1、药物毒理学药物毒理学Drug Toxicology一、药物毒理学的定义一、药物毒理学的定义药物毒理学药物毒理学:研究药物与机体的有害研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学交互作用及作用规律的科学。药物药物:是指用于治疗、预防和诊断疾是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。争的重要武器。第第1章章 绪绪 论论 l 药物（drug）：指能影响机体的生理功能，可以用于预防、诊断和治疗疾病的物质；l 毒物（toxicant）：指以较小剂量即可对机体产生有害作用的物质。l 药物与毒物之间并没有严格的界限，任何药物在剂量绝对或相对过大，以及
2、在治疗剂量下都可能对机体产生包括毒性作用在内的不良作用。l 治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重治疗作用和不良反应是药物本身所固有的两重性作用。性作用。药物毒理学着重研究药物的毒性作用。早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：现代毒理学：l 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。l 研究毒物的作用研究毒物的作用机制机制。l 对外源性物质的对外源性物质的安全性评价和
3、危险性评估安全性评价和危险性评估。二甘醇磺胺酏剂二甘醇磺胺酏剂药物药物：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染；：二甘醇磺胺酏剂，治疗感染；时间时间:19 193737；国家国家:美国；美国；危害：危害：107107人肾功能衰竭死亡；人肾功能衰竭死亡；原因：原因：意义：意义：l 这次事件促成了美国这次事件促成了美国食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法法法案的确立和美国案的确立和美国FDAFDA（Food and Drug Food and Drug AdministrationAdministration，食品药品监督管理局）的成立。，食品药品监督管理局）的成立。l 法案要求在美国新药必须经过法案要求在
4、美国新药必须经过FDAFDA的安全性检查，的安全性检查，被批准后才可合法上市销售。被批准后才可合法上市销售。沙立度胺与海豹畸形沙立度胺与海豹畸形药物药物：沙立度胺，反应停；：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐；时间时间:1957 1957年上市；年上市；国家国家:欧洲、日本等地；欧洲、日本等地；危害：危害：海豹畸形；海豹畸形；原因：原因：沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上沙利度胺未经过严格的临床前毒理实验，再加上药物上市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告市后制药厂又隐瞒了已收到有关沙利度胺毒性反应的报告意义：意义：l 美国美国FDAFDA当时审查该药时发现
5、其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，当时审查该药时发现其缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。从而避免了此次灾难。l 此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们此次事件激起了公众对药品安全性及药品监督法规的普遍兴趣，使人们对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。对药物毒理学在保证用药安全方面的作用的认识提到了新的高度。l 美国也由此对美国也由此对食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法做了重大修改，确定了新药上做了重大修改，确定了新药上市审批的必要程序，例如新药上市前须向市审批的必要程序，例如新药上市前须向FDAFDA提供临床实验证明的安全
6、性提供临床实验证明的安全性和有效性的信息；同时规定和有效性的信息；同时规定FDAFDA有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安有权力将已经上市销售的但被认为缺乏安全性的药品从市场上取缔。全性的药品从市场上取缔。拜斯停与横纹肌溶解症拜斯停与横纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症；德国拜尔公司，德国拜尔公司，19971997年上市；我年上市；我国国20002000年年4 4月进口；月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDAFDA于于20012001年年8 8月月8 8日，我国于日，我国于20012001年年8
