1、 药 源 性 肾 损 害 概述概述药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性因素的
2、共同存在，都是导致因素的共同存在，都是导致药源性肾损害药源性肾损害发生发生的危险因素。的危险因素。概述概述据临床统计，据临床统计，20%20%的成人急性肾衰是由药的成人急性肾衰是由药物引起，近物引起，近l0l0多年来，药物性肾损害的多年来，药物性肾损害的发生率呈上升趋势。老年人口的增加、发生率呈上升趋势。老年人口的增加、糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高难度手术的增多，多药合用增多，都成难度手术的增多，多药合用增多，都成为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏在人体代谢中的重要性及损害后的严重在人体代谢中的重要性及损害后的严重性，性
3、，因此必须重视药源性肾损害并对其因此必须重视药源性肾损害并对其进行有效的预防和治疗。进行有效的预防和治疗。一、肾脏易受药物损伤的原因一、肾脏易受药物损伤的原因 肾血流丰富，占心排量的肾血流丰富，占心排量的2525 ，肾的重，肾的重量仅为体重的量仅为体重的0.40.4 ，因而药物随血液，因而药物随血液到达肾的药物量大。到达肾的药物量大。肾在人体的新陈代肾在人体的新陈代谢及维持人体内平衡方面具有重要作用，谢及维持人体内平衡方面具有重要作用，肾血流调节有特殊性，一些药物容易引肾血流调节有特殊性，一些药物容易引起肾血流动力学异常，如起肾血流动力学异常，如ACEIACEI、NSAIDsNSAIDs、甘露
4、醇、显影剂等。甘露醇、显影剂等。肾内的一些酶将药肾内的一些酶将药物物(例如对乙酰氨基酚、非那西丁等例如对乙酰氨基酚、非那西丁等)降降解为有肾毒性的产物。解为有肾毒性的产物。肾脏易受药物损伤的原因肾脏易受药物损伤的原因肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与药物接触的机会多。药物接触的机会多。因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤，因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高。对药物肾毒性的易感性较高。因为肾小管具有浓缩功能，肾小管液中药物浓因为肾小管具
5、有浓缩功能，肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。度随小管液的浓缩大大升高。因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织蓄积。蓄积。肾有酸化功能，尿肾有酸化功能，尿pHpH较低，一些药物较低，一些药物(如氨甲如氨甲碟呤、磺胺类药物等碟呤、磺胺类药物等)易沉淀析出。易沉淀析出。二、药物肾毒性作用机理二、药物肾毒性作用机理 细胞毒作用细胞毒作用 免疫性损伤免疫性损伤 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害肾前性或梗阻性因素的肾脏损害 细胞因子的作用细胞因子的作用 细胞毒作用细胞毒作用药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，其毒力程度与药
6、物浓度有关。其毒力程度与药物浓度有关。药物浓度低时，毒性作用主要累及肾药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小管细胞的功能：近端小管损害引起范小管细胞的功能：近端小管损害引起范可尼综合征等症状；远端小管病变则为可尼综合征等症状；远端小管病变则为尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性尿崩症或肾小管酸中毒。性尿崩症或肾小管酸中毒。细胞毒作用细胞毒作用 当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改
7、变细胞膜的通透传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。细胞造成直接损害。细胞毒作用细胞毒作用 其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。溶酶体含有多种水解酶，能降解或溶酶体含有多种水解酶，能降解或“消化消化”多多种物质。药物或一些有机物质种物质。药物或一些有机物质(蛋白质、糖蛋蛋白质、糖蛋白、脂类及多肽等白、脂类及多肽等)可在肾小管上皮细胞内贮可在肾小管上皮细胞内贮存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时，存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时，则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏
