1、 一、定义性发育异常地早现称为性早熟，一般指性发育异常地早现称为性早熟，一般指男孩男孩9 9岁，岁，女孩女孩8 8岁岁以前出现青春期的发育。按其发病机理不同以前出现青春期的发育。按其发病机理不同性早熟可分为两大类：促性腺激素释放激素（性早熟可分为两大类：促性腺激素释放激素（GnRHGnRH）依赖性依赖性性早熟（性早熟（真性真性性早熟）和非性早熟）和非GnRHGnRH依赖性性早熟依赖性性早熟（假性假性性早熟和性早熟和不完全性不完全性性早熟）。性早熟）。二、青春期发动机理二、青春期发动机理（原因不明）1.1.小儿时期负反馈占优势小儿时期负反馈占优势，少量，少量FSH(FSH(促卵泡成素促卵泡成素)
2、LH(LH(促促黄体生成素黄体生成素)和和E2(E2(雌二醇雌二醇)T(T(睾酮睾酮)可抑制下丘脑分泌可抑制下丘脑分泌GnRHGnRH。2.2.围青春期，下丘脑负反馈敏感性降低围青春期，下丘脑负反馈敏感性降低GnRHFSHGnRHFSH、LHLH性激素性激素青春期启动（正反馈占优势）。青春期启动（正反馈占优势）。3.3.瘦素瘦素（LeptinLeptin）与青春期启动有关。与青春期启动有关。三、青春期特征：三、青春期特征：青春期开始时间，男孩青春期开始时间，男孩1212岁（岁（101013.513.5岁），女孩为岁），女孩为1010岁（岁（8 81212岁）左右。岁）左右。1.1.体态的改变体
3、态的改变 2.2.身高速度的突增（身高速度的突增（PHVPHV）生长激素和性激素有协同作用生长激素和性激素有协同作用，E2 E2能诱导能诱导hGHhGH分泌；并能直接促进肝脏分泌；并能直接促进肝脏 合成合成IGF1IGF1；还能抑制下丘脑分泌生长还能抑制下丘脑分泌生长 抑素（抑素（S.SS.S）,生长激素的增加反过来生长激素的增加反过来 又刺激性激素的分泌。又刺激性激素的分泌。PHVPHV出现时间按出现时间按 Tanner Tanner分期，女孩分期，女孩BB期（约期（约1212岁左右），岁左右），男孩男孩GG期（约期（约1414岁左右），历时岁左右），历时1 12 2年。年。PHV PHV女
4、孩增长女孩增长6 61111cm/cm/年，男孩增长年，男孩增长7 7 12 12cm/cm/年。年。较高浓度的较高浓度的E E2 2或睾酮对或睾酮对GHGH和和IGF-1IGF-1产生抑制性作用，所以在青春后期产生抑制性作用，所以在青春后期性激素分泌显著增加，而生长反而性激素分泌显著增加，而生长反而减速。减速。女孩乳房发育是生长加速的女孩乳房发育是生长加速的开始开始,而月经来潮是生长减速的开始而月经来潮是生长减速的开始。3.3.性腺成熟和第二性征出现性腺成熟和第二性征出现 男性睾丸增大是青春发动最早的征象，男性睾丸增大是青春发动最早的征象，睾丸体积睾丸体积44mlml即进入青春期即进入青春期
5、，由于睾酮水平迅速上升，产生，由于睾酮水平迅速上升，产生PHVPHV、喉结、变音、阴毛和胡须，喉结、变音、阴毛和胡须，初次遗精年龄平均初次遗精年龄平均14141515岁。岁。女性乳房增大是青春发动最早的征象女性乳房增大是青春发动最早的征象，3 34 4年内发年内发育完全。阴毛在乳房发育后半年至一年后生长。雌激育完全。阴毛在乳房发育后半年至一年后生长。雌激素刺激子宫、阴道成熟和女性特有的体脂分布。素刺激子宫、阴道成熟和女性特有的体脂分布。月经月经初潮年龄平均初潮年龄平均12121313岁。岁。4.心理行为的变化：心理行为的变化：萌发自我意识，自尊心，情绪变化大，易激动、烦躁、萌发自我意识，自尊心