7、 8月月9 9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。盐酸苯丙醇胺与脑卒中盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;PPA;鼻塞；鼻塞；含于多种感冒药中（当时的康泰克、含于多种感冒药中（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）；康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；危害：出血性脑卒中；FDAFDA于于20002000年年1111月月6 6日，我国于日，我国于20002000年年1111月月1414日撤销一切含日撤销一切含PPAPPA的制剂。的制剂。氨基糖苷类抗生素与耳聋氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；治疗：感染
8、性疾病；危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物万，药物致聋哑占致聋哑占60%，约，约100万。万。严重的药害事件使人们认识到新药临严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。床前等药物毒理学研究的重要意义。三、药物毒理学的任务和研究领域三、药物毒理学的任务和研究领域药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用，危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物
9、相互作用，为新药的安全性评价提供客观的为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据试验资料依据；阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安全有效的新药和指导临床合理用药全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据提供理论依据；为药物的风险管理，包括相关为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善政策和法规的建立和完善，提，提供理论和实践依据；供理论和实践依据；参与新药参与新药研发早期的化合物筛选研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新，减少因药物毒性导致的新药开发失败，提高药物研发成功率。药开发失败，提高药物研发成功率。药物毒理学
10、研究的领域药物毒理学研究的领域1 1、描述性毒理学、描述性毒理学（drug descriptive toxicologydrug descriptive toxicology）主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒主要观察和研究药物对人体的作用和影响，包括药物临床前毒理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安理学研究和药物临床毒理学研究。考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、全性评价和其他常规需要提供信息。主要内容：急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分遗传毒性、生殖毒性和致癌性
11、；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括布蓄积；毒性作用的量效试验。临床描述毒理学研究主要包括期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即期临床试验中的安全性评价及药物上市后的不良反应监测（即期临床试验）期临床试验）2 2、机制毒理学、机制毒理学 通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。定并阐明药物产生毒性的机制。例如，检测代谢酶谱的变化，可以预测有无潜在的药物相互作例如，检测代谢酶谱的变化，可以预测有无潜在的药物相互作用，是否有可能引起有毒中
12、间体和活性氧的增加；研究药物毒性作用，是否有可能引起有毒中间体和活性氧的增加；研究药物毒性作用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学用与药物化学结构的关系，可以为设计和优化安全有效的药物化学结构提供重要信息。结构提供重要信息。意义：危险性评估，指导药物的设计。意义：危险性评估，指导药物的设计。3、药药物管理毒理学物管理毒理学 主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理主要是指国家药政部门根据药物描述毒理学和机制毒理学研究资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和学研究资料以及相关的法规，制定允许药物进入临床研究和上市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究上
13、市的要求和批准程序，提出对药物安全性评价和临床研究的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。的指导原则及上市后药物不良反应监测的规定。药物管理毒理学的研究内容有：药物管理毒理学的研究内容有：药品管理法、药品管理药品管理法、药品管理法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新法实施办法、新药临床前安全性评价研究的内容与要求、新药临床安全性评价研究的要求、药临床安全性评价研究的要求、GLPGLP和和GCPGCP（Good Clinical Good Clinical PracticePractice，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床，优良临床试验规范）及其实施办法、新药非临床研究
