1、急性白血病的治疗进展第二军医大学长海医院血液科第二军医大学长海医院血液科宋献民宋献民.精品课件.1.精品课件.2 是我国十大高发恶性肿瘤之一 我国白血病发病率为2.7610万 男性略高于女性 在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在儿童和在儿童和3535岁以下成人中则居第岁以下成人中则居第1 1位位.精品课件.3 白血病白血病(Leukemia)(Leukemia)原发于造血系统的恶性肿瘤原发于造血系统的恶性肿瘤造血干细胞受损，失去分化和成熟的能力造血干细胞受损，失去分化和成熟的能力白血病细胞失控地增生并浸润人体的组织器官白血病细胞失控地增生并浸润人体的组织器官
2、和进入周围的血液和进入周围的血液病人出现骨及关节疼痛、肝脾淋巴结肿大和贫病人出现骨及关节疼痛、肝脾淋巴结肿大和贫血、出血、感染、发热等临床表现血、出血、感染、发热等临床表现.精品课件.4根据异常增生的根据异常增生的细胞类型细胞类型 淋巴细胞白血病淋巴细胞白血病（ALLALL）非淋巴细胞白血病非淋巴细胞白血病（ANLLANLL）根据病程及白血根据病程及白血病细胞成熟程度病细胞成熟程度急性白血病急性白血病 (acute leukemia)(acute leukemia)慢性白血病慢性白血病 (chronic leukemia)(chronic leukemia)分分 类类.精品课件.5急性白血病的
3、诊断标准急性白血病的诊断标准急性髓细胞白血病（AML）FAB:骨髓中原始粒（或单核）细胞30%WHO:骨髓中原始粒（或单核）细胞20%急性淋巴细胞白血病（ALL）FAB:骨髓中原始、幼稚淋巴细胞30%WHO:骨髓中原始、幼稚淋巴细胞25%.精品课件.6髓系肿瘤分类进展FAB WHO.精品课件.7FAB分类（1976年）依据：形态学、细胞化学、免疫表型 分类参数：原始细胞计数 肿瘤细胞表型 细胞分化水平 髓系肿瘤AMLMDSMPD.精品课件.8形态学（morphology）免疫表型(immunophenotype)遗传学(cytogentics)分子生物学(molecular)良好分类MICM.
4、精品课件.9WHO髓系新分类 骨髓增殖性疾病（MPD）骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）骨髓增生异常综合症（MDS）AML.精品课件.10MPD 克隆性干细胞疾病“有效”造血，外周血一系或多系细胞增多 肝脾肿大 BM：有核细胞增多，细胞可向终末分化成熟无发育异常 MPD：CML，真红、原发性血小板增多 症特发性骨纤.精品课件.11MDS/MPD 特点：增殖和增生异常 类型：幼年型粒单细胞白血病（JMML）慢粒单（CMML）不典型CML（a CML）一般在粒单二系都有异常，且呈侵袭性.精品课件.12MDS 克隆性造血干细胞疾患 无效造血：骨髓不同程度增殖 外周血细胞减少 RCMD：难
5、治性血细胞减少伴多系增生异常 5 q-CMMLMDS/MPD AML30%20%RAEB-t.精品课件.13AML（-）AML：t(8;21)(q22;q22),AML1/ETO APL：t(15;17)及变异体，PML/RAR AML：异常嗜酸粒细胞inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q11),CBF/MYH11X AML伴11q23(MLL)异常 上述特殊遗传学异常，Blasts20%AML(MDS)特殊细胞遗传学异常特征性形态学异常独特临床特征.精品课件.14AML（二）AML伴多系（二系或二系以上）增生异常AML预后不良既往有或无MDS.精品课件.15AML（三
6、）烷化剂治疗相关白血病 治疗相关白血病，继发于烷化剂 伴特征性细胞遗传学异常3q-、-5、5q-、-7q-、+8、+9、11q-、12p-、-18、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)及复杂核型异常 预后不良，常表现多系发育异常.精品课件.16AML（三）拓扑异构酶抑制剂tAML 拓扑异构酶抑制剂，如鬼臼类 常为髓系AL，也可为淋系AL 细胞遗传学异常多为与原发AML有关 常见为11q 23(Mll),偶然也有t(8;21)inv(16)或t(15;17).精品课件.17AML（四）FAB亚型无特殊细胞遗传学异常继 用FAB分型 M0 M7去除M3 急性嗜碱粒细胞白血病 急性
