1、一、概一、概 述述1.1 乳腺癌乳腺癌-现代女性的现代女性的“头号杀头号杀手手”据世界卫生组织估计全球每年有约据世界卫生组织估计全球每年有约妇女被确诊罹患乳腺癌妇女被确诊罹患乳腺癌 妇女因乳腺癌死亡妇女因乳腺癌死亡l乳腺癌乳腺癌-现代女性的现代女性的“头号杀手头号杀手”皮肤癌皮肤癌口腔癌口腔癌乳腺癌乳腺癌肺癌肺癌胰腺癌胰腺癌结直肠癌结直肠癌卵巢癌卵巢癌子宫癌子宫癌泌尿系统肿瘤泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌白血病和淋巴癌其他其他总计总计 美国女性相关肿瘤疾病统计数据美国女性相关肿瘤疾病统计数据皮肤癌皮肤癌口腔癌口腔癌乳腺癌乳腺癌肺癌肺癌胰腺癌胰腺癌结直肠癌结直肠癌卵巢癌卵巢癌子宫癌子宫癌泌尿系统肿瘤
2、泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌白血病和淋巴癌其他其他总计总计1%1%23%5%11%5%4%3%8%21%100%估计致癌几率分布估计致癌几率分布 估计致死几率分布估计致死几率分布3%2%13%2%13%4%8%4%6%13%100%1.2 乳腺癌的主要治疗途径乳腺癌的主要治疗途径切除肿瘤或姑息，减瘤荷切除肿瘤或姑息，减瘤荷杀灭迅速生长的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞化疗化疗 杀灭迅速生长的肿瘤细胞杀灭迅速生长的肿瘤细胞乳腺癌乳腺癌 手术手术放疗放疗药物治疗药物治疗l商品名：商品名：halavenl英文名：英文名：Eribullin Mesylatel曾用名：曾用名：E7389/ER-086526
3、l中文名：甲磺酸艾日布林中文名：甲磺酸艾日布林l结结 构：软海绵素构：软海绵素B(halichondrin B)经结构优化后经结构优化后得到的一个大环酮类似物得到的一个大环酮类似物l已上市国家：已上市国家：2010年年11月月15日日在美国批准上市，随后在新加坡、在美国批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市市1.3 halaven 简介简介二、二、Halichondrin 族化合物族化合物2.1 Halichondrin 族化合物的发现族化合物的发现Uemura D,Takahashi K,et al.1985.J Am Chem Soc,107:4
4、796-47891985年年Uemura 首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物 norhalichordrin A。1986年，从这种海绵中又分离得到其它年，从这种海绵中又分离得到其它 7 种种 halichondrin 族化合物族化合物 Hirata Y,Uemura D.1986.Pure Appl Chem,58:701-710.Halicondrin B 对接种对接种 B16 黑色素瘤细胞及黑色素瘤细胞及 P388 白血病白血病的小鼠，能延长寿命分别为的小鼠，能延长寿命分别为 244%和和236
5、%。1993年，化合物年，化合物halichondrin B 在美国在美国国家癌症研究所（国家癌症研究所（NCI）进行了体外抗肿瘤活性进行了体外抗肿瘤活性测试测试 Raspalia agminata1987年年 新西兰黑海绵新西兰黑海绵 Lissodendoryx sp.1987年年 新西兰亮黄色海绵新西兰亮黄色海绵 Axinella sp.1991年年 西太平洋海绵西太平洋海绵 Phakellia careri1993年年 东印度洋海绵东印度洋海绵Axinella cf.carteri Denty1993年年 西印度洋海绵西印度洋海绵2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征族化合
6、物的结构特征l包括一个包括一个 2,6,9-三氧三氧杂三环杂三环l包括一个二十二元包括一个二十二元内酯环内酯环l包括两个环外双键包括两个环外双键l包括多个吡喃环和包括多个吡喃环和呋喃环呋喃环三、三、Halichondrin B 药源解决方案药源解决方案3.1 从自然资源中获得从自然资源中获得l新西兰的南岛东岸半岛水深新西兰的南岛东岸半岛水深 80-100 m 处发现该种海绵处发现该种海绵 Lissodendoryx sp.l1993年展开系统的海洋环境年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分调查，确定了该种海绵仅分布于不足布于不足5平方千米的海域范平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物围
7、内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要进行临床研究至少需要15吨吨海绵。海绵。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。3.2 海水养殖海水养殖l优点：小规模的养殖非常成功，优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的化合物总含量约为野生的30%-60%。l缺点：由于人工养殖对温度缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。规模的发展。l新西兰海洋与大气国家研究所新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。并取得了一定得成
8、功。结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。如何扩展到商业规模仍在探索之中。3.3 细胞组织培养细胞组织培养l海绵组织细胞培养是海绵组织细胞培养是 Halichondrin 来源的考虑之一。来源的考虑之一。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。l但有人指出所谓的长期培养但有人指出所谓的长期培养海绵细胞可能是赝品，实际的海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。生产者可能是其共附生微生物。3.4 基因的克隆与表达基因的克隆与表达l以基因组学
9、为代表的基因工程技以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。开发利用中发挥了重要的作用。l特点：该技术仍处于发展的初级特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。表达的产物几乎都为初级代谢产物。结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。产物是可行的。3.5 化学合成化学合成l进行全合成获得
10、大量的进行全合成获得大量的 halichondrin 族化合物是一条可族化合物是一条可选择的途径，但这不是一项简单选择的途径，但这不是一项简单的工作。的工作。l1992年，年，Kishi 研究小组首次研究小组首次报道了化合物报道了化合物 halichondrinB 的的全合成，但却要经过全合成，但却要经过100多步反多步反应。应。结果：利用全合成途径提供化合物结果：利用全合成途径提供化合物 halichondrin B 用于用于商业用途是不可能的。商业用途是不可能的。l构效关系研究表构效关系研究表明化合物的右半边明化合物的右半边分子其主要作用。分子其主要作用。l关键步骤关键步骤通常是以通常是以
