1、抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD理论及临床应用理论及临床应用 戴智勇戴智勇v抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics,PK)v 抗菌药物药效学抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)v抗菌药物抗菌药物PK/PD研究基本理论研究基本理论v PK/PD对不同类抗菌药物给药方案对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义的指导意义 内容简介内容简介1.吸收：吸收：吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、达峰时间达峰时间(Tmax)、血药峰浓度血药峰浓度(Cmax)等等2.分布：分布：表观分布容积表观分布容积(Vd)、血浆蛋
2、白结合率。、血浆蛋白结合率。3.代谢：代谢：肝微粒体细胞色素肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转酶系统是药物生物转 化的主要酶系。化的主要酶系。4.排泄：排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2)消除速率常数消除速率常数(Ke)药物清除率药物清除率(CL)。一、抗菌药物的药代动力学一、抗菌药物的药代动力学(PK)1、MIC、MBC 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICsMICs;Minimal Inhibitory concentrations);Minimal Inhibit
3、ory concentrations)最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCsMBCs;Minimal Bactericidal Concentrations);Minimal Bactericidal Concentrations)通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示来表示 MBC与与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。二、抗菌药物的药效动力学参数（二、抗菌药物的药效动力学参数（PD）优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性图图 浓度浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线01020304050607080
4、90100-101234567抗菌药物浓度（抗菌药物浓度（logC）累积抑菌率累积抑菌率（%）2、累积抑菌百分率、累积抑菌百分率以以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度效价强度。3 3、杀菌曲线、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌
5、期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数（、联合药敏指数（FIC）FIC指数指数=MICA药联用药联用/MICA药单用药单用+MICB药联用药联用/MICB药单用药单用FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 拮抗效应拮抗效应（Fractional inhibitory concentration index）左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30n=30）浓度）浓度-累积抑菌率曲线累积抑菌率曲线注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢
6、硫脒联用注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用5 5、抗菌药物后效应抗菌药物后效应（PostantibioticPostantibiotic effect,PAEeffect,PAE）v 抗生素后效应（抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。v对于对于G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAE；v对于对于G-菌，干扰蛋白和
7、核酸合成的抗菌药都有菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的延长的PAEv短短PAE或无或无PAE见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G-菌。菌。PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于必须高于MIC水平的给药模式水平的给药模式 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗
8、菌药物浓度实际上是连续变化的，度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一合二为一。三、抗菌药物三、抗菌药物PK/PDPK/PD研究基本理论研究基本理论抗菌药物分类主要药效参数药物时间依赖性（短PAE）Time above the MIC 45%interval青霉素、头孢菌素类、氨曲 南、大环内酯（除阿奇霉素）、林可霉素时间依赖性（长PAE）24-hr AUC/MIC阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、
9、替加环素、达托霉素浓度依赖性（长PAE）Cmax/MIC(810)24-hr AUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、图图1.加替沙星杀菌曲线加替沙星杀菌曲线 图图2.阿米卡星杀菌曲线阿米卡星杀菌曲线 图图3.哌拉哌拉西林杀菌曲线杀菌曲线 PKPD相关性体外杀菌曲线研究相关性体外杀菌曲线研究注：从三种药物不同浓度对注：从三种药物不同浓度对E.coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态
10、产生于菌活性的饱和状态产生于4MIC处处.四四.PK/PD.PK/PD对不同类抗菌药物对不同类抗菌药物给药方案的指导意义给药方案的指导意义v时间依赖性抗生素，时间依赖性抗生素，PK/PD参数为参数为TMIC。v到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。v多无多无PAE，浓度降至，浓度降至MIC期望值应为青霉素类期望值应为青霉素类45，头孢菌素类，头孢菌素类50，碳青霉烯类，碳青霉烯类35，TMIC达达到给药间期的到给药间期的60-70%，预期可达最佳细菌学疗效，预期可达最佳细菌学疗效v临床上宜采用临床上宜采用1 1日多次给药方案，以达到最佳日多
