1、第十三章第十三章临床给药方案设计与治疗药物监测临床给药方案设计与治疗药物监测苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 临床药理临床药理临床给药方案设计与治疗药物监测临床给药方案设计与治疗药物监测本章要求：本章要求：1.掌握给药方案设计的基本内容掌握给药方案设计的基本内容2.熟悉给药方案个体化和治疗药物监测的主要内熟悉给药方案个体化和治疗药物监测的主要内容及其在临床药学中的应用容及其在临床药学中的应用3.掌握肾功能减退患者的剂量调节方法掌握肾功能减退患者的剂量调节方法最低中毒浓度（最低中毒浓度（MTC）最小有效浓度最小有效浓度(MEC)血血 药药 浓浓 度度00时时 间间临床给药方案设计临床给药
2、方案设计临床给药方案设计临床给药方案设计决定给药方案的因素决定给药方案的因素内因内因：生理因素生理因素病理因素病理因素遗传因素遗传因素外因外因：环境因素环境因素药物剂型、给药途径药物剂型、给药途径药物相互作用药物相互作用给药方案的制定给药方案的制定选择最佳给药途径和药物制剂选择最佳给药途径和药物制剂 估算血药浓度允许波动的幅度，估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔确定最佳给药间隔 确定靶浓度（确定靶浓度（CpCp）找出找出CLCL和和VdVd的正常值的正常值 校正校正CLCL和和VdVd（根据体重、肝肾功能等）根据体重、肝肾功能等）确定负荷量和维持量确定负荷量和维持量 观察患者的血药浓
3、度和效应观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正根据血药浓度修正CLCL和和VdVd 调整维持量调整维持量，完善治疗方案完善治疗方案t1/2与给药方案设计与给药方案设计药物按药物按t1/2可分为可分为：超速处置类药物超速处置类药物：t1/21h 快速处置类：快速处置类：t1/214小时小时 中速处置类：中速处置类：t1/2在在48小时小时 慢或极慢速处置类：慢或极慢速处置类：t1/28小时小时给药方案：给药方案：t1/2很短（超快速、快速处置）很短（超快速、快速处置）TITI低（肝素）可采用静脉滴注低（肝素）可采用静脉滴注 k0CsskV TITI高（青霉素）高（青霉素）适当加大给药剂量，适
4、当延长适当加大给药剂量，适当延长给药间隔给药间隔 t1/2在在48小时小时：每隔一个每隔一个T1/2给药一次，给药一次，必要时必要时首剂加倍。首剂加倍。t1/28小时小时 缩短给药间隔，多次分量给药缩短给药间隔，多次分量给药t1/2与给药方案设计与给药方案设计t1/2与给药方案设计与给药方案设计t1/2的变动的变动影响因素影响因素剂量效应剂量效应尿药尿药pH个体差异个体差异年龄年龄药物相互作用药物相互作用生理、疾病因素生理、疾病因素t1/2与给药方案设计与给药方案设计给药方案给药方案t1/2的变动的变动药物处置类型药物处置类型t1/2的长短的长短平均稳态血药浓度与给药方案设计平均稳态血药浓度与
5、给药方案设计ClFXVkFXCss00 ssVFXkVFXC01010单室模型单室模型双室模型双室模型FVkCXss0ssCVkX0FkVCXss1010ssCkVFX1010稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计药物治疗指数：药物治疗指数：ssminssmaxCCMECMTCTI稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计TIeCCkssminssmaxTIlnt1/2693.0稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计单室多剂量单室多剂量静注：静注：t kksseeVXC)1(0)1(0kssmaxeVXCkkssmineeVXC)1(0t0t)1(0kss
6、maxeVCX)1(0kssmineVCXssminssmax 1/2CClnt1.44稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计）amaxmaxkkatkkta0asseeeek)-V(kXFk C11(max)1(maxkkt0sseeVFX Cmax单室多剂量血管外给药：单室多剂量血管外给药：）aakkkka0assinmeeeek)-V(kXFk C11()1(kk0ssinmeeVFX Cssminssmax maxCClnk1t)(maxtkssminssmaxeCC稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计单室静滴给药：单室静滴给药：n=-3.32lg(1-f