7、全髓增殖症伴骨髓纤维化.精品课件.18B细胞细胞ALL免疫分型免疫分型类型类型免疫学标记免疫学标记B-I（pro-B）ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34B-II(common)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、CD34、CD10B-III(pre-B)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、TdT、cyIgM-B-IV(mature)ALLCD19、CD22、CD79a、HL-DR、cy/、sIg/.精品课件.19T细胞细胞ALL免疫分型免疫分型 类型类型免疫学标记免疫学标记T-I(pro-T)ALLcCD3、CD7、TdT、C
8、D34、CD38T-II(pre-T)ALLcCD3、CD7、TdT、CD34、CD38、CD5、CD2、CD8T-III（cortical）ALLCD1a和任何和任何T细胞标记组合细胞标记组合T-IV(mature)ALL除外除外CD1a的任何的任何T细胞标记组细胞标记组合和合和mCD3.精品课件.20基因基因分化分化凋亡凋亡增殖增殖诱导分化诱导分化诱导凋诱导凋亡亡化疗放疗化疗放疗免疫疗法免疫疗法基因疗法基因疗法靶向疗法靶向疗法.精品课件.21诱导分化治疗的背景诱导分化治疗的背景 20世纪世纪70年代，以色列学者年代，以色列学者 Sachs 研究研究证实，白血病细胞在一定条件下能够发证实，白
9、血病细胞在一定条件下能够发生生“逆转逆转”，分化成熟为表型类似正常，分化成熟为表型类似正常的细胞。的细胞。1980年，年，Breitman 等报道，维甲酸可等报道，维甲酸可以诱导以诱导 HL-60细胞株分化成熟。细胞株分化成熟。1983-1984年，国外学者尝试用维年，国外学者尝试用维 A酸酸（13-cRA）治疗）治疗APL，效果不理想。，效果不理想。（Blood,1988,72(2):567-572).精品课件.22 1986 1986 年年,全反式维甲全反式维甲酸酸(ATRA)(ATRA)治疗急性治疗急性早幼粒细胞白血病早幼粒细胞白血病(APL)(APL)的成功为肿瘤的成功为肿瘤可通过诱导
10、分化而可通过诱导分化而取得缓解提供成功取得缓解提供成功的典范的典范肿瘤诱导分化疗法肿瘤诱导分化疗法王振义院士王振义院士.精品课件.23Blood,Vol 72,No 2(August),1988:pp567-572Use of All-Trans Retinoic Acid in the Treatment Of Acute Promyelocytic LeukemiaHuang Meng-er,Ye Yu-chen,Chen Shu-rong,Chai Jin-ren,Lu Jia-xiang,Zhao Lin,Gu Long-jun,and Wang Zhen-yi.精品课件.24.精品课
11、件.25APL的细胞遗传学的细胞遗传学和分子生物学和分子生物学 染色体：染色体：t(15;17)(q22;q21)分子生物学：融合基因分子生物学：融合基因PML/RAR 融合蛋白融合蛋白PML/RAR.精品课件.26Copyright 2004 by the National Academy of SciencesPotential mechanisms of effects of ATRA/As2O3 on APL cells.精品课件.27.精品课件.28Recent results of long-term outcome in APL patients treated with ATR
12、A-based regimens(series more than 100 cases)YearCountry reporternCR%DFS%Survival%2003FranceBourgeois 57692.55-Y 77842003ItalyAvvisati80794.3EFS(n=268)5Y 702003AustraliaIland10190OS 5.7Y882004SpainSanz426906Y*86102007JapanAsou283946Y 68.5OS 6Y83.9*low riskwbc10109/Lplatelet 40.精品课件.29A=ATRA.精品课件.30化疗
