6*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)AAD的流行病学全球领先的益生菌制剂?国外：成 人 5%-39%儿 童 11%-40%?国内：成 人 5%-39%儿 童 15%-39%婴幼儿 30%-45%
4、参考文献5 Wistrom J,et al.J Antimicrob Chemother.2001;47:43-50.7 Grover S,et al.J Med Gen Med,2007,9(2):46.6 Turck D,et la.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-26.8 Buchman A L.J Expert Opin Drug Saf,2006,5(3):361.7*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)第二篇AAD的危险因素和发病机制全球领先的益生菌制剂抗生素相关因素?抗生素种类（广谱抗生
5、素，如头孢菌素，青霉素）?抗生素使用时间（长期/多次）?抗生素联合使用?抗生素排泄方式（胆汁排泄）患者相关因素AAD的危险因素?年龄范围（6岁，65岁）?健康状况?肠道病理（有抗生素腹泻病史/存在严重基础疾病/慢性消化系统疾病等）住院相关因素?暴露在污染环境的时机及时间?住院治疗（外科手术/肠道手术/管饲）McFarland LV.Systematic review and meta-analysis ofSaccharomyces boulardii in adult patients World J Gastroenterol.2010.5Rambaud JC,Buts JP,Corthi
6、erG,Flourie B,eds.Gut Microflora:Digestive Physiology And PathologyM.John Libbey Eurotext2007:181-97*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)9病原体艰难梭菌是引起 AAD 最主要的致病菌?艰难梭菌(Clostridium Difficile)?金黄色葡萄球菌?克雷伯杆菌?产气荚膜杆菌?沙门氏菌?白色念珠菌全球领先的益生菌制剂?艰难梭菌通过分泌毒素 A、B及二元毒素引起肠道黏膜损伤和炎症，导致艰难梭菌相关性腹泻?15%-25%的AAD、50%-75%的抗
7、生素相关性肠炎以及95%-100%的伪膜性肠炎由 CDI引起?CDI可使住院患者的住院时间延长 2.8-5.5d?CDI患者在接受治疗后仍有 20 的复发可能13中国消化道微生态调节剂临床应用共识.J.中国微生态学杂志.2016,28(6).14易婷，益生菌制剂在防治艰难梭菌相关性腹泻上的应用及前景J,中国微生态杂志，2016，28（8）15程敬伟,刘文恩,马小军,肖盟,张丽,张莉萍,赵建宏,卓超.中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识J.协和医学杂志,2017,8:131-138.*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)10AAD 的发病机制全球领
8、先的益生菌制剂抗生素短链脂肪酸减少肠道渗透压增加紧密连接被破坏发生炎症正常肠道菌群菌群被抗生素破坏(白色部分)菌群被破坏并发生感染(e.g.,C difficile)腹泻参考文献Bouhnik Y.Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology.Paris;2009:181-197.11*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)（一）抗生素使肠道菌群紊乱是AAD 发生和发展的基础全球领先的益生菌制剂度失调抗生素抑制或杀灭一部分细菌，促进了另一部分细菌生长，造成正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，
9、在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；度失调不可逆的比例失调，在度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；度失调原来的正常菌群大部份被抑制，少数机会菌成为优势状态，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到影响，从而导致 AAD。12*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)（二）抗生素干扰糖和胆汁酸代谢全球领先的益生菌制剂抗生素的使用（1）肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵（2）使具有去羟基作用的细菌数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻
10、。13*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)（三）抗生素直接作用全球领先的益生菌制剂（1）变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害、肠上皮绒毛萎缩，引起细胞内酶，特别是双糖酶的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻。（2）某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动增快，导致腹泻。肠痉挛和呕吐。14*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)病理生理机制全球领先的益生菌制剂抗生素治疗改变正常肠道菌群肠道菌群定植抗力下降正常肠道菌群的代谢功能改变病原菌异常增生
11、（艰难梭菌、白色念珠菌、沙门菌属）不吸收的碳水化合物代谢减少肠毒素性腹泻渗透性腹泻SCFA 产生减少水、电解质吸收减少腹泻15*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)第三篇AAD的临床表现及诊断和治疗AAD 的临床表现全球领先的益生菌制剂分型：单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型轻、中、重型和暴发型主要症状：腹泻不成形软便、水样便或粘液便，有特殊气味大便次数2-20次/日很少带血，1/4患者便潜血阳性伴随症状：腹胀、腹痛、发热、厌食、精神不振并发症：中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻17*Source:IMS 2016(
12、data excluding Venezuela)AAD 的临床诊断全球领先的益生菌制剂（1）常规临床诊断?近期抗生素使用史（一周内）?在应用抗生素过程中或之后新出现腹泻?大便不成形、水样便或粘液便，有特殊气味，少数有便血，每日次数为到患者群体20次。同时伴随有腹胀、腹痛等症状，儿童和中老年人是AAD的高发2（2）实验室诊断?大便常规可见白细胞或脓球，红细胞、粘液(+)；霉菌阳性或无异常?通过粪便检测球菌和杆菌比例失调，检出特殊病原菌萄球菌、白色念珠菌)感染是诊断AAD的有力证据。(艰难梭菌、金黄色葡（3）影像学诊断?通过结肠内镜检查进行诊断，轻型现，肠黏膜可能有轻度充血水肿；重型AAD血,出
13、血，并且黏膜表面覆盖有黄绿色或者黄白色假膜等。AAD患者在内镜下没有典型的临床表患者的肠壁会发现有水肿,充18*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)AAD 的临床治疗全球领先的益生菌制剂01立即停用抗生素或调整抗生素立即停用抗生素或调整抗生素03加强对症支持治疗加强对症支持治疗输注白蛋白/血浆:维护水、电解质及酸碱平衡;静脉丙种球蛋白:针对CD毒素A和B,可用于严重病例和复发病例;补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素:保护肠道粘膜，避免肠道损伤。抗生素应用种类越多、剂量越大、疗程越长，发生AAD风险越高。应立即停用抗生素或调整广谱抗生素为窄谱的范围。02
14、针对性抗生素治疗针对性抗生素治疗04肠道菌群调节（肠道菌群调节（预防预防+治疗治疗）对于 CDAD患者，根据相关指南，推荐口服甲硝唑250mg-500mg,tid或口服万古霉素 125mg,qid，但仍有20%的患者会复发。AAD主要由肠道菌群紊乱所致，可通过肠道菌群调节来治疗。对于AAD高发人群尽早补充益生菌进行肠道菌群调节，预防AAD的发生，降低医疗成本。19*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)益生菌有些什么“特性”？全球领先的益生菌制剂世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）：）：给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。与
15、化学药物不同，益生菌药物为活的微生物具有：明显的菌株特异性和剂量依赖性菌株：是指由不同来源分离的同一种、同一亚种或同一型的细菌，也称为该菌的不同菌株，如青春型双歧杆菌DM8504株等。剂量标识：益生菌药物的剂量以每剂含有的细菌菌落数(colony forming units，CFU)表示，CFU相当于活菌的数量。20*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)益生菌的分类全球领先的益生菌制剂细菌类益生菌?乳酸杆菌(不同菌株)?双歧杆菌?双歧杆菌 BB12?非致病性大肠杆菌(E.Coli Nissle 1917)?肠球菌(质粒转移+)真菌类益生菌（唯一性）
