1、第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学Pharmacodynamics药效学及受体理论【目的要求目的要求】掌握药物对机体作用的基本原理掌握药物对机体作用的基本原理【教学内容教学内容】1描绘药物、毒物不同浓度在机体内的两种反应曲线（质反应和量反应），并描绘药物、毒物不同浓度在机体内的两种反应曲线（质反应和量反应），并能说明影响曲线的各种因素；能说明影响曲线的各种因素；2说明药物与受体结合后产生药理作用的机理，并能用受体理论解释激动药和说明药物与受体结合后产生药理作用的机理，并能用受体理论解释激动药和拮抗药的作用方式；拮抗药的作用方式；3利用药物、毒物的量反应曲线，能说明最小有效剂量、治疗量、
2、中毒量和致利用药物、毒物的量反应曲线，能说明最小有效剂量、治疗量、中毒量和致死量的关系；能解释死量的关系；能解释LD50、ED50、治疗指数的概念含义；、治疗指数的概念含义；4说明药物的不良反应、药物相互作用、药物耐受性、成瘾等在治疗中的重要说明药物的不良反应、药物相互作用、药物耐受性、成瘾等在治疗中的重要意义，理解药物在治疗疾病过程中两重性；意义，理解药物在治疗疾病过程中两重性；5理解和说明特殊人群（妊娠、老龄、婴幼儿）用药的特殊性；理解和说明特殊人群（妊娠、老龄、婴幼儿）用药的特殊性；【教学方法教学方法】多媒体教学，课堂讲授，画图多媒体教学，课堂讲授，画图【授课时数授课时数】讲授讲授3学时
3、学时内容提要内容提要 1.药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。2.药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。度、治疗指数。3.药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。药、受体类型及调节。第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作
4、用与药理效应 药物作用药物作用 drug action 药理效应药理效应 pharmacological effect 特异性特异性 specificity 选择性选择性 selectivity 兴奋兴奋 excitation 抑制抑制 inhibition第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律 一、药物作用的性质与方式一、药物作用的性质与方式（一）药理作用的性质（一）药理作用的性质 药物的分子特性：药物的分子特性：分子量多在分子量多在1001000，有一定脂溶性，有一定脂溶性和水溶性和水溶性 药物作用（药物作用（drug action）药物与机体组织间的初始作用药物与机体组织间的
5、初始作用（直接作用）；（直接作用）；药物效应（药物效应（drug effect）由直接作用所引起的机体器官功由直接作用所引起的机体器官功能的改变（间接作用）能的改变（间接作用）兴奋作用与抑制作用兴奋作用与抑制作用：兴奋作用：兴奋作用：使机体生理、生化功能增强的作用使机体生理、生化功能增强的作用 （stimulation or excitationstimulation or excitation）；）；引起兴奋作用的药物称引起兴奋作用的药物称兴奋药兴奋药 （stimulators or excitantsstimulators or excitants）抑制作用：抑制作用：使机体功能减弱的作用
6、使机体功能减弱的作用 （depression or inhibitiondepression or inhibition）引起抑制作用的药物称引起抑制作用的药物称抑制药抑制药 （depressants or inhibitorsdepressants or inhibitors）。）。（二）药物作用的方式 局部作用与吸收作用局部作用与吸收作用 药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用局部作用（local actionlocal action）；）；当药物吸收入血流后分布到有关部位发挥作用称为当药物吸收入血流后分布到有关部位发挥作用称为吸收
7、作用吸收作用（absorptive actionabsorptive action）全身作用全身作用（general actiongeneral action）、）、系统作用（系统作用（systemic systemic actionaction）。）。二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（一）（一）药物作用的药物作用的选择性选择性(selectivity)药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用弱或几无作用选择性是为多数药物发挥治疗作用的基础选择性是为多数药物发挥治疗作用的基础（1
8、）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异 如如P-G（2）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘；差异，如碘；（3）组织器官对药物的敏感性。）组织器官对药物的敏感性。选择性高的药物大多药理活性较强，选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；使用针对性强；选择性低的药物，应用时针对性差，选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。不良反应较多，但作用范围广。特点特点（二）（二）药物作用的两重性药物作用的两重性 治疗作用与不良反应治疗作用与不
