1、血脂管理新选择-PCSK9抑制剂22014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C与LDL-C）为主要干预靶点，专家组认为非HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标，故优先推荐继续强调以改善生活方式为基石、以他汀类药物他汀类药物为主要手段的综合干预策略根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险确定干预强度32014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议降胆固醇治疗目标值对于ASCVD或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何，应立即使用中等或高强度他汀治疗4但是，他汀治疗不能满足临床需求尽管他汀是当前预防心血管事件最有效的治疗
2、药物，但不能完全满足临床需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量他汀后仍存在较高的心血管疾病风险。例如，在 PROVE-IT 研究中，强化他汀治疗患者仍有较大的心血管事件残余风险，在 2 年的研究中发生风险达 22.4%。另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患者，如家族性高胆固醇血症患者 LDL-C 明显升高，超过 50%的此类患者在服用最大剂量的最强效他汀后 LDL-C 仍未能达标。5部分患者不能耐受他汀治疗此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足量服用。有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者由于副作用（如肌痛和横纹肌溶解）只能接受小剂量他汀治疗。NLA的一
3、项调查发现，约 12%的患者会中止他汀治疗，其中 62%的患者是由于副作用的原因。除了他汀，降低除了他汀，降低LDL-CLDL-C减少心血管事件，减少心血管事件，还有其他选择吗？还有其他选择吗？除了他汀我还怕谁？7IMPROVE-IT:研究设计ACS后稳定状态10天的患者LDL-C125mg/dL（或之前使用他汀治疗100mg/dL）ASA+标准治疗双盲N=18,000辛伐他汀 40mg依折麦布/辛伐他汀10/40mg随访 第30天及每4个月时间：直至5250个事件（平均随访7年，共9年）主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后30天）或卒中8HRSimva*EZ/Si
4、mva*p-valueAll-cause deathCVDCHDMIStrokeIschemic strokeCor revasc 30dUACVD/MI/stroke0.991.000.960.870.860.790.951.060.9015.36.85.814.84.84.123.41.922.215.46.95.713.14.23.421.82.120.40.7820.9970.4990.0020.0520.0080.1070.6180.003Ezetimibe/SimvaBetterSimvaBetterIndividual CardiovascularEndpoints and CV
5、D/MI/Stroke0.61.01.4*7-yearevent rates(%)9u胆固醇酯转运蛋白（胆固醇酯转运蛋白（CETP)CETP)抑制剂抑制剂u前蛋白转化酶枯草溶菌素前蛋白转化酶枯草溶菌素9 9（PCSK-9PCSK-9）抑）抑制剂制剂新型靶点药物研究带来曙光新型靶点药物研究带来曙光1112研究背景：随机双盲试验，研究分为三期，在全球近540个心脏中心开展，共纳入12,000多名高危严重的心血管患者，旨在研究CETP抑制剂E Ev va ac ce et tr ra ap pi ib b对心血管事件的影响 ACCELERATE大型调查研究试验胆固醇酯转移蛋白抑制剂再遇滑铁卢Evac
6、etrapib：礼来公司研发的胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)，2015年10月份宣布提前终止对这种新药的研发，在2016年ACC上公布了该研究的具体情况研究结果CETP:胆固醇酯转移蛋白抑制剂；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白LDL水平 0-50-30020-2048121620242832-4010-10平均差异=37%Evacetrapib安慰剂平均LDL-C=55 mg/dL平均LDL-C=84 mg/dLLDL-C变化百分比(%)月HDL水平-252575125175048121620242832平均HDL-C=104 mg/dL平均差异=130%平均HDL-C=46 m
7、g/dLEvacetrapib安慰剂HDL-C变化百分比(%)月事件发生率00515201048121620242836HR=1.01 95%CI,0.91-1.12 P=0.85Evacetrapib,774例事件(12.8%)安慰剂,768例事件(12.7%)累积事件发生率(%)月CETP抑制剂 Evacetrapib升高HDL的同时降低了LDL，但并未影响主要终点的发生率，所以试验被提前终止主要终点：心血管死亡、心梗、卒中、冠脉血运重建或心绞痛住院复合事件，试验原本预计持续到1670例患者发生主要终点及700例心血管死亡、心梗或卒中，至少随访1.5年。Evacetrapib组 N=604
8、6安慰剂N=604612092例血管高危患者，30天至365天内发生ACS、外周动脉疾病、糖尿病伴发冠心病或脑血管病RNicholls SJ,et al.Impact of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Evacetrapib on Cardiovascular Events:Results of the ACCELERATE trial.Abstracts 404-08.2016 ACC.131415使用单克隆抗体抑制PCSK-916PCSK9 and LDL-R PCSK9 and LDL-R Brautbar,A.&Ba
9、llantyne,C.M.Nat.Rev.Cardiol.8,253265(2011)17正在研发中的PCSK-9抑制剂185年后降脂药物市场分析19已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者使用使用PCSK9抑制剂显著降低抑制剂显著降低LDL-Ca.Mckenney JM,et al.J Am Coll Cardiol,2012,59:2344-2352.b.Ballantyne CM,et al.J Am Coll Cardiol,2014,63:A1374.c.Giugliano RP,et al.Lancet,2012,380:2007-2017.20单用单用PC