14、的技术指导原则、新药临床研究研究的技术指导原则、新药临床研究(安全性部分安全性部分)的技术指的技术指导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及导原则、新药上市后安全性评价的流行病学调查要求、以及其他与药物安全性有关的规定等。其他与药物安全性有关的规定等。1 1 发 现 毒 理 学 的 兴 起 和 发 展 发 现 毒 理 学 的 兴 起 和 发 展 发 现 毒 理 学发 现 毒 理 学（discovery toxicologydiscovery toxicology）是指在新药研发早期即）是指在新药研发早期即新药发现阶段，与药效学筛选、药理学机制及药动新药发现阶段，与药效学筛选、药理学
15、机制及药动学等研究并行开展的，对新化合物实体（学等研究并行开展的，对新化合物实体（new new molecular entities,molecular entities,NMEsNMEs）的毒理学研究。通过）的毒理学研究。通过早期药物毒性筛选，可以及时发现和淘汰因毒性问早期药物毒性筛选，可以及时发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研究开发的化合物或化学结构，更题而不适于继续研究开发的化合物或化学结构，更客观、更科学地评价客观、更科学地评价NMEsNMEs的开发前景，从而降低药的开发前景，从而降低药物创新费用，提高研发成功率。物创新费用，提高研发成功率。l 新药研究是一项高投入、高技术、高淘汰、
16、高风新药研究是一项高投入、高技术、高淘汰、高风险的长期复杂系统工程。安全性是决定新药研发成险的长期复杂系统工程。安全性是决定新药研发成功的关键因素，功的关键因素，l 但是一种化合物可能毒性很强，但是在其他方面但是一种化合物可能毒性很强，但是在其他方面有突出的表现，如药效学上比上市药物明显改进，有突出的表现，如药效学上比上市药物明显改进，或者可以作为尚无治疗手段疾病的候选药物等。或者可以作为尚无治疗手段疾病的候选药物等。l 所以对于药物的研发前途要进行多学科，包括括所以对于药物的研发前途要进行多学科，包括括毒理学、药理学、药物化学、药代学、遗传学、临毒理学、药理学、药物化学、药代学、遗传学、临床
17、医学和其他相关学科如流行病学和统计学的综合床医学和其他相关学科如流行病学和统计学的综合评价。评价。l 药物毒理学在药物研发及应用的整体进程中，药物毒理学在药物研发及应用的整体进程中，针对不同研发阶段可能出现的药物安全性问题，针对不同研发阶段可能出现的药物安全性问题，开展相应的药物毒性作用及其机制的研究，开展相应的药物毒性作用及其机制的研究，l该学科将在提高新药发现的成功率、保障用药该学科将在提高新药发现的成功率、保障用药安全方面发挥越来越重要的作用。安全方面发挥越来越重要的作用。第第2 2章章 药物毒效动力学药物毒效动力学u毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）毒物（人工制造的）与毒素（天然产
18、生的）u分类方法：分类方法：靶器官（肝、肾、造血系统）靶器官（肝、肾、造血系统）用途（药物、化妆品、溶剂、食品添加剂）用途（药物、化妆品、溶剂、食品添加剂）来源（动物、植物）来源（动物、植物）毒性作用（致癌、致畸毒性作用（致癌、致畸,致突变）致突变）作用机制（巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂）作用机制（巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂）毒性物质的分类毒性物质的分类第一节第一节 药物毒性作用的分类药物毒性作用的分类n 速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。n 迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。n 可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失（肝脏）。n 不可逆性毒性效应：一旦出
19、现，就不可逆转（脑神经、致癌、致畸）。n 局部毒性作用：n 全身毒性作用：第一节第一节 药物毒性作用的分类药物毒性作用的分类l 药物不良反应药物不良反应 （adverse reaction)adverse reaction)：凡是不符凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。为药物不良反应。l 药物不良反应包括药物不良反应包括：副反应、后遗效应、停药反：副反应、后遗效应、停药反应、应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性、依赖性畸性、致突变性、依赖性。l 药源