13、（初治）化疗（初治）七十年代：七十年代：DACR 50-60%八十年代：八十年代：DACR 70-80%治疗失败：初期：出血治疗失败：初期：出血 低细胞期：低细胞期：感染感染 耐药：耐药：10%20%患者患者.精品课件.31ATRA剂量剂量 剂量：剂量：45-60mg/(m2.d),分分3次，口服，连次，口服，连服服30-40天，直至完全缓解，少数需要延长天，直至完全缓解，少数需要延长至至60-90天。天。.精品课件.32ATRA使用中若干问题使用中若干问题 时间时间:持续使用持续使用CR较短程使用佳较短程使用佳 短程短程:ATRA 5d继之化疗继之化疗 剂量剂量:45mg/m2/d 25mg
14、/m2/d 疗程相同疗程相同:CR 相同相同,副反应副反应 使用方法使用方法:ATRACT 不如不如 ATRA+CT (CT于于ATRA第第3天天),二年复发率二年复发率 DNR50-60mg/m2，3天；天；IDA12mg/m2，4天，间隔应用；天，间隔应用；ATRA应用应用2-4天后可以开始应用天后可以开始应用.精品课件.33目前目前APL治疗模式治疗模式 诱导缓解治疗诱导缓解治疗：ATRA+蒽环类蒽环类Ara-C ATO 巩固治疗巩固治疗：每月一次化疗：每月一次化疗x2-3个疗程个疗程+ATRA 维持治疗维持治疗2年年：小剂量化疗（：小剂量化疗（MTX+6-MP）+ATRA ATO al
15、lo-PBSCT(BMT),auto-PBSCT(BMT)白血病复发防治白血病复发防治.精品课件.34 其他诱导分化剂其他诱导分化剂 已不下数十种已不下数十种*极性化合物极性化合物 二甲亚砜，六亚甲基双酰二甲亚砜，六亚甲基双酰 基基(HMBA)(HMBA)*佛波酯佛波酯(TPA)(TPA)人及小鼠黑色素瘤人及小鼠黑色素瘤*维生素类维生素类 D3,D3,维甲类维甲类*细胞因子细胞因子 G-CSF,G-CSF,干扰素干扰素,MG-CSF,MG-CSF*cAMPcAMP*组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂 苯乙酸苯乙酸,丙戊酸丙戊酸,SAHA,SAHA*去甲基化去甲基化 5 5杂胞苷杂胞苷(d
16、ecitabine),CDA-2(decitabine),CDA-2(喜滴克喜滴克)*其他小剂量化疗药其他小剂量化疗药(阿糖胞苷阿糖胞苷,阿克拉霉素阿克拉霉素).精品课件.35诱导凋亡疗法诱导凋亡疗法 .精品课件.36砷剂的化学形式砷剂的化学形式 砷的硫化物：砷的硫化物：雄黄（雄黄（As2S2）、雌黄（）、雌黄（As2S3）及含）及含 雄黄的牛黄解毒片雄黄的牛黄解毒片 砷的氧化物：砷的氧化物：三氧化二砷（三氧化二砷（As2O3），俗称砒霜），俗称砒霜 有机砷：有机砷：硫胺密胺（美拉胂醇，硫胺密胺（美拉胂醇，Melaroprol）.精品课件.37氧化砷氧化砷(ATO)(ATO)*体外抗肿瘤作用体
17、外抗肿瘤作用 诱导凋亡诱导凋亡 食管、胃、胆道、胰腺、食管、胃、胆道、胰腺、卵巢、肾、乳腺、膀胱、鼻咽癌，卵巢、肾、乳腺、膀胱、鼻咽癌，MMMM，胶质瘤、神，胶质瘤、神经母细胞瘤，白血病细胞经母细胞瘤，白血病细胞*临床临床 CML HCR83.3%(n=34CML HCR83.3%(n=34 MDS RR27%(n=115)MDS RR27%(n=115)MM RR5190.5(n=21,31)MM RR5190.5(n=21,31)肝癌肝癌 PR5,9%,PR5,9%,解痛解痛 73.6%(n=102)73.6%(n=102)胰癌胰癌 解痛解痛 5/85/8 最有效的是最有效的是APLAPL
18、用砷剂用砷剂 .精品课件.38As2O3治疗治疗APL的机制的机制 体外实验证实，体外实验证实，PML/RAR蛋白既可阻止细蛋白既可阻止细 胞分化，也可阻止细胞凋亡。胞分化，也可阻止细胞凋亡。As2O3快速降解快速降解PML/RAR蛋白，进而清除其蛋白，进而清除其 对凋亡、分化的阻遏作用可能是对凋亡、分化的阻遏作用可能是As2O3效应的效应的 分子基础。分子基础。.精品课件.39As2O3治疗治疗APL的机制的机制 BCL-2是细胞凋亡的强效、广谱抑制剂，而是细胞凋亡的强效、广谱抑制剂，而 BAX蛋白则与蛋白则与BCL-2形成异二聚体，阻遏形成异二聚体，阻遏BCL-2的抗凋亡效应。的抗凋亡效应
