1、 结直肠癌靶向治疗结直肠癌靶向治疗北京大学临床肿瘤学院北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院消化科北京肿瘤医院消化科李李 洁洁靶向治疗概念靶向治疗概念 封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程，是针对参与肿瘤发生发展过程的细其病理过程，是针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。属于胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。属于病理生理治疗。病理生理治疗。其作用靶点包括细胞表面抗原、生长因其作用靶点包括细胞表面抗原、生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质。质。靶向治疗药物特点靶向治疗药物
2、特点v 靶向性和非细胞毒性靶向性和非细胞毒性v 毒性的临床表现特点与其作用靶点相关毒性的临床表现特点与其作用靶点相关v 对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用v 与常规治疗联合或续贯应用效果更好与常规治疗联合或续贯应用效果更好结直肠癌靶向治疗结直肠癌靶向治疗 EGFR EGFR及单抗及单抗鼠源鼠源人源人源bevacizumabEGFR(EGFR(表皮生长因子受体表皮生长因子受体)增殖增殖血管形成血管形成细胞存活细胞存活转移播散转移播散EGFr EGFr 激活激活肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤血管血管血管血管癌细胞播散癌细胞播散EGFR EGFR 作用机制作用机制v 促进肿瘤细胞生长促进
3、肿瘤细胞生长 协助肿瘤细胞从放协助肿瘤细胞从放/化疗中修复或存活化疗中修复或存活 参与血管发生参与血管发生 参与肿瘤细胞的浸润和转移参与肿瘤细胞的浸润和转移EGFREGFR在转移性结直肠癌中的意义在转移性结直肠癌中的意义v EGFREGFR与结直肠癌进展相关与结直肠癌进展相关v EGFR EGFR阳性的患者生存期短，转移率高阳性的患者生存期短，转移率高 v 在转移性结直肠癌的阳性率为在转移性结直肠癌的阳性率为72 72 89%89%西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab(cetuximab，爱必妥，爱必妥)v 人鼠嵌合型人鼠嵌合型IgG1IgG1单抗单抗v 与细胞表面与细胞表面EGFREGF
4、R特异性结特异性结合，阻断相应配体与受体结合，阻断相应配体与受体结合合,阻断受体形成二聚体、阻断受体形成二聚体、酪氨酸激酶磷酸化以及信号酪氨酸激酶磷酸化以及信号转导转导v 抑制肿瘤细胞增生、血管抑制肿瘤细胞增生、血管形成、转移并刺激肿瘤细胞形成、转移并刺激肿瘤细胞调亡，使细胞周期停滞调亡，使细胞周期停滞v 阻止放化疗后肿瘤细胞自阻止放化疗后肿瘤细胞自身修复及存活身修复及存活Bond Bond 试验试验设计设计:577:577例患者筛查例患者筛查EGFREGFR 474 474例例(82%)(82%)表达表达EGFREGFR 329 329例例CPT-11CPT-11治疗中进展或治疗中进展或3
5、3个月内复发者按个月内复发者按2:12:1随机分组随机分组方案方案 病例数病例数 有效率有效率 疾病控制率疾病控制率 TTP(mos)TTP(mos)IRI+C225 218 23%56%4.1IRI+C225 218 23%56%4.1C225 111 11%32%1.5C225 111 11%32%1.5P P值值 0.0074 0.001 0.00010.0074 0.001 0.0001Cunningham D,et al.ASCO(abstract)2003:1012Van Cutsem E,et al.Eur J Cancer 2003CALGB 80203 CALGB 80203
6、 试验试验R RFOLFIRIFOLFOXFOLFOX+C225-C225+C225-C225N RR N RR PFSPFS (%)(%)(mo)(mo)55 55 44 44 10.610.6 58 36 58 36 8.48.4 53 53 60 60 8.28.2 58 40 58 40 9.89.8联合治疗有效率联合治疗有效率:C225 38%C225 38%+C225 52%+C225 52%p=0.029p=0.029Venook et al.ASCO 2006 联合化疗的一线治疗疗效联合化疗的一线治疗疗效 +FOLFOX +FOLFIRI +FUFOX +FUFIRI +FOL