20、性疾病药源性疾病(drug induced disease):(drug induced disease):少数较严少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。l 药物毒性作用：药物毒性作用：药物对机体的有害作用称为药物药物对机体的有害作用称为药物毒性作用，用药剂量过高、用药时间过长或机体反应毒性作用，用药剂量过高、用药时间过长或机体反应性过高时才会出现毒性。性过高时才会出现毒性。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应（adverse
21、 reaction)：凡凡是不符合用药目的并为病人带来不适或是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。痛苦的有害反应统称为药物不良反应。包括：副作用、后遗效应、停药反应、包括：副作用、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性、依赖性；癌性、致畸性、致突变性、依赖性；不良反应（不良反应（adverse drug reaction,ADRadverse drug reaction,ADR）是指上市的合格药品在常规用）是指上市的合格药品在常规用法、用量情况下出现的，与用药目的无关，并给患者带来痛苦或危害的
22、反应。法、用量情况下出现的，与用药目的无关，并给患者带来痛苦或危害的反应。副作用副作用（side effectside effect）：u 一种药物常有多种作用，一种药物常有多种作用，副作用（副作用（side side effecteffect）是由于药物作用选择性低，作用）是由于药物作用选择性低，作用范围广，在治疗剂量引起的，与用药目的范围广，在治疗剂量引起的，与用药目的无关的作用。副作用一般较轻微，停药后无关的作用。副作用一般较轻微，停药后可恢复，危害不大。可恢复，危害不大。副作用副作用随用药目的不随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌
23、，则术后肠胀气，尿潴留为副作腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。悸、口干成为副作用。毒性作用毒性作用:u 药物对机体的有害作用称为药物毒性作药物对机体的有害作用称为药物毒性作用。用药剂量过高、用药时间过长或机体用。用药剂量过高、用药时间过长或机体反应性过高时才会出现毒性。反应性过高时才会出现毒性。u 变态反应和特异质反应也归属于药物毒变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。性作用。u 在一般情况下是可以预知的，也是应该在一般情况下是可以预知的，也是应该避免在临床发生的，但不一定是可以避免避免在临床发生
24、的，但不一定是可以避免的。的。药源性疾病药源性疾病 （drug induced diseasedrug induced disease）:u 药物不良反应在一定条件下可以构成药源药物不良反应在一定条件下可以构成药源性疾病。性疾病。u 以药物为致病因子引起人体功能或组织结以药物为致病因子引起人体功能或组织结构损害，并具有相应的临床症状和体征的疾病。构损害，并具有相应的临床症状和体征的疾病。u 如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。引起的红斑狼疮。u 药源性疾病可在药物常规用法、用量情况药源性疾病可在药物常规用法、用量情况下出现，也可在超量或其他不
25、正当使用时出现。下出现，也可在超量或其他不正当使用时出现。毒毒性性作作用用从药物研发角度看药物的毒性作用从药物研发角度看药物的毒性作用 急性毒性作用；急性毒性作用；长期毒性作用；长期毒性作用；特殊毒性作用；特殊毒性作用；给药部位的局部反应；给药部位的局部反应；一般药理研究（安全药理研究）；一般药理研究（安全药理研究）；副副作作用用 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。才出现的反应。例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）
26、毒性反应(toxic reaction)从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：包括以下几种：毒性作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价：新药临床前评价：急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。损害可逆性。n 毒性反应是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，毒性反应是药物不良反应的一部分，往往是药物固有
27、的作用，在剂量过大或蓄积过多时出现的危害性反应。在剂量过大或蓄积过多时出现的危害性反应。n 在一般情况下是可以预知的，应该可以避免在临床发生。在一般情况下是可以预知的，应该可以避免在临床发生。n 分为急性毒性和慢性毒性，急性毒性一般多损害循环、呼吸、分为急性毒性和慢性毒性，急性毒性一般多损害循环、呼吸、神经系统，而慢性毒性一般多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统神经系统，而慢性毒性一般多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等。如镇静催眠药地西泮应用过量后发生急性中毒，可导致中等。如镇静催眠药地西泮应用过量后发生急性中毒，可导致中枢抑制甚至昏迷；而利福平在抗结核治疗时，需长期用药，可枢抑制甚至昏迷；而利福平在