19、。As2O3能快速下调能快速下调BCL-2基因在基因在mRNA和蛋白和蛋白水平的表达，水平的表达，BCL-2蛋白的减少势必导致蛋白的减少势必导致 BCL-2/BAX比值的下降，从而促进细胞凋亡，比值的下降，从而促进细胞凋亡，这可能是这可能是As2O3的细胞效应机制之一。的细胞效应机制之一。.精品课件.40砷剂的应用历史砷剂的应用历史 国内 1200年，治疗牙疳、痔疮、累疬 20世纪6070年代，牛黄解毒片治疗白血病（CML,APL）“713”，“癌灵号”国外 几世纪前，治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮 19世纪中叶，Fowler氏液（1%的亚砷酸钾）治疗CML、间歇性发热、皮肤病.精品课
20、件.41砷剂的现代应用史砷剂的现代应用史 1969年黑龍江省林旬縣民主公社農村赤腳醫生應用民間秘方砒霜(砒石)制做成外用膏藥，用於治療皮膚磷狀上皮癌病人，病人經外用後恢複。.精品课件.421971年初由省衛生廳組織省內專家(藥師、內、外科醫師)去當地考察。1971年3月8日由哈爾濱醫大一院藥劑科韓太雲藥師制成注射液(2ml/支)，命名爲“癌靈一號”和“713注射液”。.精品课件.43哈爾濱醫大一院普外科治療肝癌和中醫科治療各種白血病，當時爲肌肉注射25ml/日，其中對肝癌有效，治療各種白血病42例，僅有2例存活，其它死亡。回顧病例發現，2例存活的AML均爲粗顆粒型的APL(M3a)。後又總結了
21、76例AML，發現其中有4例符合FAB分類中的APL(M3a)獲得完全緩解，其中2例已生存至今。.精品课件.441973年哈醫大一院中醫科張亭棟應用713注射液治療6例CML，6例均爲CR+PR。1974年應用“癌靈I號”治療了24例AML，16例獲CR+PR，其中3例CR病例回顧性發現爲典型的APL(M3a)。當時發現應用後DIC好轉，病人白細胞下降而血小板上昇，有1例白細胞也上昇。大約45週出現療效。1975年哈醫大一院檢驗科徐敬肅教授首先報導了應用“癌靈I號”後血液學改變的報導。.精品课件.451996年上海血液学研究所陈国强首先 在”Blood”报道氧化砷可诱导NB4细胞 凋亡。.精品
22、课件.462004年全國第八屆血液學會議上報道，全世界應用砷劑治療APL已超過了8000例，完全緩解率（CR）高達90%。中國應用砷劑治療復發的APL現已達到了6000 例。.精品课件.47诱导缓解治疗方案诱导缓解治疗方案 成人：0.1%As2O3注射液10ml/d，加入5%葡 萄糖液250ml500ml中，静脉滴注3h 4h。儿童：6mg/m2/d。4周为1个疗程，每疗程间可间歇5天7天，也可连续用药，2个疗程病情无缓解为无效。.精品课件.48口服硫化砷口服硫化砷 1998年起，陆道培等应用As4S4（TATS）治疗APL。中等纯度As4S4，0.5g每天三次，一疗程24周，间歇23周，共维
23、持34年。高纯度As4S4，1g每天三次直至CR。结果，10例初治患者全部达CR，83例复发/难 治（复发4例，难治79例）也全部获得CR。初 步证明TATS治疗初治、复发及难治APL患者 具有一定的疗效。.精品课件.49砷剂治疗初治砷剂治疗初治APL的疗效的疗效 年份年份 作者作者 方案方案 n CR%达达CR时间（天）时间（天）1995 黄世林 复方青黛片 60 98.3 478（26-60）1996 张鹏 As2O3 30 73.3 51.5（28-78）1999 牛超 As2O3 7 85.7 35（30-36）As2O3+化疗 4 50.0 36（36-36）1999 秦似龙 复方青
24、黛片 3 100.0 39.7（14-72）2000 向阳 复方青黛片 12 100.0 42.5（20-107）2000 张鹏 As2O3 101 92.1 30.267.40 2003 MD Anderson As2O3 12 100.0 52（27-75）2003 刘元昉 As2O3+ATRA 31 93.5 25.1 3.9 2004 沈志祥 As2O3 20 90.0 31（28-38）As2O3+ATRA 21 95.2 25.5（18-35）2005 王冠军 As2O3 40 90.0 39 As2O3+ATRA 80 92.5 28.精品课件.50 砷剂治疗复发、难治砷剂治疗复