11、ER-076349 为原料为原料经过甲磺化再氨解得到经过甲磺化再氨解得到Thomas D A,et al.1992.J Am Chem Soc,114:3162-3164四、临床研究四、临床研究步骤步骤1.临床前临床前研究研究2.期期临床临床3.期期临床临床4.期期 临床临床4.1 临床前研究临床前研究给大鼠单剂量静脉注射给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2)后后,其其和和相半衰期短相半衰期短(分别为分别为0.03和和0.36 h),相半衰期长相半衰期长(1.14 h)。该药的稳态分布。该药的稳态分布容积为容积为109.7 L/m2。给犬单剂量静脉滴注。给犬单剂量静脉滴注
12、eribulin,其体内药物的其体内药物的 AUC 和和 Cmax以与以与剂量成比例的方式增加。剂量成比例的方式增加。4.2期临床研究期临床研究Click to edit your textClick to edit your textSynold.报道报道40例患例患者，给药方法为者，给药方法为d 1,8,15 静脉滴注，静脉滴注，28 d 为一个化疗周为一个化疗周期，确定最大耐受期，确定最大耐受剂为剂为1.4 mgm-2Tan 等报道等报道21 例例患者，给药方法患者，给药方法为每为每21 d 静脉输静脉输注注1 h，确定的，确定的MTD 为为2.0 mgm-2Goel 等报道等报道32
13、例例患者，给药方法为患者，给药方法为d 1,8,15 静脉滴注静脉滴注1 h，28 d 为一个为一个化疗周期，确定的化疗周期，确定的MTD 为为1.4mgm-2A GroupC GroupB Group针对接受过化疗的晚期实体瘤针对接受过化疗的晚期实体瘤(如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等肾癌、肝癌、肺癌等)患者共进行了患者共进行了 3 项项 I 期临床研究期临床研究最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。4.3 期临床研究期临床研究2009 年年Vahdat 等报道了等报道了一项一项II 期临床研究结果期
14、临床研究结果 研究对象研究对象103 例既往接受过蒽环类和紫杉例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者类化疗的转移性乳腺癌患者 研究方法研究方法研究结果研究结果给予给予1.4 mgm-2，2-5 min 静脉注射，静脉注射，d 1,8,15，28 d 为一周期为一周期总客观有效率为总客观有效率为11.5%，临床获益，临床获益率率(PR+SD 超过超过6 个月个月)为为 17.2%4.4 期临床研究期临床研究Twelves 等报道了一项国际多中心、平行、对照、等报道了一项国际多中心、平行、对照、III 期临期临床研究床研究选取了选取了762 例局部复发或者转移性乳腺癌患例局部复发或者转移
15、性乳腺癌患者，且曾接受者，且曾接受25 种既往化疗方案包括蒽环种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗接受甲磺酸艾日布林接受甲磺酸艾日布林1.4 mgm-2，2-5 min 静脉注射，静脉注射，d 1，d 8，21 d 为一周期为一周期患者平均存活月数明显提高，患者的终止总患者平均存活月数明显提高，患者的终止总生存率从生存率从10.65 个月提高至个月提高至13.12 个月个月五、作用机理五、作用机理5.1 恶性肿瘤的形成恶性肿瘤的形成5.2 抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类5.2 Halaven 的抗癌机制的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程动物
16、细胞的正常有丝分裂过程 其与微管蛋白水溶性的一端相结合，其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶减少了游离可溶性微管蛋白的数量，性微管蛋白的数量，打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚合和解聚的动态平衡，合和解聚的动态平衡，使得平衡向微管蛋白方移动，使得平衡向微管蛋白方移动，有微有微管蛋白从微管上解聚下来。管蛋白从微管上解聚下来。六、六、Halaven 的临床应用的临床应用【适应证和用途适应证和用途】HALAVEN 是一种微管抑制剂，是一种微管抑制剂，适用于转移乳癌患者的治疗，患适用于转移乳癌患者的治疗，患者为转移疾病治疗既往接受至少者为转移疾病治疗既往接受至少
17、两种化疗方案。既往治疗应已包两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助或转移情况者辅助或转移情况。【剂量和给药方法剂量和给药方法】（1）给予）给予1.4 mg/m2 静脉历时静脉历时2至至5分钟在分钟在21天疗程的第天疗程的第1天天 和第和第8 天天(2.1)。（2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。（3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3)。【剂型和规格剂型和规格】静脉给药。静脉给药。Eribulin mesylate 注射剂。注射剂。1 m
18、g 每每 2 mL(0.5 mg 每每 mL)【不良反应不良反应】最常见不良反应最常见不良反应(发生率发生率25%)是中性粒细胞减少，贫血，虚是中性粒细胞减少，贫血，虚弱弱/疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘疲劳，脱发，周围神经病变，恶心，和便秘。l目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的临床目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的临床研究正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研研究正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研究有待进一的考察和评价。究有待进一的考察和评价。lHalavan 是一类新的制剂，它的上是一类新的制剂，它的上市，为晚期乳腺癌患者提供了更佳市，为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因为其可以使患者平均寿的选择，因为其可以使患者平均寿命延长超过命延长超过2个月个月 l2010年在美国推出，在年在美国推出，在2011年年取得了取得了2800万美元的销售万美元的销售 LOGO中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室