8、死。这则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。细胞毒作用细胞毒作用 溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点v 溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤直至坏死。v 由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞坏死。免疫性损伤免疫性损伤许多药源性肾小管许多药源性肾小管-间质病变或肾小球损间质病变或肾小球损害是由于药物及其降解产物，
9、作为外援害是由于药物及其降解产物，作为外援性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程所致。其中大部分肾组织病理损害过程所致。其中大部分病理类型为急性间质性肾炎病理类型为急性间质性肾炎(AIN)(AIN)，少数，少数为肾小球病变为肾小球病变(如膜性肾病等如膜性肾病等)。免疫性损伤免疫性损伤药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某些刺激因子的协同下激活些刺激因子的协同下
10、激活T T辅助细胞。辅助细胞。T T辅助细胞一旦被激活，产生多种作用：辅助细胞一旦被激活，产生多种作用：(1)产生细胞因子，直接作用于靶细胞；(2)激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等非特异性的效应细胞；(3)使B细胞分化成浆细胞，产生特异性抗体；(4)使其他效应B细胞分化，介导迟发型过敏反应和细胞毒等作用。免疫性损伤免疫性损伤如某些药物如某些药物(青霉素等青霉素等)的代谢产物与肾小管基的代谢产物与肾小管基底膜底膜(TBM)(TBM)结合成全抗原可刺激机体产生抗结合成全抗原可刺激机体产生抗TBMTBM抗体，介导部分抗体，介导部分AINAIN。肾间质线状免疫球蛋白。肾间质线状免疫球蛋白沉积见于抗沉积见于
11、抗TBMTBM抗体相关性抗体相关性AINAIN。药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫性反应病变可单独存在，亦可并存。性反应病变可单独存在，亦可并存。肾前性或梗阻性因素的肾脏损害肾前性或梗阻性因素的肾脏损害药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿酸结
12、晶引起的肾小管阻塞，或由于应用酸结晶引起的肾小管阻塞，或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。输尿管阻塞。细胞因子的作用细胞因子的作用细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小管管-间质疾病病理生理过程中的作用已受间质疾病病理生理过程中的作用已受到广泛重视。当发生药物性急性间质性到广泛重视。当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润
13、，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。子参与了病变过程。细胞因子的作用细胞因子的作用根据肾小管细胞培养观察到的结果，多根据肾小管细胞培养观察到的结果，多肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可分为两大类：表皮生长因子分为两大类：表皮生长因子(EGF)(EGF)、血小、血小板源性生长因子板源性生长因子(PDGF)(PDGF)和转移生长因子和转移生长因子(TGF)-(TGF)-主要表现为刺激肾小管上皮细主要表现为刺激肾小管上皮细胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则使上皮细胞出现肥大的改变，
14、如胰岛素使上皮细胞出现肥大的改变，如胰岛素样生长因子样生长因子(IGF)-1(IGF)-1和和TGF-TGF-。细胞因子的作用细胞因子的作用生理情况下，肾小管内即存在生理情况下，肾小管内即存在EGFEGF和和EGFEGF受体，受体，当肾小管细胞遭到损伤时，当肾小管细胞遭到损伤时，EGFEGF受体表达明显受体表达明显增加，此时，外源性增加，此时，外源性EGFEGF能显著促进肾小管上能显著促进肾小管上皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。在肾毒性或缺血性急性肾衰模型的初期，在肾毒性或缺血性急性肾衰模型的初期，肾肾组织中组织中EGFEGF明显减少，但当肾小管上皮细胞