16、?布拉氏酵母菌 CNCM I-745（亿活）21*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)第四篇亿活应用于AAD的循证证据亿活应用于AAD 的循证证据ESPGHAN工作组推荐意见7如果考虑使用益生菌预防儿童抗生素相关性腹泻，ESPGHAN益生菌和益生元工作组推荐使用布拉氏酵母菌(CNCM-I745)；如果考虑使用益生菌预防儿童艰难梭菌相关性腹泻，ESPGHAN益生菌和益生元工作组建议使用布拉氏酵母菌(CNCM-I745)。全球领先的益生菌制剂WGO推荐及意见（成人+儿童）8推荐布拉氏酵母菌(CNCM-I745)用于预防抗生素相关性腹泻证据等级：1 推荐
17、布拉氏酵母菌(CNCM-I745)用于预防艰难梭菌相关性腹泻证据等级：3 微生态及益生菌在亚太地区胃肠道紊乱疾病的应用共识9推荐布拉氏酵母菌(CNCM-I745)用于预防抗生素相关性腹泻3.6分推荐布拉氏酵母菌(CNCM-I745)用于预防艰难梭菌相关性腹泻3.4分益生菌应用于亚太儿童胃肠道紊功能乱的建议9布拉氏酵母菌(CNCM-I745)预防AAD中等证据等级，强烈推荐布拉氏酵母菌(CNCM-I745)预防艰难梭菌相关性腹泻，推荐参考文献7 Szajewska H,Canani RB,Guarino A,et al.J Pediatr Gastroenterol Nutr.2016 Mar;
18、62(3):495-506.8 Word Gastroenterology Organisation.2017.9 Microbiome and the Use of Probiotics in Gas Trointes Tinal Disords in Adults in the Asia-Pacific Region.DOI:10.1111/jgh.13840*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)23亿活应用于AAD 的循证证据全球领先的益生菌制剂24Szajewska et al.J PediatrGastroenterol Nutr.201
19、6;62:495-506Szajewska&Ko?odziej.Aliment PharmacolTher 2015;42:793 801方峰等人.中华儿科杂志.2017.55(5):349-354.Shan LS 2013 Beneficial Microbes*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)亿活的作用机制全球领先的益生菌制剂毒素增加水的分泌毒素增加水的分泌细菌破坏细胞紧密细菌破坏细胞紧密结合，侵入肠黏膜结合，侵入肠黏膜抗生素破坏抗生素破坏肠道正常菌群肠道正常菌群病毒感染破坏成熟病毒感染破坏成熟肠上皮细胞肠上皮细胞双糖酶减少导致双糖酶减少导
20、致渗透性腹泻渗透性腹泻IgA分泌降低分泌降低炎症炎症1.抗毒素作用抗毒素作用a.难辨梭菌毒素难辨梭菌毒素A 和和B(54 kDa糖蛋白糖蛋白)b.霍乱毒素(120 kDa糖蛋白)c.大肠杆菌脂多糖(63 kDa蛋白质磷酸酶)2.抗菌活性a.保护细胞紧密连接b.粘附细菌，减少细菌入侵3.调节肠内菌群调节肠内菌群4.代谢活性Sb增加短链脂肪酸,促进恢复正常的结肠功能5.酶活性a.多胺促进肠上皮细胞成熟b.提高双糖酶水平有利于病毒性腹泻的治疗6.免疫调节增加sIgA水平，增强消化道免疫防疫能力2227.抗炎作用作用于细胞信号，减少炎症因子的合成1.难辨梭菌,霍乱毒素和大肠杆菌脂多糖2a.紧密结合5a
21、.病毒感染的未成熟肠上皮细胞5b.空肠段双糖酶的聚集6.sIgA6.sIgA缺失的情况下，病原体*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)3.肠道菌群25亿活的优势特点全球领先的益生菌制剂耐受酸碱环境耐受温度较高耐受消化液布拉氏酵母菌更适合胃肠道环境26*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)亿活的优势特点全球领先的益生菌制剂更大体积细菌类益生菌更大表面积布拉氏酵母菌对病原体抵御、清除能力更佳布拉氏酵母菌27*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)亿活的优势特点全球
22、领先的益生菌制剂循证医学证据天然耐受抗生素指南推荐布拉氏酵母菌可以与抗生素同时服用*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)28全球领先的益生菌制剂【通用名称】布拉氏酵母菌散【成分】冻干布拉氏酵母菌【规格包装】0.25g（菌粉）/袋，6袋/盒【适 应 症】用于治疗成人和儿童腹泻，及肠道菌群失调?儿童：每日2次,每次一包疗程同抗生素应用时间或至停用后一周。?成人：每日2次,每次两包疗程同抗生素应用时间或至停用后一周。所引起的腹泻症状【注意事项】避免与抗真菌药一起使用避免与超过50的热水或冰冻的、或含酒精的饮料及食物同服避免用于中央静脉导管输液（CVC）的患者【有 效 期】36 个月【生产企业】法国百科达制药厂（BIOCODEX）【总 代 理】深圳市康哲药业有限公司29*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)全球领先的益生菌制剂THANK YOU!30*Source:IMS 2016(data excluding Venezuela)