7、ss)）kt0ekVkC1(kVk0ssCkt-sssse-1CCft=nt1/2kVCkss0稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计双室静滴给药：双室静滴给药：VkkVkC010ss10VCkVCkssss0101静滴与静注同时给药方案：静滴与静注同时给药方案：）kt0ekVkC1(kt0eVXC静注静注静滴静滴）kt0kt0ekVkeVXC1(先静注后静滴的给药方案：先静注后静滴的给药方案：）1(kt0ekVkCktkt0eeVXC）（静注静注静滴静滴）（kt0ktkt0ekVkeeVXC1(静滴给药时间静滴给药时间静注至静滴间静注至静滴间ssssCCkTminmaxln1)
8、e1e1(kVkmax0kTkssC间歇静脉滴注的给药方案：间歇静脉滴注的给药方案：给药间隔给药间隔滴注速度滴注速度非线性药物动力学给药方案设计非线性药物动力学给药方案设计ssmssmCKCVR静脉滴注时静脉滴注时R=k0多剂量静注时多剂量静注时0XR稳态时稳态时给药速率给药速率多剂量血管多剂量血管外给药外给药0FXR非线性药物动力学给药方案设计非线性药物动力学给药方案设计Km、Vm存在较大个体差异，因此设计给存在较大个体差异，因此设计给药方案首先需确定药方案首先需确定Km、Vm方法：方法：1.直接计算法直接计算法要求至少两种给药速率和对应的两种稳态血要求至少两种给药速率和对应的两种稳态血药浓
9、度药浓度2.作图法作图法（见第十一章）（见第十一章）非线性药物动力学给药方案设计非线性药物动力学给药方案设计直接计算法直接计算法1m1m1CKCVR2m2m2CKCVR111mCCKmRV）（222mCCKmRV）（212mCRCRR-RK/211治疗药物监测与给药方案个体化治疗药物监测与给药方案个体化血药血药浓度浓度药理药理效应效应决定决定调整调整给药方案个体化给药方案个体化针对个体病人，通过治疗药物监测，利用针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方法，结合临床临床药物动力学的原理和方法，结合临床实践，制定个体患者的给药方案，从而达实践，制定个体患者的给药方案，从而达到以
10、最佳剂型、最适给药途径、最佳给药到以最佳剂型、最适给药途径、最佳给药剂量和给药周期，使给药后药物浓度维持剂量和给药周期，使给药后药物浓度维持在治疗窗口之内，获得最佳疗效，减少或在治疗窗口之内，获得最佳疗效，减少或避免不良反应的发生。避免不良反应的发生。给药方案个体化给药方案个体化明确诊断明确诊断选择药物及选择药物及给药途径给药途径确定给药方案确定给药方案给药给药观察临床效果观察临床效果测定血药浓度测定血药浓度求出个体化的求出个体化的药动学参数药动学参数治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其应用治疗药物监测治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring,TDM)以药物动力学与
11、药效动力学理论为指导，借以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其它体液中药物浓度检测，过对患者血液或其它体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分探讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢、排泄的影响布、代谢、排泄的影响治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其应用治疗药物监测常用方法：治疗药物监测常用方法：高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（FPIA）酶免疫法（酶免疫法（ELISA）微粒酶免疫法微粒酶免疫法(MEIA)放射免疫法（放射免疫法（RIA）什
12、么情况下需要进行什么情况下需要进行TDM？治疗指数窄的药物治疗指数窄的药物 中毒症状容易与疾病本身相混淆的药物中毒症状容易与疾病本身相混淆的药物 个体差异大的药物个体差异大的药物 在治疗剂量范围内，具有非线性动力学特在治疗剂量范围内，具有非线性动力学特征的药物征的药物治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其应用TDM实验室需要作些什么？实验室需要作些什么？测定血药浓度测定血药浓度 评价、分析测定结果评价、分析测定结果 参与给药方案的制定和调整参与给药方案的制定和调整 为临床提供药物动力学咨询服务为临床提供药物动力学咨询服务治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其