15、再明显减少，但当肾小管上皮细胞再生时，肾组织中生时，肾组织中EGFEGF开始回升，尿中排出量增开始回升，尿中排出量增多。多。细胞因子的作用细胞因子的作用由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始恢复时，肾小管内恢复时，肾小管内EGFEGF和和EGFEGF受体量明显增加。受体量明显增加。同时，随着患者尿中同时，随着患者尿中EGFEGF排出量的增加，血清排出量的增加，血清肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下降。降。EGFEGF的上述作用表
16、明，今后的上述作用表明，今后EGFEGF极有可能作为一极有可能作为一种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管细种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管细胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。三、三、药源性肾损害的病理类型及药源性肾损害的病理类型及其相关药物其相关药物 各种药物各种药物(尤其是抗生素尤其是抗生素)所致肾损害的毒所致肾损害的毒理作用不同，病变部位不同，因此，肾理作用不同，病变部位不同，因此，肾组织的病理改变也不同。肾小管及肾间组织的病理改变也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。相对较少。药源性肾损
17、害的病理类型及其相药源性肾损害的病理类型及其相关药物关药物急性肾小管坏死急性肾小管坏死急性间质性肾炎急性间质性肾炎肾小球病变肾小球病变慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎急性肾小管坏死急性肾小管坏死由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。主要病理变化表皮细胞具有直接毒性。主要病理变化表现为近端肾小管上皮细胞变性坏死、基现为近端肾小管上皮细胞变性坏死、基底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延
18、及远端肾小管，甚至累及肾小球。及远端肾小管，甚至累及肾小球。急性肾小管坏死急性肾小管坏死有关药物肾毒性作用的研究表明，当接有关药物肾毒性作用的研究表明，当接触某些中等剂量的药物时，这些药物可触某些中等剂量的药物时，这些药物可各自特异性地作用于近端肾小管的不同各自特异性地作用于近端肾小管的不同部位。如铬酸钾和硝酸双氧钠主要损害部位。如铬酸钾和硝酸双氧钠主要损害近端小管的起始部近端小管的起始部(S1段段)，氯化钾侵犯中，氯化钾侵犯中段段(S2段段)，而氯化汞及四氯化碳则累及近，而氯化汞及四氯化碳则累及近端肾小管末端端肾小管末端(S3段段)。如增加毒物剂量，。如增加毒物剂量，肾小管病变范围将随之扩大
19、。肾小管病变范围将随之扩大。急性肾小管坏死急性肾小管坏死此外，有些药物损伤肾小管时往往呈现此外，有些药物损伤肾小管时往往呈现特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体髓样小体(含磷脂的溶酶体含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗；金制剂治疗期间金可聚集于肾小管细胞溶酶体内，期间金可聚集于肾小管细胞溶酶体内，形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内可见有铅和铅可见有铅和铅-蛋白结合物组成的包涵物。蛋白结合物组成的包涵物。急性间质性肾炎急性间质性肾炎常由于青霉素类常由于青霉素类甲
20、氧西林甲氧西林(新青霉素新青霉素1)、青霉素、氨苄西林、苯唑西林青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素新青霉素II)和头孢菌素类抗生素和头孢菌素类抗生素(头孢噻吩、头头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定)的过敏反的过敏反应所致。其它抗感染药应所致。其它抗感染药(如磺胺类、利福如磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素庆大霉素)及非甾体抗炎药及非甾体抗炎药(NSAIDs)等也等也可引起可引起AIN。急性间质性肾炎急性间质性肾炎药物过敏性药物过敏性AIN的基本病理改变包括炎症细胞的基本病理改变包括炎症细胞浸润、间质水肿和不同