9、良反应 治疗作用治疗作用（therapeutic action）：）：符合治疗目的或能符合治疗目的或能达到防治效果的作用，包括达到防治效果的作用，包括（1）对因治疗（）对因治疗（etiological treatment）（2）对症治疗（对症治疗（symptomatic treatment）（3）补充治疗（补充治疗（supplementary therapy）不良反应不良反应（untoward reaction or adverse untoward reaction or adverse reactionreaction）：）：与防治目的无关甚至有害的的作用，其与防治目的无关甚至有害的的作用
10、，其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。1、历史上严重药物不良反应事件：、历史上严重药物不良反应事件：1877年年氯仿麻醉意外致死氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡多人死亡1959年年反应停反应停(沙利度胺沙利度胺,Thalidomide)事件事件1960年年氯碘喹所致的亚急性脊髓视氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎炎（SMON事件）事件）我国于我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药
11、理、毒理研究指南等理、毒理研究指南等 副作用副作用（side effect or side reactionside effect or side reaction）：）：指药物指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关的作用。在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关的作用。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免;产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。毒性反应毒性反应（toxic reactiontoxic reaction）：）：指药物过量或久用产指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用，机体在
12、某些特生严重的功能紊乱、组织损伤的作用，机体在某些特殊状态及联合用药时也容易发生。殊状态及联合用药时也容易发生。急性中毒（急性中毒（acute toxicityacute toxicity）与慢性中毒（与慢性中毒（chronic toxicitychronic toxicity）过敏反应过敏反应（allergic reactionallergic reaction）又称变态反应：是指又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。关。后遗
13、效应后遗效应（residual effectresidual effect）：）：停药后血药浓度已降停药后血药浓度已降至阈浓度以下仍残存的生物效应至阈浓度以下仍残存的生物效应 继发反应继发反应（secondary reactionsecondary reaction）：）：是继发于治疗作用是继发于治疗作用所出现的不良反应。所出现的不良反应。停药反应（停药反应（withdrawal reactionwithdrawal reaction）长期应用某种药物，长期应用某种药物，突然停药导致病情恶化突然停药导致病情恶化 特异质反应特异质反应（idiosyncrasyidiosyncrasy）：超敏或极
14、不敏感。如司超敏或极不敏感。如司可林对先天性假性可林对先天性假性chEchE缺乏缺乏 依赖性（依赖性（dependencedependence）生理依赖性生理依赖性（physical dependencephysical dependence）成瘾性成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状：是指长期用药停药后有戒断症状 戒断综合征戒断综合征 精神依赖性精神依赖性（psychologicpsychologic dependence dependence）习惯性习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。致畸作用致畸作用（teratogenesisteratoge
15、nesis）：）：沙利度胺（沙利度胺（thalidomidethalidomide）事件）事件 致癌作用致癌作用（carcinogenesiscarcinogenesis）与致突变作用（与致突变作用（mutagenesismutagenesis）药物作用的双重性药物作用的双重性防治作用防治作用（治病）（治病）不良反应不良反应（致病）（致病）预防作用预防作用 如接种乙肝疫苗如接种乙肝疫苗治疗作用治疗作用 如抗菌，降压如抗菌，降压副作用、毒性反应、变态副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、应、特异质反应、依赖性依赖性等等小小 结结第二节第二节 药物作用机