6、，情绪变化大，易激动、烦躁、焦虑、逆反等。焦虑、逆反等。四、四、近年来近年来性早熟发展趋势性早熟发展趋势 发病率明显上升，1000/10万，仅次于肥胖症，占小儿内分泌疾病第2位（上海地区的调查）。性早熟发病率上升的可能因素性早熟发病率上升的可能因素!生长发育的长期加速趋势。!生活环境的污染：洗涤剂、有机农药、塑料制品的添加剂。!滥用“保健品”、“滋补品”、家禽和农产品的催熟剂以及误服避孕药等。!社会心理因素。性早熟对儿童生长发育的影响性早熟对儿童生长发育的影响!终身高的影响 （发育与生长的不平衡）!心理的影响 五、性早熟的分类五、性早熟的分类 1.1.真性：真性：特发性特发性 器质性器质性脑病
7、脑病 未治疗的未治疗的甲低甲低 2.2.假性：假性：肾上腺肿瘤肾上腺肿瘤或增生或增生 性腺肿瘤性腺肿瘤 分泌分泌HCGHCG的肿瘤的肿瘤 外源性外源性 多发性骨纤维发育不良多发性骨纤维发育不良伴性早熟伴性早熟 （McCune-AlbrightMcCune-Albright综合症）综合症）3.3.不完全性：单纯性不完全性：单纯性乳房早发育乳房早发育 单纯性单纯性阴毛早现阴毛早现 1.1.真性性早熟（真性性早熟（GnRHGnRH依赖性性早熟）依赖性性早熟）由于下丘脑由于下丘脑垂体垂体性腺轴过早活跃性腺轴过早活跃引起，表现的引起，表现的性征与个人性别一致（性征与个人性别一致（同性同性），能产生配子（
8、精子、），能产生配子（精子、卵子）卵子）有生育有生育能力，能力，病变常常在中枢病变常常在中枢，又称为中枢性，又称为中枢性性早熟（性早熟（CPPCPP）。）。真性性早熟的诊断依据:!副性征早现副性征早现!性发育过程呈性发育过程呈持续性、进行性持续性、进行性!性腺增大性腺增大:睾丸睾丸44mlml或卵巢或卵巢11mlml!GnRHGnRH激发试验激发试验呈青春期反应呈青春期反应!线性生长加速线性生长加速!骨龄提前骨龄提前1 1年以上年以上 其中以其中以3 3、4 4最具特异性最具特异性 1 1）特发性性早熟）特发性性早熟 原因不明，除性早熟症状外无其他特殊表原因不明，除性早熟症状外无其他特殊表现。
9、女多于男（约现。女多于男（约2323：1 1），多为散发，少数），多为散发，少数有家族史多见于男性，有家族史多见于男性，女孩真性性早熟女孩真性性早熟808090%90%为特发性，男性仅为特发性，男性仅40%40%为特发性。为特发性。性发育特点：早、快、完全性发育特点：早、快、完全 EEG EEG可异常可异常 预后：除成年后身材矮小外，余与正常人无预后：除成年后身材矮小外，余与正常人无异。智龄异。智龄=实际年龄，患儿有潜在的生育能力，实际年龄，患儿有潜在的生育能力，要注意保护患儿，诊断要慎重，认真随访，除要注意保护患儿，诊断要慎重，认真随访，除外脑的器质性病变。外脑的器质性病变。2 2）器质性脑
10、病变所致的性早熟器质性脑病变所致的性早熟 中枢神经系统肿瘤、炎症、瘢痕、脑积水等中枢神经系统肿瘤、炎症、瘢痕、脑积水等影响下丘脑功能发生性早熟。影响下丘脑功能发生性早熟。!松果体瘤松果体瘤：肿瘤压迫松果体，松果体对下丘：肿瘤压迫松果体，松果体对下丘脑抑制作用减弱，脑抑制作用减弱，GnRHGnRH分泌增加。多见于男孩，分泌增加。多见于男孩，男性松果体瘤男性松果体瘤1/31/3可发生性早熟。可发生性早熟。!错构瘤错构瘤：发生在下丘脑正中隆起和乳头体之：发生在下丘脑正中隆起和乳头体之间，能分泌促性腺释放激素，多见于男性，间，能分泌促性腺释放激素，多见于男性，KitayKitay报告报告178178例
11、，例，145145例为男性，例为男性，46/14546/145发生发生性早熟，性早熟，3333例女性无例女性无1 1例发生性早熟。本院发例发生性早熟。本院发现现4 4例女性患儿。例女性患儿。3)3)甲状腺功能减低甲状腺功能减低伴性早熟伴性早熟TSH1.重叠理论重叠理论T3T4FSH(三者三者亚基相同亚基相同 )LH2.甲低对神经系统影响，使下丘脑甲低对神经系统影响，使下丘脑垂垂 体体性腺抑制性腺抑制机制发生障碍引起性早熟。机制发生障碍引起性早熟。诊断比较容易，甲低的临床和实验室表现诊断比较容易，甲低的临床和实验室表现+性早性早熟。熟。2.2.假性性早熟（非假性性早熟（非GnRHGnRH依赖性性