7、FOX +FOLFIRI +FUFOX +FUFIRI可评价例数可评价例数 42 40 41 2142 40 41 21RR(%)81 43 54 67RR(%)81 43 54 67DCR(%)98 88 78 90.5DCR(%)98 88 78 90.5TTP(mo)12.3 10.9 NA NATTP(mo)12.3 10.9 NA NADCRDCR：疾病控制率：疾病控制率Diaz-Rubio,et al.ASCO 2005,Abstract 3535Rougier,et al.ASCO 2004,Abstract 3513 Seufferlein,et al.ASCO 2005,Ab
8、stract 3644Folprecht,et al.WCGIC 2005,Abstract 053联合化疗提高结直肠癌肝转移切除率联合化疗提高结直肠癌肝转移切除率 Regimen N RR(%)DCR(%)OS(ms)Regimen N RR(%)DCR(%)OS(ms)LMRR(%)LMRR(%)EGFREGFR表达阳性表达阳性FOLFOX4 43 72 95 30.0 FOLFOX4 43 72 95 30.0 2323mFOLFIRI 21 67 96 33 mFOLFIRI 21 67 96 33 2424FOLFIRI 42 62 83 FOLFIRI 42 62 83 2424D
9、iaz-Rubio,et al.ASCO 2005,Abstract 3535Folprecht,et al.WCGIC 2005,Abstract 3053Rougier,et al.ASCO 2004,Abstract 3513DCRDCR：疾病控制率：疾病控制率使用方法使用方法 初始剂量为初始剂量为 400mg/m400mg/m2 2 ，静脉滴注，静脉滴注120min 120min 以以上；此后每周上；此后每周250mg/m250mg/m2 2，静脉滴注，静脉滴注60min 60min 以上以上 不能与任何其他静脉内用药混合使用不能与任何其他静脉内用药混合使用 必须在爱必妥输注结束至少必
10、须在爱必妥输注结束至少1 1小时后再用其他小时后再用其他静脉药物，并使用不同的输液管线静脉药物，并使用不同的输液管线 不良反应不良反应 过敏或输液反应过敏或输液反应 皮肤反应皮肤反应 腹泻（增加约腹泻（增加约1515）肺毒性肺毒性 甲沟炎甲沟炎过敏或输液反应过敏或输液反应 发生率约发生率约5%5%，其中约一半者为重度超敏反应，其中约一半者为重度超敏反应 1 12 2级反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），立级反应（如发热、寒战、皮疹或恶心），立即减慢滴速，再用时慢速即减慢滴速，再用时慢速 3 34 4级反应（急性气道阻塞综合征级反应（急性气道阻塞综合征支气管痉支气管痉挛、喘鸣、声嘶、言语困难；风疹
11、；低血压等），挛、喘鸣、声嘶、言语困难；风疹；低血压等），立即并永久性停用爱必妥立即并永久性停用爱必妥 第一次用药前，必须予组胺第一次用药前，必须予组胺-H-H1 1受体阻断剂（如苯受体阻断剂（如苯海拉明海拉明50mg iv.50mg iv.）的预处理）的预处理 皮肤反皮肤反应应 痤疮样皮疹痤疮样皮疹 皮肤反应皮肤反应v 皮肤反应发生率超过皮肤反应发生率超过80%80%，主要表现为痤疮样，主要表现为痤疮样皮疹，其中症状严重者约皮疹，其中症状严重者约占占15%15%v 多在用药多在用药3 3周内出现，周内出现，停药后可自行消退停药后可自行消退v 常出现在面、颈部和常出现在面、颈部和上胸背部上胸背
12、部v 发生频率呈剂量依赖发生频率呈剂量依赖性性疗效与皮疹的关系疗效与皮疹的关系联合伊立替康治疗转移性结直肠癌联合伊立替康治疗转移性结直肠癌Saltz.ASCO,200326/8926/891/311/3129293 3P0.001P0.001肺毒性肺毒性 发生率发生率0.5%0.5%间质性肺改变间质性肺改变 发生于用药发生于用药3434次后次后帕尼单抗帕尼单抗 完全人源化的完全人源化的IgG2IgG2单抗单抗 与与EGFREGFR具有高亲和性具有高亲和性 比爱必妥有更长的半衰期，可每比爱必妥有更长的半衰期，可每2 2周给药周给药1 1次次 更好的免疫耐受性更好的免疫耐受性联合化疗一线治疗（联合