16、制的受体理论药物作用机制的受体理论一、受体的概念及发展简史一、受体的概念及发展简史受体（受体（receptor）理论的提出与发展：理论的提出与发展：英国生理学家英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)J.N.Langley(1852-1925)提出提出“受体原受体原”(1878)(1878)，为最早提，为最早提出的出的受体假设受体假设Ehrlich提出提出“锁与钥匙锁与钥匙”学说学说(1909)Clark：结构特异性与量效关系结构特异性与量效关系(1933)李镇源李镇源:N胆碱受体胆碱受体(-银环蛇毒银环蛇毒-bungarotoxin,-BTX)、第二信使学说第二信使学说:是是
17、sutherland等于等于1965年提出年提出,1971年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖;1958年，Krebs和 Fischer 发现了第一种蛋白激酶cAMP依赖性激酶I,圆满解答了“第二信使是如何调节细胞代谢和生理功能”,1992年医学奖 1963年，年，Goldberg从大鼠尿中分离出环磷酸鸟苷（从大鼠尿中分离出环磷酸鸟苷（cGMP）。）。穆拉德、弗奇戈特、伊格纳罗穆拉德、弗奇戈特、伊格纳罗：NO，1998年医学奖 受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明。受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明。二、受体的特性二、受体的特性 受体受体（receptor
18、）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。效应。配体配体（ligand）能与受体特异性结合的物质能与受体特异性结合的物质 受点受点（receptor site）受体与配体间的结合：分子间力受体与配体间的结合：分子间力 受体仅是一个受体仅是一个“感受器感受器”，对相应配体有极高的识别能力。，对相应配体有极高的识别能力。受体分子在细胞中含量极微，受体分
19、子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含组织一般只含10fmol左右左右 受体特性受体特性 （1）特异性）特异性（2）敏感性）敏感性（3）饱和性）饱和性（4）可逆性）可逆性（5）变异性）变异性 药物能准确识别并与药物能准确识别并与其相应的受体结合，其相应的受体结合，产生特定的生理效应。产生特定的生理效应。受体数目有限，受体数目有限，且在且在体内有特定的分布点，体内有特定的分布点，药物与受体结合可达药物与受体结合可达到饱和。到饱和。受体分子只占细胞的极微小部分受体分子只占细胞的极微小部分，而而D-R复合物能够激活一系列生物复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能放大系统，应用微量的药物
20、即能引起高度生理活性。引起高度生理活性。药物与受体的结合与药物与受体的结合与解离处于动态平衡状解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是态，药物解离后仍是其原形。其原形。同一受体可分布在不同组同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同织器官，且兴奋时产生不同的效应。的效应。是受体亚型分类的是受体亚型分类的基础基础三、受体类型与亚型三、受体类型与亚型（一）受体类型（一）受体类型 受体及亚型的命名：兼用药理学与分子生物学受体及亚型的命名：兼用药理学与分子生物学的方法的方法 1、根据受体的存在部位，分、根据受体的存在部位，分3类：类：细胞膜受体、细胞浆受体及细胞核受体细胞膜受体、细胞浆受体及细胞核受体
21、 2、根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性、根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类类:1.含离子通道的受体含离子通道的受体（channel-linked R）又称直接又称直接配体门控通道型受体或离子带受配体门控通道型受体或离子带受体，它们存在于快速反应细胞的体，它们存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。兴奋或抑制效应。如如N型乙酰胆型乙酰胆碱受体碱受体 及脑内及脑内氨基丁酸氨基丁酸(GABA)受体受体 等
22、等2G-蛋白偶联受体这一类受蛋白偶联受体这一类受体最多，数十种神经递质及激素体最多，数十种神经递质及激素的受体需要的受体需要G-蛋白介导其细胞作蛋白介导其细胞作用用(3)具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体（tyrosine kinase-linked receptors）如胰岛素等生长因子受体。这一类细胞如胰岛素等生长因子受体。这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，主要发挥胞内区段有酪氨酸激酶活性，主要发挥促进细胞生长分化等效应促进细胞生长分化等效