28、抗结核治疗时，需长期用药，可对肝脏造成慢性损伤。对肝脏造成慢性损伤。n 评价药物的急性毒性和慢性毒性分别采用急性毒性试验评价药物的急性毒性和慢性毒性分别采用急性毒性试验（acute toxicity testacute toxicity test，单次给药毒性试验，单次给药毒性试验，single dose single dose toxicity testtoxicity test）和长期毒性试验（）和长期毒性试验（long-term toxicity testlong-term toxicity test，又称重复给药毒性试验）来进行。又称重复给药毒性试验）来进行。（一）毒性反应（一）毒性反
29、应（二）变态反应（二）变态反应(allery)n 变态反应也称为超敏反应变态反应也称为超敏反应（hypersensitivityhypersensitivity），是机体受到某些抗），是机体受到某些抗原刺激时出现生理功能紊乱或组织细胞损伤原刺激时出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答所致的反应。的异常适应性免疫应答所致的反应。n 特点：特点：因人而异，常见于过敏体质者，其因人而异，常见于过敏体质者，其性质与药物固有的效应及所用剂量均无关，性质与药物固有的效应及所用剂量均无关，用药理拮抗剂解救亦无效。用药理拮抗剂解救亦无效。u 临床表现：临床表现：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性皮疹、
30、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。的可致死。u 过敏物质：过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。现用现配。u 皮肤过敏试验皮肤过敏试验：有作用，但有局限。：有作用，但有局限。询问过敏询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。史。慎用易引起变态反应的药物。u 新药临床研究可以发现一些有变态反应的药物，新药临床研究可以发现一些有变态反应的药物，但由于种属差别，但由于种属差别，有局限性有局限性
31、。u 常选常选豚鼠豚鼠作实验动物。作实验动物。u型超敏反应型超敏反应，即速发型超敏反应；，即速发型超敏反应；又称过敏反应（又称过敏反应（anaphylaxisanaphylaxis），主要由特异性），主要由特异性IgEIgE抗体介导产生，可发生于局部，亦可发生于全身。抗体介导产生，可发生于局部，亦可发生于全身。u 型超敏反应型超敏反应，即细胞毒型或溶解型超敏反应；，即细胞毒型或溶解型超敏反应；u 型超敏反应型超敏反应，即免疫复合物型或血管炎型超敏，即免疫复合物型或血管炎型超敏反应；反应；u 型超敏反应型超敏反应，即迟发型超敏反应。，即迟发型超敏反应。超敏反应的分型（三）致癌性（三）致癌性（ca
32、rcinogenesis）属于长期用药产生的毒性：属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎20-3020-30年年阴道癌阴道癌 药物的致癌毒性是指药物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为药物的致癌毒性是指药物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的作用。损伤遗传物质：抗肿瘤药破坏肿瘤的作用。损伤遗传物质：抗肿瘤药破坏DNADNA的结构，可诱发新的肿瘤；的结构，可诱发新的肿瘤；非遗传物质损伤途径致癌：干扰抑癌基因表达。非遗传物质损伤途径致癌：干扰抑癌基因表达。已被列入致癌物或能
33、致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、已有致癌报道：已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。煤焦油软膏。（四）生殖毒性和发育毒性（四）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的
34、神经或内分泌系统产生的毒性。与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。的致畸毒性。多代生殖毒性评价：多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的涉及药物对子代生殖系统的影响。影响。（五）致突变与遗传毒性（五）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity)u 药物的致突变作用即药物引起的遗传物质发药物的致突变作用即药物引起的遗传物质发生可遗传的结构改变。某些药物可损伤遗传物生可遗传的结构改变。某些药物可损伤遗传物质而发生致突变作用，从而产生对机体本身质而发生致突变作用
35、，从而产生对机体本身（血液系统、致癌毒性）及其后代（致畸毒性）（血液系统、致癌毒性）及其后代（致畸毒性）的影响。的影响。u 药物的致突变作用可分为：显微镜下可见药物的致突变作用可分为：显微镜下可见的细胞染色体畸变或细胞微核形成，如细胞染的细胞染色体畸变或细胞微核形成，如细胞染色体数目与结构的改变；不能直接观察到的色体数目与结构的改变；不能直接观察到的基因突变，如碱基置换和移码突变。基因突变，如碱基置换和移码突变。基因突变的后果基因突变的后果损害细胞排除损害细胞排除DNA损害损害血液系统疾病、血液系统疾病、癌变（致癌毒性）癌变（致癌毒性）畸变畸变（致畸毒性）（致畸毒性）损害细胞成活损害细胞成活（