12、早熟）依赖性性早熟）性早熟的发生性早熟的发生不是由于下丘脑不是由于下丘脑垂体垂体性腺轴启动，性腺轴启动，而是由于外周性腺、肾上腺等病变引起性激素过早、而是由于外周性腺、肾上腺等病变引起性激素过早、过度分泌，或者是由于外源性的性激素摄入所致。过度分泌，或者是由于外源性的性激素摄入所致。特点：提前出现第二性征，不产生配子，特点：提前出现第二性征，不产生配子，不具有生不具有生育能力，性征可同性，可异性，病变在周围，育能力，性征可同性，可异性，病变在周围，故称周故称周围性性早熟。围性性早熟。1 1）分泌分泌HCGHCG激素的肿瘤激素的肿瘤：肝癌、肝母：肝癌、肝母 细胞瘤细胞瘤、绒绒癌和畸胎瘤等癌和畸胎
13、瘤等 2 2）性激素产生过早、过多性激素产生过早、过多：见于性腺肿瘤、肾上腺：见于性腺肿瘤、肾上腺皮质肿瘤或增生（可男性化，可女性化）、先天性肾皮质肿瘤或增生（可男性化，可女性化）、先天性肾上腺皮质增生症。上腺皮质增生症。3 3）外源性性激素摄入外源性性激素摄入：滋补品、避孕药等，多表现为乳房在短期内突然增滋补品、避孕药等，多表现为乳房在短期内突然增大，乳晕和外阴明显着色，可有撤退性阴道出血。大，乳晕和外阴明显着色，可有撤退性阴道出血。4 4）多发性骨纤维发育不良多发性骨纤维发育不良伴性早熟伴性早熟 （G G蛋白蛋白亞基的变异，卵巢自律性激活）亞基的变异，卵巢自律性激活）见于女孩，见于女孩，三
14、大特征三大特征：!多处骨组织发生多处骨组织发生纤维性骨炎纤维性骨炎!皮肤皮肤色素沉着斑色素沉着斑多见于一侧多见于一侧!多发性内分泌障碍多发性内分泌障碍：1/31/3出现性早熟，可伴有甲亢、出现性早熟，可伴有甲亢、柯兴氏征等柯兴氏征等 3.3.部分性性早熟部分性性早熟 （非（非GnRHGnRH依赖性性早熟）依赖性性早熟）1 1）单纯性乳房早发育：）单纯性乳房早发育：多见于多见于2 2岁以内的女孩。岁以内的女孩。只有只有乳房发育，无其它性征，乳房发育，无其它性征，生长速率正常，骨龄不提前生长速率正常，骨龄不提前。原因可能是原因可能是 a a，乳房对小量雌激素敏感性增加；乳房对小量雌激素敏感性增加；
15、b b，一一过性卵巢功能活动。近年更多的认为是性中枢暂时性、过性卵巢功能活动。近年更多的认为是性中枢暂时性、部分性的被激活而部分性的被激活而分泌较多的分泌较多的FSHFSH，它不似正常青春期它不似正常青春期发育以分泌发育以分泌LHLH为主为主。少数可以发展为真性性早熟。少数可以发展为真性性早熟。2 2）单纯性阴毛早现：）单纯性阴毛早现：大多发生在大多发生在6 6岁左右岁左右，可有腋毛，部分患儿可轻度的可有腋毛，部分患儿可轻度的生长加速和骨龄提前。生长加速和骨龄提前。原因可能是：原因可能是：a a，局部皮肤对雄局部皮肤对雄激素敏感性增加；激素敏感性增加；b b，肾上腺机能始动提前。多见于女肾上腺
16、机能始动提前。多见于女孩，血清孩，血清DHEA-sDHEA-s、尿尿17-17-酮稍增加。酮稍增加。需与肾上腺皮质增需与肾上腺皮质增生或肿瘤相鉴别。生或肿瘤相鉴别。六、六、性早熟的诊断步骤性早熟的诊断步骤 1.1.确定是否性早熟？确定是否性早熟？2.2.判断是真性还是假性？判断是真性还是假性？3.3.找病因找病因 真性：男孩着重找中枢肿瘤，女孩真性：男孩着重找中枢肿瘤，女孩90%90%为特为特发性，但要长期随访除外颅内占位性病变，要发性，但要长期随访除外颅内占位性病变，要注意甲低。注意甲低。假性：着重强调外源性性激素接触史，除外假性：着重强调外源性性激素接触史，除外外源性后，注意卵巢、睾丸、肾