21、程度的肾小管上皮细胞浸润、间质水肿和不同程度的肾小管上皮细胞损伤。损伤。肾间质中炎症细胞浸润是主要病变，呈片状或肾间质中炎症细胞浸润是主要病变，呈片状或弥漫性分布。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞弥漫性分布。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，也可见噬酸性白细胞及浆细胞。用单克为主，也可见噬酸性白细胞及浆细胞。用单克隆抗体定量分析方法发现，浸润的淋巴细胞因隆抗体定量分析方法发现，浸润的淋巴细胞因致敏药物不同而有所区别。例如青霉素、西咪致敏药物不同而有所区别。例如青霉素、西咪替丁引起者的淋巴细胞以替丁引起者的淋巴细胞以CD+4 细胞为主；细胞为主；NSAIDs等药则以等药则以CD+8细胞为主。细胞为主
22、。急性间质性肾炎急性间质性肾炎间质水肿可为局灶性、片状或弥漫性，间质水肿可为局灶性、片状或弥漫性，是急性或近期活动的一种征象。病程较是急性或近期活动的一种征象。病程较长，病变进入后期者，可出现灶状小管长，病变进入后期者，可出现灶状小管萎缩和间质纤维化。萎缩和间质纤维化。部分病例可同时伴有肾小球病变，主要部分病例可同时伴有肾小球病变，主要表现为系膜组织增生，个别甚至可伴有表现为系膜组织增生，个别甚至可伴有膜性肾病或新月体肾炎。膜性肾病或新月体肾炎。肾小球病变肾小球病变NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小等导致的肾损害
23、以肾小球病变为主。不同的药物引起的病理类球病变为主。不同的药物引起的病理类型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮细胞增生，形成新月体结构细胞增生，形成新月体结构(新月体性肾新月体性肾炎炎)；吲朵美辛、青霉胺和金制剂引起肾；吲朵美辛、青霉胺和金制剂引起肾小球系膜组织局灶节段增生小球系膜组织局灶节段增生(系膜增殖性系膜增殖性肾炎肾炎)、肾小球基底膜增厚钉突形成、肾小球基底膜增厚钉突形成(膜性膜性肾病肾病)或新月体性肾炎。或新月体性肾炎。慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎多见于长期服用慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs的病例。肾组织病变主要为间质灶状纤的病
24、例。肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。中无免疫球蛋白和补体沉积。四、药源性肾损害的临床表现及治疗四、药源性肾损害的临床表现及治疗 急性肾功能衰竭综合征急性肾功能衰竭综合征急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征急性肾功能衰竭综合征急性肾功能衰竭综合征由药物引起的急性肾小管坏死由药物引起的急性肾小管坏死(如氨基糖苷类如氨基糖苷类抗生素抗生素)、急性间质性肾炎、急性间质性肾炎(如头孢菌素类抗生如头孢菌素类抗生素素)或过敏性休克或过敏性休克(如青霉
25、素如青霉素)均可导致急性肾功均可导致急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭临床上表现为少尿、能衰竭。急性肾功能衰竭临床上表现为少尿、无尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示无尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。少尿型急性肾衰患者如无有效及电解质紊乱。少尿型急性肾衰患者如无有效治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。多数治疗，常可死于急性肺水肿和高钾血症。多数病例需以透析治疗病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析血液透析或腹膜透析)渡过
26、渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于多于2-4周内周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。急性肾功能衰竭综合征急性肾功能衰竭综合征体外实验证实，冬虫夏草可显著促进肾体外实验证实，冬虫夏草可显著促进肾小管上皮细胞生长，明显减轻庆大霉素小管上皮细胞生长，明显减轻庆大霉素所致大鼠的急性肾衰，因而服用冬虫夏所致大鼠的急性肾衰，因而服用冬虫夏草对药物性肾损害有一定治疗作用。肾草对药物性肾损害有一定治疗作用。肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则小管上皮细胞的功能及结构恢复正常则需半年至一年之久。重症或老年患者常需半年至一年之久。重