25、发、难治APL的疗效的疗效 年份年份 作者作者 组别组别 方案方案 n CR%1996 张鹏 复发、难治 As2O3 42 52.4 1997 沈志祥 复发 As2O3 10 90.0 As2O3+化疗 3 100.0 As2O3+ATRA 2 100.0 1999 牛超 复发 As2O3 31 83.9 As2O3+化疗 11 81.8 As2O3+ATRA 5 100.0 1999 吴汉新 复发、难治 As2O3 11 72.1 1999 秦似龙 复发、难治 复方青黛片 11 90.9 2000 向阳 难治 复方青黛片 6 100.0 2000 张鹏 复发 As2O3 20 60.0 复发
26、 As2O3+化疗 59 69.5 难治 As2O3 39 48.7 2005 王冠军 复发 As2O3 25 56.0 复发 As2O3+ATRA 28 71.4 .精品课件.51 As2O3治疗治疗APL的适应征的适应征1.初治APL，特别是t(15;17)或PML-RAR融合 基因阳性者；2.ATRA或联合化疗治疗无效的难治或复发APL；3.不能耐受或不宜应用ATRA或联合化疗的APL；4.APL CR后巩固维持治疗；5.伴有异常早幼粒细胞增多的其它类型白血病 （慢性粒细胞白血病急变、急非淋M2、M4、M6型）及MDS等。.精品课件.52不宜选用不宜选用As2O3治疗的治疗的APL 1.
27、有非白血病本身所致的严重肝、肾功有非白血病本身所致的严重肝、肾功 能障碍者；能障碍者；2.用用As2O3巩固治疗复发者；巩固治疗复发者；3.有砷中毒表现者。有砷中毒表现者。.精品课件.53APL完全缓解后砷剂治疗：完全缓解后砷剂治疗：方案1：应用常规剂量As2O3，每疗程23周,As2O3应用间歇期在CR后第1，2，3及3 年后分别为1，2，3或4及6个月；方案2：As2O3与联合化疗（HA、DA或阿糖胞苷 +米托蒽醌/足叶乙甙）交替进行，间歇期同方 案1。.精品课件.54ATRA+Arsenic trioxide(ATO)to Minimize or Eliminate Chemothera
28、py in untreated APL 病例：病例：初治初治APL病人病人（n=20）试验方案试验方案：ATRA(45 mg/m2/d）+ATO(0.15 mg/kg)直直至至CR 结果：结果：18例例CR(90%）平均达平均达CR时间：时间：28天天 15例可随访患者例可随访患者CR时时PCR(+)，经，经ATRA+ATO维持治疗后转阴，其中维持治疗后转阴，其中10例例PCR（）持续（）持续10个月。个月。结论结论：ATRA+ATO方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸方案耐受良好，与亚砷酸和维甲酸相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。相关副作用可以控制，没有发现联合应用毒性增加。治疗完全缓
29、解率与标准化疗相似但高治疗完全缓解率与标准化疗相似但高PCR阴性阴性结果令结果令ATRAATRA及化疗无可比拟及化疗无可比拟。Elihu Estey,M.D et.Cancer Centerthe 45th ASH .精品课件.55ATRA/AL2O3联合诱导联合诱导 比较研究比较研究ATRA、AL2O2、ATRA/AL2O3联合诱导联合诱导 每组每组20例例 缓解后给予缓解后给予3个疗程巩固强化治疗（个疗程巩固强化治疗（DA、IDA、HA）后维持治疗）后维持治疗 Shen ZX,PNAS,2004.精品课件.56Results of quantitative real time RT-PCR
30、.精品课件.57.精品课件.58巩固治疗巩固治疗以蒽环类药物为主的化疗方案以蒽环类药物为主的化疗方案完全缓解后至少完全缓解后至少23个疗程个疗程.精品课件.59维持治疗维持治疗u方案方案1：ATRA:25mg/m2/d30d AS2O3:0.16mg/kg/d30d 6-MP:100-150mg/d30d or MTX:15mg/w4wsu方案方案2：ATRA:25mg/m2/d30d 6-MP:100-150mg/d30d MTX:15mg/w4wsu方案方案3：AS2O3:0.16mg/kg/d30d 6-MP:100-150mg/d30d MTX:15mg/w4ws 维持治疗维持治疗1年