36、六）特异质反应（六）特异质反应（idiosyncrasy）用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。所致。特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。性贫血，高铁血红蛋白血症。保护红细胞膜保护红细胞膜保护红细胞膜还原
37、血红蛋白还原血红蛋白（七）依赖性（七）依赖性（dependencedependence）n 药物与机体相互作用，使用药者产生一种强迫性的药物与机体相互作用，使用药者产生一种强迫性的定期用药行为，以体验某种精神效应，并避免不用药定期用药行为，以体验某种精神效应，并避免不用药所致的不适，此即药物的依赖性。所致的不适，此即药物的依赖性。n 药物依赖性分为躯体依赖性（药物依赖性分为躯体依赖性（physical dependencephysical dependence）和心理依赖性（和心理依赖性（psychologicpsychologic dependence dependence）。）。n 躯体依
38、赖性是由于机体对反复使用的药物产生了适躯体依赖性是由于机体对反复使用的药物产生了适应，一旦停药，患者将发生一系列生理功能紊乱，即应，一旦停药，患者将发生一系列生理功能紊乱，即戒断症状。如阿片类药物应用不当可引起成瘾性，停戒断症状。如阿片类药物应用不当可引起成瘾性，停药会产生戒断症状。药会产生戒断症状。n 心理依赖性指用药后产生的欣快、满足感，精神上心理依赖性指用药后产生的欣快、满足感，精神上不能自制，有强烈的周期性用药的欲望。不能自制，有强烈的周期性用药的欲望。药物不良反应药物不良反应分为分为甲（甲（A）型）型不良反应：不良反应：是药物的药理作用增强所致，其是药物的药理作用增强所致，其特点是可
39、以预特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。率虽高，但死亡率低。乙（B）型不良反应：不良反应：正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。发生率较低，但死亡率较高。如青霉素过敏。如青霉素过敏。药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用药物的毒性作用 新药物临床前药理毒理研究的主要内容新药物临床前药理毒理研究的主要内容:一一般般药药理理研研究
40、究急急性性毒毒性性作作用用长长期期毒毒性性作作用用特特殊殊毒毒性性作作用用部部位位局局部部反反应应药物毒理学研究药物毒理学研究 安全性药理研究安全性药理研究毒性作用毒性作用副作用副作用 毒性作用可分为毒性作用可分为：功能损伤和结构损伤；：功能损伤和结构损伤；药物毒性作用发展的潜在阶段：药物毒性作用发展的潜在阶段：包括其进入靶器包括其进入靶器官组织、与靶分子（官组织、与靶分子（target molecule）相互作用、）相互作用、细胞功能障碍及修复障碍的细胞功能障碍及修复障碍的四个阶段四个阶段；机制研究的意义：机制研究的意义：4方面方面：预测毒性作用的结果；：预测毒性作用的结果；估计药物引起有害
41、作用的可能性，建立防护和对估计药物引起有害作用的可能性，建立防护和对抗毒性效应的措施，设计低毒性的药物）。抗毒性效应的措施，设计低毒性的药物）。药物毒性作用发展的潜在阶段药物毒性作用发展的潜在阶段到达到达与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能紊乱、损伤细胞功能紊乱、损伤修复紊乱修复紊乱毒物毒物1234毒毒性性作作用用:磺胺类磺胺类：河豚毒素：河豚毒素：坏死、癌症，纤维化：坏死、癌症，纤维化一、终毒物和靶分子一、终毒物和靶分子终毒物：终毒物：n 终毒物（终毒物（ultimate toxicantultimate toxicant）是在靶组织发挥毒）是在靶组织发挥毒性作用的药物原形或其代谢产物以
42、及在生物转化过程性作用的药物原形或其代谢产物以及在生物转化过程中产生的活性氧和活性氮等物质。中产生的活性氧和活性氮等物质。n 药物作用的强度取决于药物作用的强度取决于终毒物终毒物在作用部位的浓度和在作用部位的浓度和持续时间。持续时间。n 与内源性靶分子（受体、酶、与内源性靶分子（受体、酶、DNADNA、大分子蛋白、大分子蛋白、脂质）起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化脂质）起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；学物质；n 原型药原型药（TTXTTX）、药物）、药物代谢产物代谢产物（苦杏仁苷）、药（苦杏仁苷）、药物在生物转化中产生的物在生物转化中产生的活性氧活性氧（多柔比星，呋喃妥
43、因，（多柔比星，呋喃妥因，伯氨喹，甲硫咪唑）。伯氨喹，甲硫咪唑）。二、终毒物与靶分子的反应二、终毒物与靶分子的反应与靶分子相互作用与靶分子相互作用毒物毒物1234毒毒性性作作用用二、终毒物与靶分子的反应二、终毒物与靶分子的反应靶靶分分子子靶分子属性靶分子属性反应性反应性易感性易感性关键功能关键功能反应类型反应类型非共价键结合非共价键结合去氢反映去氢反映共价键结合共价键结合 电子转移电子转移酶反应酶反应靶靶分分子子结果结果功能紊乱功能紊乱结构破坏结构破坏新抗原生成新抗原生成终毒物终毒物 u 高易感性：高易感性：能成为终毒物作用靶分子的内源性分能成为终毒物作用靶分子的内源性分子必须对终毒物具有易感