27、症或老年患者常不可恢复而逐渐演变遗留慢性肾功能不不可恢复而逐渐演变遗留慢性肾功能不全。全。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，而药物过敏性急性间质性肾炎又是药源而药物过敏性急性间质性肾炎又是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间可在用药一，临床表现多样，发病时间可在用药后即刻，也可在持续用药一段时间后出后即刻，也可在持续用药一段时间后出现症状。现症状。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征
28、 临床表现临床表现全身过敏反应全身过敏反应肾功能损害肾功能损害 尿检异常尿检异常 肾小球损伤肾小球损伤 急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 v全身过敏反应：全身过敏反应：发热、皮疹、外周血嗜酸细胞增多。50的病例血清IgE浓度可升高。部分患者还可表现为关节肿痛，淋巴结肿大等肾外脏器的过敏症状。典型的高敏三联征(发热、皮疹和血嗜酸细胞增高)见于1040的患者。青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 v肾功能损害：肾功能损害：约半数患者出现氮质血症，1/3表现为少尿型急性肾功能衰竭，1030的病例需进行透析治疗。除肾小球滤过功能损害外，还
29、可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 v尿检异常：尿检异常：3595的患者有血尿，有时呈肉眼血尿(多见于应用于甲氧西林、别嘌醇或利福平者)；约90%的病例尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿，但通常24小时不超过1克。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征 v肾小球损伤：肾小球损伤：既往认为药物性急性间质性肾炎很少累及肾小球，但近年研究表明，急性间质性肾炎可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征诊断诊断肾活检是确诊的主要手段。
30、肾活检是确诊的主要手段。血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。药物特异性淋巴细胞转化试验药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确明确致病药物。致病药物。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征v肾活检是确诊的主要手段。肾活检是确诊的主要手段。主要病理变化是肾间质水肿，淋巴细胞、单核细胞与嗜酸性细胞浸润，以及不同程度的肾小管变性、坏死和上皮细胞再生。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征v血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。一。此项检测简便易行，可迅速获得结果。嗜酸细胞在血、尿及肾组织中的检出率并不平行，肾组织中浸润的嗜酸细胞可因自溶而
31、使尿中不能检出。急性间质性肾炎综合征急性间质性肾炎综合征v药物特异性淋巴细胞转化试验药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确明确致病药物。致病药物。LTS试验的原理是取患者血样作体外培养，应用药物的特异性抗原刺激患者致敏淋巴细胞使其转化。根据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。LTS具有很高的特异性，假阳性罕见，但阴性结果不能排除对某种药物过敏的可能性，且无助于药物中毒的诊断。五、肾功能损害时药物应用原则五、肾功能损害时药物应用原则 肾功能损害时应用药物的常规剂量，可肾功能损害时应用药物的常规剂量，可因肾脏对这些药物的代谢和排泄障碍使因肾脏对这些药物的代谢和排泄障碍使其