17、上腺、肝脏肿外源性后，注意卵巢、睾丸、肾上腺、肝脏肿瘤。皮肤有无咖啡斑。瘤。皮肤有无咖啡斑。三种性早熟的鉴别三种性早熟的鉴别8真真性性假假性性不完全性不完全性病变部位病变部位中枢或特发中枢或特发周围周围周围周围性性发发育育同性同性,顺序顺序,不定不定,无序无序,单一单一,有生育力有生育力无生育力无生育力无生育力无生育力身身高高或或N多多N骨骨龄龄提前提前1岁岁不定不定多符合多符合实验室检查：实验室检查：FSH、LHNNE2或或TN或或LHRH兴奋实验兴奋实验青春期反应青春期反应青春期前反应青春期前反应青春期前反应青春期前反应LH分泌脉冲分泌脉冲5次次/24h5次次/24h4个个直径直径4mm
18、七、治疗七、治疗 治疗目的治疗目的：1.1.控制和减缓性的发育，预防月经早潮。控制和减缓性的发育，预防月经早潮。2.2.恢复其实际年龄应有的心理行为。恢复其实际年龄应有的心理行为。3.3.核心是改善成年的最终身高。核心是改善成年的最终身高。措措 施施：找到病因对因治疗找到病因对因治疗 肿瘤肿瘤手术、放疗、化疗手术、放疗、化疗 甲低甲低替代治疗替代治疗 外源性外源性防止性激素继续摄入防止性激素继续摄入 部分性性早熟一般不需治疗，但要除外真性部分性性早熟一般不需治疗，但要除外真性性早熟。性早熟。(一一)真性性早熟真性性早熟（特发性特发性）的治疗的治疗 1 1）孕酮类衍生物：）孕酮类衍生物：可抑制垂
19、体释放可抑制垂体释放LHLH，阻止性发育，第二性征可阻止性发育，第二性征可消退，消退，但不能减缓骨成熟加速，不能改善最终身高。但不能减缓骨成熟加速，不能改善最终身高。副作用：长期使用可使体重增加及抑制垂体副作用：长期使用可使体重增加及抑制垂体ACTH ACTH 的分泌。的分泌。甲羟孕酮（安宫黄体酮）甲羟孕酮（安宫黄体酮）16 162020mg/mg/日日 甲地孕酮甲地孕酮 (妇宁妇宁)6 68 mg/8 mg/日日 环丙孕酮环丙孕酮(色普龙色普龙)70 70150mg/m150mg/m2 2/kg/kg用药用药2-32-3周出现疗效，出现疗效减量，停周出现疗效，出现疗效减量，停药药2 23 3
20、个月后性发育重新开始，用药到青个月后性发育重新开始，用药到青春期开始（春期开始（1010岁左右）。岁左右）。2)2)促性腺激素释放激类似物促性腺激素释放激类似物 (GnRH-aGnRH-a）是目前治疗特发性性早熟首选药物是目前治疗特发性性早熟首选药物 将将GnRHGnRH第第6 6位置位置L-L-甘氨酸替换为另一氨基酸，效力甘氨酸替换为另一氨基酸，效力提高提高100100倍，大剂量长期作用于受体产生受体降调节，倍，大剂量长期作用于受体产生受体降调节，抑制垂体分泌抑制垂体分泌FSHFSH、LHLH，可使性发育回到青春期前状可使性发育回到青春期前状态。（药物性性腺切除），这类药物能有效抑制骨龄态。
21、（药物性性腺切除），这类药物能有效抑制骨龄的增长的增长，实现年龄对骨，实现年龄对骨 龄的追赶，使龄的追赶，使 BA/CABA/CA下降，纠正生长下降，纠正生长/成熟的负平衡。远成熟的负平衡。远期随访显示治疗后患儿的期随访显示治疗后患儿的最终身高高于开始治疗时按骨最终身高高于开始治疗时按骨龄预测的身高龄预测的身高 3.5 3.56.56.5cmcm，甚至甚至1010cmcm。GnRH-aGnRH-a对性腺轴的抑制作用是可逆的，停药后约对性腺轴的抑制作用是可逆的，停药后约0.0.3 31 1年左右抑制作用可逐渐消失。年左右抑制作用可逐渐消失。GnRH治疗和不治疗终身高比较治疗和不治疗终身高比较Ga
22、lluzzi男男11例例175.546.04cm治疗治疗4年年女女22例例158.495.27Thamdrup男男155.48.3未治疗未治疗女女151.38.8Sigurjousottir男男156.07.3未治疗未治疗女女152.78.0 上海、广州上海、广州5 5所医院联合研究所医院联合研究GnRH-aGnRH-a治疗前后身高、骨龄、体块指数及成人身高预测治疗前后身高、骨龄、体块指数及成人身高预测 0月月6月月12月月Ht（cm）134.41.34137.51.3139.31.4BMI(kg/M2)16.541.6517.201.8017.441.70BA(岁岁)10.70.2411.1