23、应（4）调节基因表达的受体（）调节基因表达的受体（regulate genescription receptors）：）：主要位于细胞内，如：主要位于细胞内，如：甾体激素受体（细胞浆）甾体激素受体（细胞浆）与相应甾体结合后与相应甾体结合后分出一个磷分出一个磷酸化蛋白，暴露与酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，结合区段，进入细胞核能识别特异进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合碱基区段并与之结合促进其转录及活性蛋白增生。促进其转录及活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。触发的细胞甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。触发的细胞效应很慢效应很慢,一般需若干小时。一般需若干小
24、时。Hsp 90 可以与胞浆中的类固醇激素受体结合，封闭受体的可以与胞浆中的类固醇激素受体结合，封闭受体的 DNA 结合域，阻碍其对结合域，阻碍其对基因转录调控区的激活作用，使之保持在天然的非活性状态，基因转录调控区的激活作用，使之保持在天然的非活性状态，六、受体类型六、受体类型 IonChannelsReceptorsas EnzymesG Protein-Coupled receptor systemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTP GDPG Protein-CoupledReceptor Effector四、细胞内信号转导四、细胞内信号
25、转导 第一信使第一信使 第二信使第二信使 环磷腺苷环磷腺苷(cAMP)环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMP)肌醇磷脂肌醇磷脂(phosphatidyl inositol):肌醇磷脂代谢产物肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG)钙离子钙离子(calcium ion)7 7次跨膜受体次跨膜受体uG G蛋白偶联受体的特征蛋白偶联受体的特征 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 受体受体2受体受体 M-Ach受体受体Adenylyl cyclase signal transduction pathway靶基因靶基因 转录转录CREBCRE靶基因靶基因 转录转录1受体、受体、AngII受受体、体、ETET受体受体 PIP2PL
26、CPhospholipase C signal transduction pathway五、受体调节五、受体调节 受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化，称受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化，称受体调节（受体调节（receptor regulation）,是维持机体内环境稳定是维持机体内环境稳定的重要因素。的重要因素。向下调节向下调节（down regulation）受体数量或亲和力增加受体数量或亲和力增加 向上调节向上调节（up regulation）：）：受体数量或亲和力下降受体数量或亲和力下降 同种调节同种调节（homospecific regulation）和异
27、种调节和异种调节heterospecific regulation）：被调节受体的种类是否相同被调节受体的种类是否相同六、受体学说六、受体学说（一）占领学说（一）占领学说：clark1937年首先提出：年首先提出：药理效应与受体被占领的数目成正比药理效应与受体被占领的数目成正比,适用于激动剂在一定的剂量范适用于激动剂在一定的剂量范围围（二）备用受体学说及速率学说（二）备用受体学说及速率学说备用受体学说：备用受体学说：50年代年代ariens 及及Stephenson修正占领学说：药物发挥作修正占领学说：药物发挥作用必须具备用必须具备2种特性，即亲和力（种特性，即亲和力（affinity）和内在
28、活性（和内在活性（intrinsic activity）储备受体（储备受体（spare receptor）:药物发挥药物发挥Emax不需占领全部受体不需占领全部受体,多余的受多余的受体称储备受体或备用受体体称储备受体或备用受体沉默受体（沉默受体（silent receptor,静息受体）静息受体）:部分受体被占领但不能引起效应部分受体被占领但不能引起效应速率学说（速率学说（rate theory）：）：Paton（1961）提出，认为药物的作用主要与提出，认为药物的作用主要与单位时间内药物的结合速率常数（单位时间内药物的结合速率常数（k1）及解力速率常数（及解力速率常数（k2）有关有关,激动剂
29、激动剂k2大大（三）变构学说和受体动力学（三）变构学说和受体动力学 变构学说（变构学说（allosteric theory）或二态学说（或二态学说（two state theory）：）：受体至少有受体至少有2种构象状态，即无活性种构象状态，即无活性的静息态（的静息态（resting state，R）及有活性的激活态及有活性的激活态（resting state，R*）可互变可互变,诱导嵌合诱导嵌合(induced fit)A+R*AR*效应（效应（A：激动剂）激动剂）B+R BR 无效应（无效应（B：拮抗剂）拮抗剂）能动受体学说（能动受体学说（motile receptor theory）：）