32、在血液和组织中蓄积达到中毒水平，其在血液和组织中蓄积达到中毒水平，促使肾功能进一步减损。这种药物的中促使肾功能进一步减损。这种药物的中毒表现可被患者原有疾病的症状所掩盖，毒表现可被患者原有疾病的症状所掩盖，不易引起医生重视。因此，肾功能不全不易引起医生重视。因此，肾功能不全者必须根据以下原则综合考虑。者必须根据以下原则综合考虑。肾功能损害时药物应用原则肾功能损害时药物应用原则用药需有明确适应证。用药需有明确适应证。根据内生肌酐清除率正确判断肾功能状态。根据内生肌酐清除率正确判断肾功能状态。熟悉所用药物熟悉所用药物如药物的代谢方式、排泄途径、有效血药浓度、肾毒性大小以及透析对该种药物的清除能力。
33、同样有效的几种抗生素中，应选用肾毒性较低者，避免使用长效药物。肾功能损害时药物应用原则肾功能损害时药物应用原则 根据药物的清除速率调整用量，同时尽可能维根据药物的清除速率调整用量，同时尽可能维持有效血药浓度，一般情况下，药物的首次剂持有效血药浓度，一般情况下，药物的首次剂量可用正常人的一次量，以后剂量视病情酌减。量可用正常人的一次量，以后剂量视病情酌减。常用的减药方式有两种。常用的减药方式有两种。(1)用药的每次剂量不变，但延长用药的时间间隔。(2)用药的时间间隔不变，但减少每次用药剂量即维持量。肾功能损害时药物应用原则肾功能损害时药物应用原则透析患者应适当补充药物透析患者应适当补充药物接受血
34、液透析或腹膜透析的患者，某些药物可以通过透析膜从透析液中丢失，不易达到有效血药浓度，故需在透析后适当补充。肾功能损害时药物应用原则肾功能损害时药物应用原则感染患者应作药敏试验感染患者应作药敏试验感染时应尽可能再开始用药前留取标本作细菌学检查，获结果后根据药敏反应及时更换抗生素，避免盲目用药造成。肾功能损害加重。六、引起肾脏不良反应的常见药物六、引起肾脏不良反应的常见药物氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素青霉素类抗生素青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 喹诺酮类抗茵药喹诺酮类抗茵药 磺胺类药物磺胺类药物 利福平利福平 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药造影剂造影剂利尿剂利尿剂 氨基糖苷类抗生
35、素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是所有抗生素中最易造成肾损害的一类药物。其肾毒性以新霉素最大，庆大霉素次之，卡那霉素与阿米卡星和庆大霉素相似，妥布霉素、链霉素稍轻。庆大霉素肾毒性反应发生率高达11%-26%。青霉素类抗生素青霉素类抗生素青霉素类抗生素一般对肾脏无直接毒性作用，它主要通过近端肾小管分泌，经尿液迅速排出。如青霉素的T1/2为30-60min，在肾功能减退时也不易在体内蓄积。但大剂量青霉素也可对肾小管上皮细胞产生直接肾毒性。青霉素族抗生素多因发生过敏反应造成急性间质性肾炎。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素主要通过肾脏排泄，经肾小球滤过后，部分由肾小管重吸收、分泌。药
36、物主要分布在近曲小管。各种头孢菌素类抗生素均有不同程度的肾毒性，其中以头孢噻啶最大，头孢噻吩次之；头孢氨苄、头孢唑林及头孢拉定肾毒性较小或不明显。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素此类药物的肾损害机理多为直接肾毒性作用，最初使近曲小管刷状缘微纤毛含量减少；继之线粒体肿胀、坏死。光镜下可见近端肾小管上皮细胞变性坏死。其肾毒性与剂量有关。如肾功能正常者应用头孢噻啶，每日剂量超过5-6g时即可引起肾功能减退及蛋白尿、管型尿。小剂量肌注，肾小管刷状缘可发生病理改变，大剂量肌注，肾小管可能出现大块坏死。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素此类药物如用于已有肾功能损害、脱水、休克者，或与呋塞米、氨基糖苷类抗生素
37、并用，可加重其肾毒性。由此引起的肾损害在停药后能够逆转。头孢菌素类抗生素还可因过敏反应导致急性间质性肾炎。喹诺酮类抗茵药喹诺酮类抗茵药喹诺酮类药物包括诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星及依诺沙星等。部分患者在服用该类药物时可出现轻度的肾毒性反应。02-13的患者血肌酐轻度升高。应用诺氟沙星者，05可出现蛋白尿，少数病例尿中有结晶析出，常见于药物剂量偏大或尿呈中性使药物溶解度降低时。动物实验研究表明，这些尿结晶由环丙沙星、镁和蛋白质组成；环丙沙星还可引起血尿、间质性肾炎，重者发生急性肾功能衰竭。氟喹诺酮类还可导致高尿酸血症。已有慢性肾实质病变者应用此类药物可出现可凹性水肿。磺胺类药物磺胺类药