13、化疗一线治疗（IIII期）期）Part 1:PAN+IFLPart 1:PAN+IFLPart 2:PAN+FOLFIRIPart 2:PAN+FOLFIRIPAN:2.5mg/kgPAN:2.5mg/kg，每周，每周1 1次次Berlin J,et al.Clin Colorectal Cancer 2007;6(6):427联合化疗一线治疗（联合化疗一线治疗（IIII期）期）Part 1 Part 1 Part 2Part 2 n=19 n=19 n=24n=24 RR(%)RR(%)46 46 4242 DCR(%)74 DCR(%)74 7979 mPFS(mo)5.6 mPFS(mo
14、)5.6 10.910.9 mOS(mo)17 mOS(mo)17 22.522.5 diar(3/4%)58 diar(3/4%)58 2525 skin(3%)100 skin(3%)100 100100Berlin J,et al.Clin Colorectal Cancer 2007;6(6):427期临床结果（二线治疗）期临床结果（二线治疗）BSC(n=232)BSC(n=232)PAN+BSC(n=231)PAN+BSC(n=231)PSF(%)PSF(%)8w 30 8w 30 494912w 14 12w 14 353516w 9 16w 9 26 P0.000126 P0.0
15、00124w 5 24w 5 181832w 4 32w 4 1010PAN:6mg/kgPAN:6mg/kg，每，每2 2周周1 1次次Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2007;25(13);1639期临床结果（二线治疗）期临床结果（二线治疗）BSC(n=232)PAN+BSC(n=231)BSC(n=232)PAN+BSC(n=231)PR(%)0 PR(%)0 1010SD(%)10 SD(%)10 28 P0.000128 P0.0001DCR(%)10 DCR(%)10 3636 Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2007;25(13);
16、1639不良反应不良反应 皮肤反应：皮肤反应：9090以上以上 乏力：乏力：15152424 低镁血症：低镁血症：3838 腹痛：腹痛：2323 腹泻：腹泻：2121 VEGF VEGF及单抗及单抗VEGF-AVEGF-AVEGF-BVEGF-BPlGFPlGFVEGF VEGF receptorreceptor-1-1PP P P P PPP VEGF-AVEGF-AVEGF VEGF receptor-2receptor-2VEGF-CVEGF-CVEGF-DVEGF-DVEGF VEGF receptor-3receptor-3迁移迁移 渗透渗透 DNA DNA 合成合成 存活存活PP
17、PP P P P PPP PP P P P P血管形成血管形成淋巴管形成淋巴管形成Adapted from Ferrara N.Nat Med 2003;9:66976恶性肿瘤前期恶性肿瘤前期(无血管无血管)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管开始形成血管开始形成)肿瘤生长肿瘤生长(含有血管含有血管)血管浸润血管浸润(发生浸润发生浸润)静息微转移灶静息微转移灶(远处器官种植远处器官种植)明显转移明显转移(继发血管形成继发血管形成)血管形成在肿瘤进展各期都起到重要的作用血管形成在肿瘤进展各期都起到重要的作用Adapted from Poon RT-P,et al.J Clin Oncol 2001;19:12
18、0725贝伐单抗贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)(Bevacizumab,Avastin)v 人鼠嵌合型单抗，含有人鼠嵌合型单抗，含有93%93%人人IgGIgG骨架及骨架及7%7%鼠源结合鼠源结合区域区域v AvastinAvastin通过阻断通过阻断VEGFVEGF与与其受体结合，抑制其酪氨酸其受体结合，抑制其酪氨酸激酶信号通路，达到抑制血激酶信号通路，达到抑制血管新生的目的管新生的目的,最终导致血管最终导致血管退化，肿瘤休眠退化，肿瘤休眠v 约约5050的结直肠癌表达并的结直肠癌表达并分泌分泌VEGFVEGFBevacizumab P PP P VEGFXGrowthP
19、roliferationMigrationSurvivalX贝伐单抗抗肿瘤机制贝伐单抗抗肿瘤机制v 已存在的肿瘤微血管消退已存在的肿瘤微血管消退v 存活的肿瘤血管正常化存活的肿瘤血管正常化v 抑制肿瘤血管再生长和新血管生成抑制肿瘤血管再生长和新血管生成Yuan F,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14765-70Inai T,et al.Am J Pathol 2004;165:35-52Osusky KL,et al.Angiogenesis 2004;7:225-233 逆转现存的肿瘤血管中的结构和功能异常逆转现存的肿瘤血管中的结构和功能异常达到抑