13、应用TDM实施过程：实施过程：申请申请取样取样测定测定数据处理数据处理结果解释结果解释了解病人信息及了解病人信息及其用药相关信息其用药相关信息取样要求取样要求方法、质控、成本方法、质控、成本结果、报告、参结果、报告、参考值、建立档案、考值、建立档案、估算参数估算参数比较结果与预期值，分比较结果与预期值，分析产生差异的原因。析产生差异的原因。根据参数调整给药方案根据参数调整给药方案治疗药物监测及其应用治疗药物监测及其应用临床意义临床意义u 指导临床合理用药指导临床合理用药u 确定合并用药的原则确定合并用药的原则u 开展开展TDM对防止药物过量中毒的药物急性过对防止药物过量中毒的药物急性过量中毒的
14、诊断有重要意义量中毒的诊断有重要意义u 作为临床辅助诊断的手段作为临床辅助诊断的手段u 作为医疗差错或事故的鉴定和评价病人是否按作为医疗差错或事故的鉴定和评价病人是否按医嘱处方用药的手段医嘱处方用药的手段肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计肾清除率肾清除率arClClCl非肾清除率非肾清除率acrClClACljcrrkClak)(病人病人肾功能减退肾功能减退kr减小减小肌酐清除率肌酐清除率Clcrl根据根据Cl 和和 k 设计给药方案设计给药方案)()()()(0)(0rrrrrsskVXFVkXFC肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计l根据根据Cl 和和 k
15、 设计给药方案设计给药方案获得同样的稳获得同样的稳态血药浓度态血药浓度)()()(00rrrkXkX0)(0)()(0XClClXkkXrrr)()()(rrrClClkk给药周期不变给药周期不变给药剂量不变给药剂量不变肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计lWagner法法 通过统计学研究，建立通过统计学研究，建立Clcr和和k之间的线性关系之间的线性关系k（r）=a+b Clcra、b 查表可得，查表可得，因此可由因此可由Clcr求得求得k（r）肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计lRitschel一点法一点法 通过给予患者一个实验剂量，在消除相通过给予患者一
16、个实验剂量，在消除相某一点某一点tx抽取血样，测定抽取血样，测定Cx和血清肌酐百分和血清肌酐百分率率Cs，求得所需参数，调整给药剂量。，求得所需参数，调整给药剂量。条件：条件：V和和k中只有一个参数发生变化，另一中只有一个参数发生变化，另一个不变或变化很小。个不变或变化很小。肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计）tkkta0aaeek)-V(kXFk C(xkta0axek)-V(kXFk Ct充分大时充分大时k)-V(kXFk eCa0aktxx肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计kka0assinmeek)-V(kXFk C1k)-V(kXFk eCa0ak
17、txx多次血管外给药稳态最小浓度：多次血管外给药稳态最小浓度：kkktxssinmeeeCCx1试肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计由血清肌酐百分率由血清肌酐百分率Cs求求Clcr男性患者男性患者女性患者女性患者）体重（年龄kg72C-140Clscr85.0）体重（年龄kg72C-140Clscr 1)1(FSClClkkcrcrr正病）（S0S12原形药物从尿中排出的分数原形药物从尿中排出的分数代入前式代入前式试试希望调00XCCXssminssmin肾功能减退患者给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计l重复一点法重复一点法121lnCCCkr）（可按一点法公式计算稳态可按一点法公式计算稳态最小血药浓度和调整剂量最小血药浓度和调整剂量给予患者一个实验剂量，在消除相某一点给予患者一个实验剂量，在消除相某一点t1抽抽取血样取血样,测定浓度测定浓度C1，然后给予相同剂量，间隔，然后给予相同剂量，间隔相同时间相同时间t2，抽取血样，抽取血样,测定浓度测定浓度C2，两次取血两次取血时间差为时间差为