38、物 近年来由于使用了磺胺类药物的新品种，近年来由于使用了磺胺类药物的新品种，治疗时充分补液及碱化尿液，因而磺胺治疗时充分补液及碱化尿液，因而磺胺类药物肾损害的发生率明显降低，但因类药物肾损害的发生率明显降低，但因其价格低廉、抗菌谱广，临床应用较多，其价格低廉、抗菌谱广，临床应用较多，故仍可见其肾毒副作用。故仍可见其肾毒副作用。磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物引起的肾损害包括：磺胺类药物引起的肾损害包括：(1)磺胺结晶引起的梗阻性肾病：磺胺结晶引起的梗阻性肾病：磺胺主要由肾脏排出。由于药物在尿中溶解度较低，易形成结晶在肾小管、集合管、肾盂、输尿管及膀胱等部位沉积，可刺激尿路粘膜，产生血尿，肾绞痛，
39、甚至急性肾衰。如尿中药物浓度较高，尿呈酸性(pH5.5)，则可促使结晶形成。脱水及老年患者服用该药，更易发生结晶。因而在应用时宜多饮水，并口服碳酸氢钠碱化尿液，对既往有肾脏病病史、肾功能损害者应慎用。此外应检查尿液，一旦发现有磺胺结晶立即停药。磺胺类药物磺胺类药物(2)过敏性肾损害：过敏性肾损害：磺胺类药物在体内与血浆蛋白结合，起半抗原作用，引起过敏反应。此反应与药物剂量无关。肾组织病理改变主要为急性间质性肾炎以及坏死性血管炎，局灶或弥漫性肾小球肾炎等。临床上可表现为发热、皮疹、血尿、蛋白尿或肾病综合征，血中嗜酸性白细胞升高、此时应立即停药，使用糖皮质激素。磺胺类药物磺胺类药物(3)血红蛋白尿
40、：血红蛋白尿：磺胺类药可使先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者发生血管内溶血，出现血红蛋白尿。后者可直接损害肾小管上皮细胞或血红蛋白管型阻塞肾小管管腔而引起急性肾功能衰竭。利福平利福平 利福平引起的肾损害为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。临床上可有“流感”样表现，腹痛腹泻等消化道症状，少部分患者出现四肢肌痛、气喘、胸闷等过敏性休克症状和体征；继之少尿无尿，进展至急性肾衰状态。可伴有贫血和血小板减少。利福平肾损害多在大剂量间歇疗法或停药后重新服用时发生。停药时间3日至l0年不等。起病最早可在重新服药后半小时，多为数小时或数日，也有迟至l0日以后者。利福平利福平利福平引起肾损害的发病机理可能与利福
41、平抗体产生有关。在利福平治疗结核过程中，间歇性服药或中断治疗者其机体可产生利福平抗体。抗利福平抗体阳性率高低与其肾毒性反应的发生率呈正相关。利福平吸收后在肝内通过乙酰化代谢为25-C-去乙酰基利福平及通过水代谢为3-甲酰基利福平。这两种代谢产物可作为半抗原与蛋白质结合或吸附在细胞膜上，刺激机体产生抗体。利福平利福平利福平在体内与抗体结合形成抗原抗体复合物，并进一步与细胞膜表面MHC I类抗原结合，在补体参与下导致细胞损伤。红细胞、白细胞和血小板表面均表达MHC I类抗原，肾小管上皮细胞表面也表达同样的MHC I类抗原，这可能是利福平导致急性肾小管坏死且伴有红细胞、白细胞和血小板减少的原因之一。
42、利福平利福平利福平相关的急性肾衰的诊断主要依据病史及临床表现。在治疗上应立即停用利福平，并根据肾功能损害程度制定治疗方案。损伤较轻者给以支持对症处理后即可恢复；损伤较重者需行血液透析或腹膜透析治疗。透析一方面可清除机体代谢废物，另一方面能清除利福平及其代谢产物，有效促进肾功能的恢复。非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 肾脏与皮肤、胃肠道是非甾体类抗炎药(NSAIDs)最常累及的部位，部分肾脏病学专家认为，由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭仅次于氨基糖苷类抗生素。造影剂造影剂由于应用造影剂而致急性肾功能损害者约占29，在药源性急性肾功能衰竭病因中仅次于氨基糖苷类抗生素居第二位。造影剂的基本成分是有机碘
43、，具有一定的肾毒性作用。高浓度大剂量的碘化物(如碘吡啦啥、醋碘苯酸钠)做主动脉造影者，约3%可发生肾损害，原有肾功能不全者可发生肾皮质坏死，死亡率约20%。泛影葡胺肾毒性的发生率在常规剂量时相对较低，但在行静脉肾盂造影时，为使功能不全的肾脏显影而加大剂量，则急性肾衰发生率高达50%。用胆影葡胺做胆囊造影也有发生轻重不等急性肾衰的报道。利尿剂利尿剂 利尿剂是一类促进体内水分和电解质排出而增加尿量的药物，通过影响肾小管的重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。然而，各类利尿剂均有潜在的肾毒性，应用后均有引起肾损害的可能。利尿剂利尿剂噻嗪类利尿剂：噻嗪类利尿剂：急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；有效循