23、0.2011.40.25BA/CA1.290.021.260.021.170.04PAH153.81.06155.01.06157.01.16 GnRHaGnRHa治疗治疗CPPCPP的指针的指针（20032003年）年）A A 骨龄提前骨龄提前2 2年以上年以上 B B 骨成熟速度过快骨成熟速度过快 C C 骨龄女孩骨龄女孩11.511.5岁岁,男孩男孩12.512.5岁岁不宜使用不宜使用GnRHaGnRHa的情况的情况 A A 女孩初潮后女孩初潮后1 1年，男孩变声后年，男孩变声后1 1年年 B B 女孩骨龄女孩骨龄 12.5 12.5岁岁,男孩骨龄男孩骨龄13.513.5岁岁 疗程疗程
24、一般一般2 2年，骨龄至年，骨龄至12 12 12.512.5岁应停药。岁应停药。延长疗程可能延长疗程可能对改善终身高作用不大。对改善终身高作用不大。对进展缓慢，生长潜能无明显受损者，可暂不治疗。对进展缓慢，生长潜能无明显受损者，可暂不治疗。副作用副作用 对远期生殖轴的影响，目前缺乏肯定性意见。一般停对远期生殖轴的影响，目前缺乏肯定性意见。一般停药后药后1/21/22 2年月经来潮。年月经来潮。治疗监测治疗监测：1.1.性征及性腺轴被抑制的情况性征及性腺轴被抑制的情况2.2.生长的速度生长的速度(生长抑制明显联合生长抑制明显联合 应用应用hGHhGH）3.3.骨龄骨龄 监测生长监测生长/成熟的
25、平衡成熟的平衡 3 3）达那唑（去氢甲睾酮达那唑（去氢甲睾酮 danazoldanazol）能抑制能抑制GnRHGnRH分泌和释放分泌和释放,能影响卵巢合成雌激素能影响卵巢合成雌激素,使使E2E2下降阻止女性性早熟下降阻止女性性早熟 剂剂 量量 3 38 8mg/kg.mg/kg.日日 口服口服 用药后用药后 身高增加速度（身高增加速度（HH）骨龄增加速度骨龄增加速度 （BABA）实现身高对骨龄的追赶以改善最终身高。实现身高对骨龄的追赶以改善最终身高。副作用：副作用：1.1.弱的雄激素作用，体重增加，水肿、弱的雄激素作用，体重增加，水肿、多毛、多毛、声粗、痤疮等。用安体舒通对抗。声粗、痤疮等。
26、用安体舒通对抗。安体舒通安体舒通 1 1mg/kg/mg/kg/日日 2.2.肝功异常。肝功异常。（二）其他药物（二）其他药物 1 1）酮康唑（抗真菌药物）酮康唑（抗真菌药物）通过抑制通过抑制C C1717、2020裂解酶的活性而抑制睾酮的合成，用于假裂解酶的活性而抑制睾酮的合成，用于假性性早熟。性性早熟。剂量：剂量：6 61212mg/kg.mg/kg.日日 副作用：肝肾损害，肾上腺皮质功能被抑制，难以副作用：肝肾损害，肾上腺皮质功能被抑制，难以长期应用。长期应用。2）睾内脂）睾内脂 系芳香化酶的竟争性抑制剂，阻止雄激素向雌激素转系芳香化酶的竟争性抑制剂，阻止雄激素向雌激素转化，降低雌激素水
27、平。用于假性性早熟化，降低雌激素水平。用于假性性早熟McCune-Albright综合征的治疗。综合征的治疗。开始剂量开始剂量20mg/kg/日，日，4周后加至周后加至40mg/kg/日日治疗期间治疗期间E2下降，子宫卵巢回缩，骨成熟延缓。下降，子宫卵巢回缩，骨成熟延缓。3 3）中医中药）中医中药!中医认为性早熟是阴虚火旺，要滋阴泻火中医认为性早熟是阴虚火旺，要滋阴泻火知知柏地黄丸、大补阴丸。柏地黄丸、大补阴丸。!上海一医大报道，上海一医大报道，知柏地黄丸和大补阴丸能抑制知柏地黄丸和大补阴丸能抑制下丘脑下丘脑GnRHGnRH的合成和释放，控制性发育，延缓骨成熟，的合成和释放，控制性发育，延缓骨成熟，可改善最终身高。可改善最终身高。