30、：Greaves（1977）,受体合成、移位、分解、再循环等受体合成、移位、分解、再循环等第三节第三节 药物作用靶点及机制药物作用靶点及机制非受体机制非受体机制1 1、渗透压、渗透压2 2、脂溶作用、脂溶作用3 3、影响、影响PhPh4 4、结合作用、结合作用（影响酶影响酶、影响离子通道、影响转运、影响离子通道、影响转运？）一、一、药物作用的靶点药物作用的靶点 指药物与机体生物大分子的结合位点，目前常指药物与机体生物大分子的结合位点，目前常作为药物筛选的靶标作为药物筛选的靶标 目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、免疫目前已知靶点包括受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。系统、基因等。DNA 2
31、%核受体 2%离子通道 5%未知 7%激素和细胞因子 1 1%酶 28%受体 4 5%Science,2000,vol.287,1962疾病治疗靶标的革命Therapeutical Target Revolution人类基因组 蛋白质组 结构基因组 生物信息学 药物治疗靶标已知靶标500 药物 7000新的靶标 新的药物Human Genomes30000Druggable Genomes3000DrugTargets6001500Disease-ModifyingGenes3000二、药物作用机制二、药物作用机制药物的作用机制（药物的作用机制（mechanism of drug action
32、mechanism of drug action）：）：研究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。研究药物分子与机体靶细胞间相互作用机理。（一）非特异性药物的作用机制（一）非特异性药物的作用机制 主要与药物的理化性质影响机体的理化反应，如主要与药物的理化性质影响机体的理化反应，如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿内提升渗透压而利尿等等（二）特异性药物的作用机制（二）特异性药物的作用机制 主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团主要指结构特异性药物，与机体大分子功能集团（如受体、酶、离子通道、载体等）结合，引起（如受体、酶、离子
33、通道、载体等）结合，引起机体生物学反应及功能改变。机体生物学反应及功能改变。参与或干扰细胞代谢如铁盐补血、胰岛素治糖尿病、参与或干扰细胞代谢如铁盐补血、胰岛素治糖尿病、5-5-氟尿嘧啶抗癌作用。氟尿嘧啶抗癌作用。影响生理物质转运例如利尿药抑制肾小管影响生理物质转运例如利尿药抑制肾小管NaNa+-K-K+、NaNa+-H-H+交换而发挥排钠利尿作用。交换而发挥排钠利尿作用。对酶的影响如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉对酶的影响如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜唑不可逆性抑制胃粘膜H H+-K-K+ATPATP酶（抑制胃酸分泌）酶（抑制胃酸分泌）作用于细胞膜的离子通道细胞膜
34、上无机离子通道控制作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可以直接对等离子跨膜转运，药物可以直接对其作用，而影响细胞功能。其作用，而影响细胞功能。影响核酸代谢影响核酸代谢 影响免疫机制影响免疫机制第四节第四节 药物作用的构效关系与量效关系药物作用的构效关系与量效关系 一、药物的构效关系一、药物的构效关系 药物产生的生物活性是由其化学结构和理化性质所药物产生的生物活性是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物决定。改变药物的化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。药物作用的特异性取决于靶分子结合活性的变化。药物作
35、用的特异性取决于靶分子结合的专一性。的专一性。狭义的狭义的构效关系构效关系 (Structure-activity relationships,SAR)是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。经验规律。定量构效关系定量构效关系 定量构效关系定量构效关系(Quantitative structure-activity relationships,QSAR)是由是由SAR发展而来的，是采发展而来的，是采用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量用数学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系。依赖关系。Hansch方程方程；Topliss 决