44、环血量减少，引起急性肾前性肾功能衰竭；长时间低钾血症，可导致低钾性肾病；糖耐量降低，血糖增高，加重糖尿病肾病；高尿酸血症，诱发痛风或引起间质性肾损害。利尿剂利尿剂襻利尿剂：襻利尿剂：急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎：呋塞米与氨基糖苷类抗生素并用可加重后者肾毒性；低钾、低钠血症常见；应用不当，可使内分泌异常，引起或加重水肿。其原因多为低血容量使肾素-血管紧张素-醛固酮活性增强导致水钠潴留。利尿剂利尿剂潴钾类利尿剂：潴钾类利尿剂：引起高血钾症，肾功能不全者慎用；吲哚美辛与氨苯喋啶并用可引起急性肾衰。渗透性利尿剂：渗透性利尿剂：具有肾毒性作用，可引起近端肾小管上皮细胞肿胀、变性坏死等病理改变。临
45、床上可出现少尿急性肾衰、血尿或蛋白尿。上述表现称为渗透性肾病。七、中药七、中药-关木通关木通关木通具有强烈的肾毒性。因其含有马兜铃酸关木通具有强烈的肾毒性。因其含有马兜铃酸(AA)，故关木通导致的肾损害称为马兜铃酸肾，故关木通导致的肾损害称为马兜铃酸肾病病(AAN)。现含关木通的中成药达。现含关木通的中成药达70余种，近余种，近年来由于对该药肾毒性认识水平的提高，马兜年来由于对该药肾毒性认识水平的提高，马兜铃酸肾病或因服用关木通进入尿毒症状态的患铃酸肾病或因服用关木通进入尿毒症状态的患者的检出率日渐增多。关木通作为复方汤剂成者的检出率日渐增多。关木通作为复方汤剂成分之一、以分之一、以“渗湿利尿
46、渗湿利尿”的效应常用于原有肾的效应常用于原有肾脏疾病的病例，因而导致慢性肾损害的机会很脏疾病的病例，因而导致慢性肾损害的机会很多。多。八、葛根素八、葛根素是从豆科植物葛根中提取的单一成分：是从豆科植物葛根中提取的单一成分：4,7-二羟基二羟基-8-D-葡萄糖醛基异黄酮，葛葡萄糖醛基异黄酮，葛根素注射液是以根素注射液是以50%丙二醇为溶媒配制丙二醇为溶媒配制而成。临床应用疗程长，易使药物蓄积而成。临床应用疗程长，易使药物蓄积产生毒性。如患者年老，对药物的代谢、产生毒性。如患者年老，对药物的代谢、排泄功能减退，疗程长，更易发生药物排泄功能减退，疗程长，更易发生药物蓄积。蓄积。九、斑蟊九、斑蟊 斑蟊
47、辛温，有极毒，入大肠、肺、肾经。斑蟊辛温，有极毒，入大肠、肺、肾经。临床用于痈疽、疔肿、体癣等。斑蟊素临床用于痈疽、疔肿、体癣等。斑蟊素易自胃肠道吸收，皮肤也能吸收少量，易自胃肠道吸收，皮肤也能吸收少量，致死量为致死量为30mg。排泄主要通过肾脏，肾。排泄主要通过肾脏，肾脏对斑蟊素有很高的敏感性，可引起肾脏对斑蟊素有很高的敏感性，可引起肾小管、肾小球上皮细胞严重水肿，随之小管、肾小球上皮细胞严重水肿，随之白细胞升高，出现蛋白尿、管型尿、血白细胞升高，出现蛋白尿、管型尿、血尿等。尿等。十、药物肾毒性的预防原则十、药物肾毒性的预防原则(1)一些肾毒性大的药物应避免全身用药，一些肾毒性大的药物应避免
48、全身用药，如顺铂在治疗肿瘤时可以采取腹腔内用如顺铂在治疗肿瘤时可以采取腹腔内用药，减少用药总量。药，减少用药总量。(2)抗感染治疗时，监测氨基糖苷类等毒抗感染治疗时，监测氨基糖苷类等毒性较大的药物的血浓度，使其维持在有性较大的药物的血浓度，使其维持在有效的治疗浓度范围内。尤其是对年龄较效的治疗浓度范围内。尤其是对年龄较大的患者，应在保证疗效的前提下，选大的患者，应在保证疗效的前提下，选择肾毒性较小的抗菌药物。择肾毒性较小的抗菌药物。药物肾毒性的预防原则药物肾毒性的预防原则(3)减少或避免使用能改变肾血流动力学的药物，减少或避免使用能改变肾血流动力学的药物，避免危险因素，例如，可选择低毒或无毒性
49、的避免危险因素，例如，可选择低毒或无毒性的药物；在使用药物；在使用ACEI时从小剂量开始，或采取时从小剂量开始，或采取措施纠正危险因素后应用。措施纠正危险因素后应用。(4)对易积聚在肾小管上皮细胞的药物应用，应对易积聚在肾小管上皮细胞的药物应用，应采取措施减少肾小管对药物的重吸收。如使用采取措施减少肾小管对药物的重吸收。如使用顺铂或显影剂时，进行充分水化，减少药物在顺铂或显影剂时，进行充分水化，减少药物在肾小管的积聚。肾小管的积聚。药物肾毒性的预防原则药物肾毒性的预防原则(5)对尿液中药物浓度高的药物，也应充分水化。对尿液中药物浓度高的药物，也应充分水化。例如用氯化钠注射液预防两性霉素的肾毒性
50、；例如用氯化钠注射液预防两性霉素的肾毒性；应用甘露醇作为渗透性利尿荆，使肾小管液量应用甘露醇作为渗透性利尿荆，使肾小管液量增加，从而可降低一些显影剂的肾毒性。增加，从而可降低一些显影剂的肾毒性。(6)酸性的尿液易使一些对酸性的尿液易使一些对pH敏感的药物释出，敏感的药物释出，产生沉积，避免药物在尿液中产生沉淀的良方产生沉积，避免药物在尿液中产生沉淀的良方是碱化尿液，例如碱化尿液可避免尿酸、氨甲是碱化尿液，例如碱化尿液可避免尿酸、氨甲蝶呤、磺胺类药物的沉淀产生。蝶呤、磺胺类药物的沉淀产生。药物肾毒性的预防原则药物肾毒性的预防原则(7)有的药物使肾小管上皮细胞耗能增加，有的药物使肾小管上皮细胞耗能