44、性（亲和力），如具有特子必须对终毒物具有易感性（亲和力），如具有特异性空间构型，还应异性空间构型，还应具有高反应性具有高反应性（效应力），在（效应力），在终毒物达一定浓度时即可与之发生反应。终毒物达一定浓度时即可与之发生反应。u 终毒物首先接触的靶部位通常是与其代谢有关的终毒物首先接触的靶部位通常是与其代谢有关的酶或邻近的细胞结构。如抗甲状腺药甲巯咪唑在体酶或邻近的细胞结构。如抗甲状腺药甲巯咪唑在体内被甲状腺过氧化物酶灭活，它可以与该酶形成活内被甲状腺过氧化物酶灭活，它可以与该酶形成活性自由基代谢物；四氯化碳经细胞色素性自由基代谢物；四氯化碳经细胞色素P450P450活化后，活化后，可损害催化
45、它代谢的酶及其邻近的微粒体膜。活性可损害催化它代谢的酶及其邻近的微粒体膜。活性代谢物如果在形成的位点无适当的内源性分子，可代谢物如果在形成的位点无适当的内源性分子，可向周围扩散，直至与合适的靶点结合。向周围扩散，直至与合适的靶点结合。u 具有关键功能：具有关键功能：终毒物改变靶分子的方式与其毒终毒物改变靶分子的方式与其毒性机制相关。性机制相关。靶分子属性靶分子属性靶分子通常是靶分子通常是 也可以是也可以是 一般不是一般不是大分子：大分子：核酸和蛋白质核酸和蛋白质小分子：小分子：膜脂质膜脂质高能化合物：高能化合物：ATPATP和辅酶和辅酶A A靶分子是：靶分子是：酶：酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物
46、酶。甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。受体：受体：吗啡与阿片受体。吗啡与阿片受体。离子通道：离子通道：河豚毒素与钠离子通道。河豚毒素与钠离子通道。DNA:DNA:黄曲霉素与黄曲霉素与DNADNA。（一）毒物与靶分子反应类型（一）毒物与靶分子反应类型1、非共价键结合：、非共价键结合：氢键、离子键、氢键、离子键、静电引力、范德华力、偶静电引力、范德华力、偶极相互作用力；极相互作用力；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；和某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻阻断）断）;佛波酯（佛波酯（phorbolpho
47、rbol ester)ester)与蛋白激酶与蛋白激酶C C结合结合；华法林与维生素；华法林与维生素K K环氧化还原酶。环氧化还原酶。因为键能相对低，通常是可逆的因为键能相对低，通常是可逆的；2 2、共价键结合：、共价键结合：u 共价结合具有不可逆性，能从结构上改变体共价结合具有不可逆性，能从结构上改变体内生物大分子，因此在药物毒理学上有重要意内生物大分子，因此在药物毒理学上有重要意义。义。u 一些亲电子剂如非离子、阳离子亲电子剂以一些亲电子剂如非离子、阳离子亲电子剂以及自由基阳离子等，可与生物大分子（蛋白质及自由基阳离子等，可与生物大分子（蛋白质和核酸等）中的亲核基团发生反应，形成共价和核酸
48、等）中的亲核基团发生反应，形成共价加合物。加合物。u 药物在生物转化过程中产生的自由基可与生药物在生物转化过程中产生的自由基可与生物大分子共价结合。物大分子共价结合。4、氧化反应氧化反应：药物可使血红蛋白上的药物可使血红蛋白上的Fe2+氧氧化成化成Fe3+，导致高铁血红蛋白血症。亚硝酸钠，导致高铁血红蛋白血症。亚硝酸钠可以直接氧化血红蛋白；而苯胺类（如非那西可以直接氧化血红蛋白；而苯胺类（如非那西丁）、酚类（如丁）、酚类（如5-羟基伯氨喹）药物因能产生羟基伯氨喹）药物因能产生氧化自由基，也能导致高铁血红蛋白的形成。氧化自由基，也能导致高铁血红蛋白的形成。5、酶反应：、酶反应：酶促反应酶促反应
49、某些药物能作用于特殊某些药物能作用于特殊靶蛋白，通过酶促反应发生毒性作用。如尿激靶蛋白，通过酶促反应发生毒性作用。如尿激酶、链激酶等就是通过酶促反应发挥药理和毒酶、链激酶等就是通过酶促反应发挥药理和毒理作用。理作用。（二）终毒物与靶分子相互作用的的结果（二）终毒物与靶分子相互作用的的结果1靶分子功能紊乱靶分子功能紊乱吗啡：阿片受体吗啡：阿片受体 激活；激活；佛波酯：蛋白激酶佛波酯：蛋白激酶C 激活激活;阿托品：胆碱能阿托品：胆碱能M受体受体 阻断；阻断；筒剑毒：胆碱能筒剑毒：胆碱能N受体受体 阻断；阻断；士的宁：甘氨酸受体士的宁：甘氨酸受体 阻断；阻断；河豚毒素：钠离子通道河豚毒素：钠离子通道
50、 阻断；阻断；长春碱：微管蛋白长春碱：微管蛋白 防碍聚合；防碍聚合；松胞菌素：肌动蛋白松胞菌素：肌动蛋白 解聚；解聚；2、靶分子结构破坏：、靶分子结构破坏：与与DNADNA分子形成加成物分子形成加成物 黄曲霉素与黄曲霉素与DNA:DNA:造成复制时核苷酸错配。造成复制时核苷酸错配。阿霉素与阿霉素与DNADNA：嵌入嵌入DNADNA双螺旋结构。双螺旋结构。通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥 3、新抗原形成、新抗原形成 氟烷：肝炎样综合征；氟烷：肝炎样综合征；药物蛋白加成物：药源性狼疮、药药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；源性粒细胞缺乏；三、细胞功