36、策树方法；决策树方法；Free-Wilson方法；分子连接性方法方法；分子连接性方法 ；模式识别；模式识别(pattern recognition)法法1、化学结构相似、或结构相同的异构体，作用可能相似或相反；、化学结构相似、或结构相同的异构体，作用可能相似或相反；2、侧链可能影响药物作用的强弱、起效及持续时间等、侧链可能影响药物作用的强弱、起效及持续时间等二、药物的量效关系二、药物的量效关系（一）激动剂与拮抗剂（一）激动剂与拮抗剂 主要指作用于受体的药物主要指作用于受体的药物 激动剂（激动剂（agonist）也称完全激动剂（也称完全激动剂（full agonist）：）：亲和力和内在活性都很
37、大，亲和力和内在活性都很大，能激活受体，产生最大效应能激活受体，产生最大效应（EmaxEmax）的配体或药的配体或药物物 量效关系量效关系 E=EmaxD/EmaxD/（EDED5050+D+D）Emax效应效应 1.0 1/E Emax%Emax 0.5 药物浓度药物浓度Dmol/L logDmol/L 1/KD 1/D指药理效应与剂量在一定范围内成比例，规律性变化（指药理效应与剂量在一定范围内成比例，规律性变化（dose-response relationship）。）。（二）浓度（二）浓度-效应关系（曲线）效应关系（曲线）Interaction between drug and rece
38、ptor DRRDKKKD12 DRDRRDKTD)(DRRRTD+R DR EK1K2 受体激动药受体激动药 用药物用药物受体复合物的解受体复合物的解离常数离常数 （K KD D）的倒数或用的倒数或用pD2(pD2=-logKpD2(pD2=-logKD D)来表示。来表示。K KD D为引起为引起50%50%最大效应时最大效应时（50%50%受体被占领）的摩尔受体被占领）的摩尔浓度。浓度。K KD D或或pD2pD2表示亲和力表示亲和力 K KD D或或pD2pD2表示亲和力表示亲和力。第三节第三节 药物与受体药物与受体三、受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用 E=DR=DEmaxRT
39、KD+DD=0 E=0 D KD E=Emax EC50 KD=D DR=50%RT 050100-10.5-10-9.5-9-8.5-8-7.5-7-6.5-6-5.5-5-4.5Isoprenaline(log mol/L)%Maximal increase in beating rate三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 亲和力亲和力(affinity)：KD 平衡解离常数平衡解离常数 药物与受体亲和力药物与受体亲和力亲和力指数：亲和力指数：pD2 pD2=-logKD IsoIso+Pro-8.3EC50,KD,5 10-9pD2=8.3第三节第三节 药物与受体药物与受体
40、Affinity:A=B=Cintrinsic activity:ABCAffinity:XY（快于）吸入（快于）吸入肌肉注肌肉注射射皮下注射皮下注射口服口服经肛经肛贴皮。贴皮。（二）给药途径及反复用药的影响给药途径及反复用药的影响 1、剂量、剂量 同一药物不同剂量或浓度时，作用强度不同，有时同一药物不同剂量或浓度时，作用强度不同，有时用途也不同用途也不同2 2、给药次数和间隔时间、给药次数和间隔时间 多数药物可按半衰期长短来给药，通常给药间多数药物可按半衰期长短来给药，通常给药间隔时间约为一个半衰期。隔时间约为一个半衰期。机体的昼夜节律机体的昼夜节律（三）反复用药（三）反复用药1 1耐受性耐
41、受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减连续用药后机体对药物的反应强度递减快速耐受性快速耐受性（tachyphylaxistachyphylaxis）药物在短时内反复应用数次后药效递药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床减直至消失。例如麻黄碱在静脉注射三四次后升压反应逐渐消失。临床用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。用药两三天后对支气管哮喘就不再有效。交叉耐受性（交叉耐受性（cross tolerancecross tolerance）2 2抗（耐）药性抗（耐）药性（resistanceresistance）病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药
42、病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低物敏感性降低3 3药物依赖性药物依赖性（dependencedependence）生理依赖性（生理依赖性（physical dependencephysical dependence）成瘾性成瘾性：是指长期用药停药后有：是指长期用药停药后有戒断症状戒断症状 戒断综合征戒断综合征精神依赖性（精神依赖性（psychologic dependencepsychologic dependence）习惯性习惯性：是指长期用药停药后：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。有继续用药的欲望。四、联合用药及药物相互作用联合用药及药物相互作用（一）影响药动学的相互作用影响