11、次给药方案，以达到最佳疗效疗效。-内酰胺类给药方案内酰胺类给药方案 如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过值维持时间超过50%给给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。几。I.Gustafsson et al.Antimicrobial Agents And Chemotherapy.Sept.2001,p.2436-244016美罗培南对细菌美罗培南对细菌MIC=4M
12、IC=4时的时的%TMIC%TMIC及及Peak/MICPeak/MIC给药方案Time above MIC（h）TimeMIC(%)Peak/MIC0.5g q6h，iv 60min2.4h39.8%51.0g q8h,iv 60min3.3h41.5%101g,q8h,iv2h3.9h48.3%7.52g,q12,iv2h4.9h40.6%12.5*基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球基本属于时间依赖性，差异较大。红霉素对链球菌具有抑菌作用，证明与菌具有抑菌作用，证明与-内酰胺类相似符合内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为期望值为4050，临床经，临床经验用药应每日多次给药。验
13、用药应每日多次给药。阿齐霉素阿齐霉素T1/2长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞长，能积蓄于巨噬细胞，有从细胞缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系缓慢外排特点，可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期期望值应大于望值应大于3030，临床只需每日，临床只需每日1 1次给药即能取得理次给药即能取得理想疗效。想疗效。大环内酯类大环内酯类PK/PD特性与给药方案特性与给药方案4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线结果表明结果表明2种酮内酯类药物种酮内酯类药物Telithromycin和和ABT-7
14、73呈浓度依赖性呈浓度依赖性大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。氨基糖苷类氨基糖苷类PK/PK/PDPD特性与给药方案特性与给药方案 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年来来PK/PDPK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步，开创了氨基糖
15、甙类抗生素新的应用前景，究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。安全有效的应用于临床。氨基糖苷类对氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图与临床疗效关系图注：结果表明注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的性的特点，当特点，当Cmax/MIC达到达到812时，临床有效率高达时，临床有效率高达90，提示可通过，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。增加给
16、药剂量来提高临床疗效。浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强持续长久的药效及持续长久的药效及PAE及及PALE。PK/PD评价参数为评价参数为Cmax/MIC，对常见，对常见细菌的期望值应在细菌的期望值应在8 10以上。以上。临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较给药，以获得较1日多次给药更大的日多次给药更大的Cmax 耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管持续静脉
17、滴注时，尽管C Cmaxmax相对较低，但维持时相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。造成蓄积中毒。PAEPAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，果增强，杀菌时间缩短，PAEPAE延长，细菌暴露于延长，细菌暴露于高浓度后在低于高浓度后在低于MICMIC浓度下生长较慢。浓度下生长较慢。浓度依赖性抗生素，浓度依赖性抗生素，PAE较长。较长。PK/PD评价参数为评价参数为AUC0-24/MIC 与与Cmax/MIC。AUC0-24/MIC 期望值必须高于期望值必须
18、高于100125，Cmax/MIC一般要求大于一般要求大于8。毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。药物的争议较大。临床给药间隔时间可参考临床给药间隔时间可参考t1/2、PAE、Cmax/MIC、AUC0-24/MIC，多数为日剂量，多数为日剂量12次给药。次给药。应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，当应用环丙沙星治疗急性下呼吸道感染时，当AUIC100时，时，20天后只有天后只有9%的患者出现耐药细菌，而当的患者出现耐药细菌，而当AUIC100时，时，82.4%的患者出现耐药细菌。研究表明，当喹诺酮类的的患者出现耐药细菌。研究表明
19、，当喹诺酮类的AUIC100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在在90%以上；倘若以上；倘若AUICMIC和和AUCMIC主要参数主要参数 TMIC,PAEPAE T1/2T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性氟康唑剂量氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达时临床有效率可达86%以上以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率Pfaller MA.Clinical Microbiology Reviews.2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MI
20、C有效率(%)68%86%95%98%55%0204060801006.2550-75100-300 40036/6552/7753/62135/142123/1256.25-12.5小小 结结v时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或临床使用：采用持续静脉滴注或1 1日多次日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间时间v浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 关键：增加关键：增加AUCAUC0-240-24/MIC/MIC 和和C Cmaxmax/MIC/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时、参考半衰期可适当减少数在药量足够时、参考半衰期可适当减少。