31、半年半.精品课件.602006年NCCN指南.精品课件.61.精品课件.62目前成人目前成人AML的治疗水平的治疗水平 CR率率 低危低危8090%，高危，高危4060%5年年DFS 低危低危5070%，高危，高危1020%诱导期死亡率诱导期死亡率 1020%，随年龄增长而增长，随年龄增长而增长 CR患者复发率患者复发率 5080%初治难治率初治难治率 1020%难治复发者难治复发者OS率率 10%低危组低危组:t(8;21),inv(16),t(15;17)高危组：高危组：-5/-7,11q23异常异常,20q-等等 .精品课件.63诱导治疗诱导治疗DA(3+7)方案：方案：DNR45mg/
32、m2，d1-3 Ara-C100-200mg/m2，d1-7MA方案：方案：MTZ12mg/m2，d1-3IA方案：方案：IDA8-12mg/m2，d1-3HA方案：方案：HHT3-6mg，d1-7 Ara-C100-200mg/m2，d1-7.精品课件.64常用蒽环类药物常用蒽环类药物Pirarubicin MIT.精品课件.65DNRDNR与与IdaIda诱导治疗疗效的比较诱导治疗疗效的比较 方案方案 例数例数 CR率率(%)OS(月月)文献文献 IA 60 80 19.5*Blood,1991 DA 60 58 13.5 IA 107 70 12.9*Blood,1992 DA 107
33、59 8.7 88*18-50岁岁 70 IA 105 71*24.7 J Clin Oncol,DA 113 58 23.1 1992 DNR 45mg/m2,Ara-C 100mg/m2,IDA 12-13mg/m2 *p60 48 MA 46 32 22 10 3.3 51 DA 37 41 22 8 2Mandelli 62 124 IA 40 21.7 37.9 10 3.3 125 DA 38 39.2 21.6 9.5 5.5 Wiernik 60 38 IA 50 -3.4 45 DA 44 -3.2Reiffers 55 112 IA 68 11.6 20.5 14 10.5
34、 1次次 总计总计 首次首次 1次次 总计总计 首次首次 1次次 总计总计患者患者CR1时间时间 1年年 9/10 5/10 14/20 9/14 0/9 9/23 4/12 2/6 6/18 70%39%33.3%1年的复发年的复发AML,FA方案再诱导取得的方案再诱导取得的CR率明显优于其他含率明显优于其他含HD、ID AraC的方案的方案;uFA方案推荐方案推荐 的的AraC用量为用量为 2g/m2/d,d16,其疗效好于其疗效好于 1g/m2/d,d16,而加量至而加量至 3g/m2/d,d16,也并不增加疗效也并不增加疗效;.精品课件.75.精品课件.76 与与7080的儿童的儿童A
35、LL能够治愈相比，成人能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率（的长期无病生存率（Disease-Free Survival,DFS）仍相当低，仅为）仍相当低，仅为3040。目前成人目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延治疗的主要难点在于如何延长长DFS。.精品课件.77 诱导缓解治疗诱导缓解治疗 巩固强化治疗巩固强化治疗 维持治疗维持治疗 中枢神经系统的预防中枢神经系统的预防.精品课件.78 成人成人ALL最常用的诱导缓解方案包括：最常用的诱导缓解方案包括：长春新碱、强的松、蒽环类（最常用的是阿霉素），长春新碱、强的松、蒽环类（最常用的是阿霉素），或者再加上或者再加上L门冬酰胺酶（门冬酰胺酶
36、（L-asp）。）。长春新碱类固醇激素：长春新碱类固醇激素：CR率为率为4065 中位疾病缓解时间仅为中位疾病缓解时间仅为37个月个月 长春新碱类固醇激素蒽环类药物：长春新碱类固醇激素蒽环类药物：CR率提高到率提高到7292 中位疾病缓解时间约为中位疾病缓解时间约为18个月。个月。.精品课件.79 地塞米松（地塞米松（DX）已经替代了强的松：）已经替代了强的松：更强的抗白血病活性更强的抗白血病活性 脑脊液（脑脊液（CSF）中更高的药物水平。）中更高的药物水平。蒽环类药物的剂量和应用时间在蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱的诱导缓解治疗中起了重要作用：导缓解治疗中起了重要作用：阿霉素阿霉素3