43、药动学的相互作用（自习）（自习）1、妨碍药物吸收、妨碍药物吸收（1）胃肠道）胃肠道pH改变改变（2）形成络合物）形成络合物（3）影响）影响胃排空及肠蠕动胃排空及肠蠕动 如：促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药如：促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗M胆碱胆碱作用药物能延缓药物吸收。作用药物能延缓药物吸收。2、血浆蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的、血浆蛋白结合：与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换，如香豆素类抗凝长的药物易受其他药物置换，如香豆素类抗
44、凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换。与亲和力有关置换。与亲和力有关 3 3、肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥、肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英、乙醇等能增加在肝转化药物利福平、苯妥英、乙醇等能增加在肝转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使药效加强。除而使药效加强。4、肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排速酸性
45、药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应，氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应，丙磺舒可增加青霉素的疗效。丙磺舒可增加青霉素的疗效。（二）影响药效学的相互作用 1 1、协同作用、协同作用 联合用药后疗效增强或毒性增强的称为联合用药后疗效增强或毒性增强的称为协同作用协同作用。协同。协同效果等于各药作用相加总和的称为效果等于各药作用相加总和的称为相加作用相加作用；如协同效；如协同效果大于各药相加总和的称为果大于各药相
46、加总和的称为增强作用增强作用。增敏作用：一种。增敏作用：一种药物可是组织或受体对另外一种药物的敏感性增加药物可是组织或受体对另外一种药物的敏感性增加 2 2、联合用药后疗效减弱或毒性减弱的称为、联合用药后疗效减弱或毒性减弱的称为拮抗作用拮抗作用。机制：药理性拮抗：作用相同受体：机制：药理性拮抗：作用相同受体：ICIC5050、PAPA2 2概念；概念；（2 2）生理性拮抗：作用生理作用相反的不同受体）生理性拮抗：作用生理作用相反的不同受体（3 3）生化性拮抗：如对）生化性拮抗：如对P-450P-450影响；影响；（4 4）化学性拮抗：如重金属中毒）化学性拮抗：如重金属中毒二巯基丙醇络合二巯基丙
47、醇络合 肝素肝素鱼精蛋白鱼精蛋白五、合理用药原则（了解）五、合理用药原则（了解）合理用药（合理用药（rational drug use）指临床用药指临床用药防治疾病时，根据病人的具体情况合理选择防治疾病时，根据病人的具体情况合理选择药物种类、剂型及配伍。药物种类、剂型及配伍。1、明确诊断、明确诊断 2、严格掌握适应症和禁忌症、严格掌握适应症和禁忌症 3、合理选择药物剂型及给药途径、合理选择药物剂型及给药途径 4、确定剂量疗程、确定剂量疗程 5、科学合理的药物配伍、科学合理的药物配伍谢谢！谢谢！1.内啡肽系列（1 1）内啡肽系列成员：）内啡肽系列成员：、内啡肽等，内啡肽等，N N-端端1-161
48、-16位位氨基酸序列相同氨基酸序列相同,1-5,1-5位为位为Met-ENK,Met-ENK,只是只是C C长度不同长度不同,共同前体共同前体为前阿片促黑素皮质素原为前阿片促黑素皮质素原,即都是即都是POMCPOMC衍生物。人的衍生物。人的POMCPOMC翻翻译后加工有组织特异性：在腺垂体，主要被加工成译后加工有组织特异性：在腺垂体，主要被加工成ACTHACTH、-LPH-LPH和和-内啡肽；在垂体中间叶，则主要被加工成内啡肽；在垂体中间叶，则主要被加工成-MSHMSH、CLIP(CLIP(中间叶促皮质样肽中间叶促皮质样肽)和乙酰化和乙酰化-内啡肽。内啡肽。脑内脑内POMCPOMC神经元主要位
49、于下丘脑，轴突投射到正中突起、神经元主要位于下丘脑，轴突投射到正中突起、视前区、腹内侧核及蓝斑等处。主要生成视前区、腹内侧核及蓝斑等处。主要生成-内啡肽，内啡肽，、受体。受体。（2 2）POMCPOMC的结构基因：人的结构基因：人POMCPOMC基因结构已经清楚，为单拷贝基基因结构已经清楚，为单拷贝基因，有三个外显子和两个内含子构成。定位于第因，有三个外显子和两个内含子构成。定位于第2 2号染色体，号染色体，长长76657665bpbp。大鼠POMC基因结构 构成割裂基因的DNA序列分为两类：编码序列称为外显子(exon)，它是基因中对应于mRNA序列的区域；非编码序列称为内含子(intron
50、)，它在mRNA中是不存在的。一系列交替 存在的外显子和内含子就构成了割裂基因，割裂基因的两端起始和结束于外显子，即一个基因如果有n个外显子，则相应的内含子有n-1个。Pharmacodynamics内容内容药物的基本作用和效应药物的基本作用和效应：器官功能的升高或降低，：器官功能的升高或降低，即兴奋和抑制，组织形态的改变。药物作用的选择即兴奋和抑制，组织形态的改变。药物作用的选择性和可逆性，性和可逆性，药物作用的临床效果药物作用的临床效果，即治疗作用和，即治疗作用和不良反应。不良反应。药物作用原理药物作用原理：可认识性。药物作用原：可认识性。药物作用原理的多样性；理的多样性；受体和配体的概念