10、SK9抑制剂的调脂疗效抑制剂的调脂疗效Koren MJ,et al.Lancet,2012,380:1995-2006.21O OD DY YS SS SE EY Y O Ou ut tc co om me es s试试验验：Alirocumab降降低低血血脂脂和和心心血血管管事事件件的的有有效效性性和和安安全全性性研究设计NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031 22ODYSSEY Outcomes试验：不良事件试验：不良事件NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031 23ODYSSEY Outco
11、mesODYSSEY Outcomes试验试验：降低：降低LDL-CNEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031 24ODYSSEY Outcomes试验：心血管死亡试验：心血管死亡NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031 25O OS SL LE ER R试试验：验：Evolocumab降降低低血血脂脂和和心心血血管管事事件件的的有有效效性性和和安安全全性性研究设计：以2:1比例接受evolocumab(140 mg Q2W or 420 mg QM)加上标准治疗或单用标准治疗 随访病人中位数11.1
12、个月，评价血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不稳定心绞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085826OSLEROSLER试验：试验：LDL-C 水平水平LDL Cholesterol(mg/dl)140100120806040200Base-line412243648WeeksNo.at RiskStandard therapyEvolocumabAbsolute reduction(mg/dl)Percentage reductionP value39486460.445.30.001138828717
13、3.460.90.0011376282870.458.80.00140284172.754.00.0011219250870.558.40.00114892976Standard therapyEvolocumabNEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085827 OSLER试验：累计心血管事件发生率试验：累计心血管事件发生率NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085828GAUSS-3研究：观察两种他汀选择策略依折麦布与PCSK9抑制剂的治疗结果研究背景由于大部分他汀不耐受患者不伴随肌酸激酶升高，他汀不耐受
14、的真实比例不明确，因此对他汀不耐受进行诊断常规是基于患者症状自述。因此，GAUSS-3研究旨在明确他汀引起肌肉症状的实际比例，以及观察两种他汀选择策略依折麦布与evolocumab的治疗结果。双盲、安慰剂对照下阿托伐他汀再给药的临床试验。研究设计：两阶段双盲研究纳入标准为：LDL-C100 mg/dl且患有冠脉疾病、LDL-C130 mg/dl且具有2项心血管危险因素、LDL-C160 mg/dl且具有2项危险因素，和LDL-C190 mg/dl不具有其他心血管危险因素的患者Evolocumab:PCSK9抑制剂Ezetimibe:依折麦布JAMA.April 03,2016.doi:10.1
15、001/jama.2016.3608主要终点观察24周的LDL值降低幅度，代表药物最终疗效；联合终点观察22周与24周LDL降幅均值，代表药物的平均疗效。53个中心的511例因肌肉相关不良反应他汀不耐受的患者阿托伐他汀 20mg安慰剂安慰剂阿托伐他汀 20mg仅那些在服用阿托伐他汀期间出现不耐受的肌肉症状的患者，或在既往他汀治疗期间CK值10ULN的患者进入阶段2Evolocumab 420mg 每月1次皮下注射依折麦布10mg每日1次口服阶段110周10周阶段224周2:129JAMA.April 03,2016.doi:10.1001/jama.2016.3608对于因肌肉不耐受他汀治疗患
16、者，应用PCSK9抑制剂降低LDL-C的作用显著优于依折麦布，且引起肌肉症状比例两组相似累积事件率(%)00201040304080120160200240-5515253528.8%20.7%依折麦布evolocumabHR=0.6895%CI,0.39-1.19P=0.17天B阶段：至发生任何肌肉相关症状的时间LDL-C的变化百分比LDL-C变化百分比(%)0-70-20-50-600-40-30-104812162024平均下降16.7%(LDL-C=181 mg/dL)依折麦布evolocumab平均下降53.0%(LDL-C=104 mg/dL)周LDL-C的达标率80%40%60%
17、100%20%0%1.4%29.9%P0.001LDL-C 70 mg/dL患者比例(%)依折麦布 evolocumab80%40%60%100%20%0%1.8%64.1%P0.001LDL-C 100 mg/dL依折麦布evolocumab患者比例(%)GAUSS-3试验的样本数量较小；尽管如此，它是迄今使用“他汀再给药”方法的最大规模临床研究。30PCSK-9抑制剂心血管事件研究小结抑制剂心血管事件研究小结PCSK9单克隆抗体心血管事件研究安全性良好；Alirocumab 降低LDL-C 62%，减少心血管事件风险48%(P=0.02)1；Evolocumab降低LDL-C 61%，减少心血管事件风险53%(P=0.003)2；PCSK-9单克隆抗体将成为高危患者降脂治疗的新选择，包括家族性高胆固醇血症、他汀治疗LDL-C未达标、不能耐受他汀的患者及Lp(a)明显升高者；对于因肌肉不耐受他汀治疗患者，应用PCSK9抑制剂降低LDL-C的作用显著优于依折麦布，且引起肌肉症状比例两组相似。NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa1501031 NEJM,March 15,2015,DOI:10.1056/NEJMoa150085831PCSK-9PCSK-9抑制剂为血脂管理打开了一扇窗抑制剂为血脂管理打开了一扇窗