37、060mg/m2/d，23天。天。.精品课件.80 在上述方案的基础上再加上环磷酰胺在上述方案的基础上再加上环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他药）和其他药物难以证实物难以证实CR率是否会有进一步的提高率是否会有进一步的提高 强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：时间和长期生存产生积极的影响：T-ALL加用加用Ara-C和和CTX 成熟成熟B-ALL分次应用分次应用CTX和大剂量和大剂量MTX.精品课件.81 方案不一。方案不一。主要包括：主要包括：1 1）改良的诱导缓解治疗方案）改良的诱导缓解治疗方案 2
38、2）循环的巩固治疗方案）循环的巩固治疗方案 3 3）造血干细胞移植）造血干细胞移植 目前的治疗策略倾向于分层治疗目前的治疗策略倾向于分层治疗根根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。方案。.精品课件.82青少年青少年ALL的治疗的治疗.精品课件.83年龄界定年龄界定 大多数文献报道的青少年大多数文献报道的青少年ALL年龄在年龄在10-18岁、岁、14-18岁、岁、15-20或或21岁、岁、15-17岁、岁、16-29岁岁 一般年龄在一般年龄在15-21岁患者称为青少年岁患者称为青少年ALL.精品课件.84Immuphenotype and survival
39、in children(18 years)DeAngelo DJ,2005 ASH education book.精品课件.85*6 years EFS,DFSComparison of adolescent/young adult with ALL on pediatric versus adult clinical trialsDeAngelo DJ,2005 ASH education book.精品课件.86The event-free survival of young adult ages 16-21 with ALL treated on CCG and CALGB trials
40、 from 1988-1995Stock W,et al.Blood,2001.精品课件.87Comparison of FRALLE and LALA 94 regimens for adolescent ALLBoissel N,et al.J Clin Oncol,2003.精品课件.88儿童儿童ALL方案提高青少年方案提高青少年ALL疗效疗效的原因的原因u儿童方案间歇期短，更为密集儿童方案间歇期短，更为密集u儿童儿童ALL方案剂量更为强烈方案剂量更为强烈u非骨髓抑制类药物如非骨髓抑制类药物如ASP、VCR、激素、激素类药物应用频次更多，以及大剂量类药物应用频次更多，以及大剂量MTX早期
41、应用早期应用u早期原方案的再诱导治疗早期原方案的再诱导治疗.精品课件.89 靶向疗法靶向疗法 近年来提出的近年来提出的“靶向治疗靶向治疗”是基是基于在肿瘤发病机制中涉及的较特于在肿瘤发病机制中涉及的较特异或关键的蛋白、分子、基因或异或关键的蛋白、分子、基因或发病机制而设计的药物发病机制而设计的药物(靶向药靶向药物物),),已取得成效已取得成效.精品课件.90 已用于治疗恶性血液病的靶向药物已用于治疗恶性血液病的靶向药物靶向药物靶向药物 靶点靶点 靶点在肿瘤上的靶点在肿瘤上的 应用及效果应用及效果 表达或发病中的作用表达或发病中的作用Alemtuzumab CD52 表达于淋巴、单核表达于淋巴、
42、单核 T幼淋白血病幼淋白血病 76%CD52单抗单抗 有效有效Mylotarg CD33 80%急性白血病细胞急性白血病细胞 难治难治AML30%CR CD33单抗接单抗接 上表达上表达 上损伤上损伤DNA的的 抗生素抗生素R115777 发尼基转移发尼基转移 RAS基因突变基因突变AML15%难治难治AML 29%有有效效 FT抑制剂抑制剂 酶酶(FT)25%,MDS10%15%.精品课件.91G1319 Bcl-2 Bcl-2高表达的前列腺、肺高表达的前列腺、肺癌癌 反义寡核苷酸反义寡核苷酸 难治性难治性AL与化疗合用与化疗合用45%有效有效PK412 FLT-3TK 30%AML 1/1