20、制肿瘤生长和进展的目的达到抑制肿瘤生长和进展的目的抗抗VEGFVEGF治疗的特点治疗的特点v VEGFVEGF是所有肿瘤血管生成所必须的，所以无患是所有肿瘤血管生成所必须的，所以无患 者选择性者选择性v 作用于肿瘤附近的正常血管内皮细胞，通过阻作用于肿瘤附近的正常血管内皮细胞，通过阻断血供来影响肿瘤生长断血供来影响肿瘤生长v 抗抗VEGFVEGF治疗必须持续进行以维持疗效治疗必须持续进行以维持疗效 停止抗停止抗VEGFVEGF治疗后毛细血管迅速发生再生长治疗后毛细血管迅速发生再生长 治疗后残留的基底膜可能成为血管重新生成大的框架治疗后残留的基底膜可能成为血管重新生成大的框架Baluk P,et
21、 al.Curr Opin Genet Dev 2005;15:102-11Vosseler S,et al.Cancer Res 2005;65:671-80Inai T,et al.Am J Pathol 2004;165:35-52期和期和期临床试验期临床试验 例数例数 方案方案 毒性毒性 RR(%)RR(%)OS(mo)OS(mo)期期 104 5FU/LV(500mg/m104 5FU/LV(500mg/m2 2)血栓，高血压血栓，高血压 17 13.817 13.8 5FU/LV+BV(5mg/Kg)5FU/LV+BV(5mg/Kg)出血出血 40 21.540 21.5 5FU/
22、LV+BV(10mg/Kg)24 16.1 5FU/LV+BV(10mg/Kg)24 16.1期期 92 Iri+5-FU/LV+BV(10)92 Iri+5-FU/LV+BV(10)腹泻，白细胞腹泻，白细胞 45 45 血栓，出血血栓，出血期期 402 IFL+BV(5mg/Kg)402 IFL+BV(5mg/Kg)高血压，血栓高血压，血栓 45 20.345 20.3 411 IFL+placebo 411 IFL+placebo 出血出血 35 15.635 15.6Kabbinavar F,et al.JCO 2003:21,61Giantonio BJ,et al.ASCO(abst
23、ract)2003:1024Hurwitz H,et al.ASCO(abstract)2003:3646随机随机期临床试验期临床试验IFL+Placebo IFL+Placebo(n=411)(n=411)IFL+BevacizumabIFL+Bevacizumab(n=402)(n=402)P P Value ValueOS(mo)OS(mo)15.615.620.320.30.000040.00004PFS(mo)PFS(mo)6.26.210.610.60.000010.00001ORR(%)ORR(%)CR CR PR PR34.734.72.2 2.2 32.532.544.944
24、.93.73.741.241.20.00360.0036Duration of resp.(mo)Duration of resp.(mo)7.17.110.410.40.00140.0014Hurwitz et al.N Engl J Med 2004使用方法使用方法 5 mg/kg 5 mg/kg，每，每2 2周周1 1次；次；7.5 mg/kg7.5 mg/kg，每，每3 3周周1 1次次 输注时间输注时间90min 60min 30min90min 60min 30min 无需预处理无需预处理 大手术前后超过大手术前后超过2828天；深静脉插管超过天；深静脉插管超过4848小时小时谢谢
25、 谢谢 !西妥昔单抗西妥昔单抗(cetuximab,(cetuximab,爱必妥爱必妥)v 人鼠嵌合型人鼠嵌合型IgG1IgG1单抗单抗v EGFREGFR作为酪氨酸激酶受体，与外来配体结合后，自作为酪氨酸激酶受体，与外来配体结合后，自动磷酸化，形成二聚体，激活下游信号传导机制，产生动磷酸化，形成二聚体，激活下游信号传导机制，产生生物学效应生物学效应v EGFREGFR对多种细胞功能均有调控作用，包括增殖、分对多种细胞功能均有调控作用，包括增殖、分化、转移、抗凋亡和血管新生化、转移、抗凋亡和血管新生v C225C225竞争性与肿瘤细胞表面的竞争性与肿瘤细胞表面的EGFREGFR结合，抑制结合，抑制EGFEGF的的结合和受体磷酸化，抑制受体内分化以及降解结合和受体磷酸化，抑制受体内分化以及降解