43、4AML 有效有效CEP701 FLT-3高表达高表达 1/5CR格力卫格力卫 TK BCR-ABL是是 CML 95%血象血象CR60%染色染色体体 TK抑制剂抑制剂 CML发病机制发病机制 明显好转明显好转 PDGFR 嗜酸细胞增多综合症嗜酸细胞增多综合症13/16血象血象 CR，2/21CR（难治（难治24%有效有效美罗华美罗华 CD20 CD20+B细胞细胞 B-NHL 50%75%有效有效 CD20单抗单抗 与化疗合用，明显提高与化疗合用，明显提高CR，延延 Immun-106 长生存期长生存期脂质体脂质体+CD19+格力卫格力卫 CD19+淋巴淋巴 Ph1+ALL .精品课件.92
44、相互易位相互易位费城染色体费城染色体染色体染色体9 染色体染色体 22 染色体染色体 9 染色体染色体 22 染色体核型分析染色体核型分析1960年发现年发现BCRABL.精品课件.93BCR/ABL融合基因结构示意图融合基因结构示意图.精品课件.94Ph染色体阳性成人染色体阳性成人ALL约占成人约占成人ALL的的20-30，预后极差。，预后极差。80的的PhALL产生较小分子量的产生较小分子量的p190融合蛋白，融合蛋白，20的产生较大分子量的的产生较大分子量的p210蛋白蛋白化疗可以使化疗可以使60-80%的初治患者获得完全的初治患者获得完全缓解，但复发不可避免，化疗的中位完缓解，但复发不
45、可避免，化疗的中位完全缓解期仅全缓解期仅9月；月；异基因造血干细胞移植仍是目前唯一可异基因造血干细胞移植仍是目前唯一可以治愈以治愈PhALL的方法。的方法。PhALL的特点的特点.精品课件.95Imatinib(格列卫格列卫)在在ALL中应用中应用 最初的格列卫治疗最初的格列卫治疗Ph+ALL的的I期临床实验期临床实验报道见于报道见于2001年，包括年，包括20例例PhALL和和CML急淋变患者，格列卫急淋变患者，格列卫300-1000mg/d，结果结果70的病人有效，的病人有效，4例获得完全缓解。例获得完全缓解。.精品课件.96u格列卫联合格列卫联合Hyper-CVAD方案治疗方案治疗20例
46、例ALLu在每一个疗程（在每一个疗程（Hyper-CVAD和大剂量和大剂量MTX、Ara-C交替）化疗的交替）化疗的114天应用天应用格列卫格列卫400mg/d，8个疗程化疗结束后格个疗程化疗结束后格列卫列卫600mg/d联合联合VP（每月长春新碱（每月长春新碱2mg一次、强的松一次、强的松200mg/d 5d）维持）维持治疗治疗13月月u结果结果15例疾病活动期的例疾病活动期的ALL（包括（包括11例例初治、初治、4例化疗诱导失败）均获得完全缓例化疗诱导失败）均获得完全缓解。解。Anderson cancer center,Blood,2004 Imatinib(格列卫格列卫)在在ALL中应
47、用中应用.精品课件.97格列卫治疗对移植效果的影响格列卫治疗对移植效果的影响v29例初治的成人例初治的成人ALL经经Hyper-CVAD方案诱方案诱导缓解后予以第导缓解后予以第1疗程的格列卫治疗，疗程的格列卫治疗，400mg/d或或600mg/d 1月，未缓解者格列月，未缓解者格列卫卫600mg/d，缓解后予以巩固化疗，缓解后予以巩固化疗1疗程后疗程后再予以再予以1月的格列卫治疗，其后进行异基因月的格列卫治疗，其后进行异基因造血干细胞移植；造血干细胞移植；v23（79.3）例获得完全缓解，第）例获得完全缓解，第1疗程格疗程格列卫后列卫后BCR/ABL融合基因转录本下降融合基因转录本下降0.77
48、个对数级，第个对数级，第2疗程后进一步下降疗程后进一步下降0.34个对个对数级；数级；Lee,et al.Blood,2005.精品课件.98 治治 疗疗移移 植植一一 般般化化 疗疗放放疗疗化化疗疗患者患者干细胞干细胞造血重建造血重建 造血干细胞移植造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）.精品课件.99异基因移植异基因移植5年生存率年生存率异基因移植异基因移植 化疗组化疗组AML 45%-70%16%-45%-70%16%-27%27%ALL 44%-44%-51%20%-51%20%-27%27%.精品课件.100谢谢谢谢.精品课件.101
