1、多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myelomamultiple myeloma，MMMM）第一临床学院血液科第一临床学院血液科病病 例例骨科病房收治腰背痛患者骨科病房收治腰背痛患者.一、概一、概 述述 恶性恶性克隆性浆细胞增生克隆性浆细胞增生 单单克隆免疫球蛋白或其克隆免疫球蛋白或其片段增多，片段增多，正常多正常多克隆免疫球蛋白合成受抑克隆免疫球蛋白合成受抑 脏器脏器或组织或组织损伤损伤 流行病学：流行病学：发病率：发病率：14/1014/10万，血液系统第二肿瘤万，血液系统第二肿瘤 发病年龄：发病年龄：50605060岁岁 男女比例：男女比例：3:23:2 二、病因和发病机制二、
2、病因和发病机制（一）病因（一）病因：不详不详 。遗传、病毒、炎症。遗传、病毒、炎症、环境、慢性、环境、慢性 抗原抗原刺激、刺激、Cmyc Hras Cmyc Hras 癌基因的激活癌基因的激活有关有关 人类人类8 8型疱疹病毒参与了型疱疹病毒参与了MMMM的的发生发生（二）发病机制（二）发病机制：细胞细胞起源：起源：B B记忆细胞或幼浆细胞记忆细胞或幼浆细胞 IL-6 IL-6：以：以IL-6IL-6为中心的细胞因子网络失调为中心的细胞因子网络失调 三、临床表现三、临床表现原因：原因：骨髓瘤细胞浸润、破坏骨髓瘤细胞浸润、破坏 单克隆免疫球蛋白增多单克隆免疫球蛋白增多 CRABCRAB：Hype
3、rHyperc calcemiaalcemia R Renal failureenal failure A Anemianemia B Bone lesionsone lesions （一）对组织器官的浸润和破坏（一）对组织器官的浸润和破坏1.1.骨骼破坏（骨骼破坏（Bone lesionsBone lesions）机制：瘤细胞刺机制：瘤细胞刺激成骨细胞过度激成骨细胞过度表达表达IL-6，激活激活破骨细胞破骨细胞2 2.肾功能损伤：肾功能损伤：第二大致死原因第二大致死原因（Renal failureRenal failure）急性肾衰竭：急性肾衰竭：脱水、感染等，少见脱水、感染等，少见 慢性肾
4、衰竭：慢性肾衰竭：（1 1）游离轻链（本周蛋白）被近曲小管吸收）游离轻链（本周蛋白）被近曲小管吸收 后沉积在上皮细胞质内，使肾小管细胞后沉积在上皮细胞质内，使肾小管细胞 变性，功能受损变性，功能受损 （2 2）高血钙引起多尿或者少尿）高血钙引起多尿或者少尿 （3 3）高尿酸导致尿酸性肾病）高尿酸导致尿酸性肾病3 3.高钙血症高钙血症(Hypercalcemia):(Hypercalcemia):呕吐、乏力、意识模糊呕吐、乏力、意识模糊 机制机制：（：（1 1）破骨细胞引起的骨再吸收）破骨细胞引起的骨再吸收 （2 2）肾小球滤过率下降致钙的清除率降低）肾小球滤过率下降致钙的清除率降低4 4.贫血
5、贫血(Anemia)(Anemia)：90%90%患者出现患者出现 原因：（原因：（1 1）骨髓受累）骨髓受累 （2 2）肾功能下降致）肾功能下降致EPOEPO水平降低水平降低5 5.髓外浸润：髓外浸润：甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、肝、甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、肝、皮肤、睾丸、中枢神经系统等皮肤、睾丸、中枢神经系统等 6.6.其他其他（1 1）感染：）感染：导致死亡的第一位原因导致死亡的第一位原因（2 2）高粘滞综合征：）高粘滞综合征：血清中血清中M M蛋白增多蛋白增多（3 3）出血倾向：）出血倾向：血小板、凝血因素、血管因素血小板、凝血因素、血管因素（4 4）淀粉样变性和雷诺现象）
6、淀粉样变性和雷诺现象淀粉样变性淀粉样变性雷诺现象雷诺现象四、实验室检查四、实验室检查（一）血象（一）血象 贫血：贫血：正细胞性贫血，血片上红细胞排列成正细胞性贫血，血片上红细胞排列成 钱串状（缗钱状叠连）钱串状（缗钱状叠连）（二）骨髓（二）骨髓 克隆性克隆性浆细胞（浆细胞（CD38+CD38+、CD56+CD56+）异常增生（至少占有）异常增生（至少占有核细胞核细胞1 10 0%），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现，细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（一，成堆出现，细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（2323个个核），核内有核仁核），核内有核仁141
7、4个。个。（三）血液生化检查（三）血液生化检查 1.1.单克隆免疫球蛋白增高单克隆免疫球蛋白增高 检测手段：肝功能、血清蛋白电泳、免疫球蛋白测定、检测手段：肝功能、血清蛋白电泳、免疫球蛋白测定、免疫固定电泳、血尿本周氏蛋白免疫固定电泳、血尿本周氏蛋白（游离轻链）（游离轻链）等等 约约75%75%患者血清电泳可见一染色浓而密集，单峰突起的患者血清电泳可见一染色浓而密集，单峰突起的M M蛋白（球蛋白、游离轻链），正常免疫球蛋白减少蛋白（球蛋白、游离轻链），正常免疫球蛋白减少 免疫固定电泳是诊断和分型的最重要手段免疫固定电泳是诊断和分型的最重要手段 血清游离轻链血清游离轻链肝功能检查肝功能检查免疫球
8、蛋白检查免疫球蛋白检查免疫固定电泳检查免疫固定电泳检查2.2.血钙：血钙：高钙血症高钙血症3.3.血清血清22微球蛋白和血清白蛋白：微球蛋白和血清白蛋白：肿瘤负荷的标志（肿瘤负荷的标志（ISSISS国际国际分期系统）分期系统）4.C4.CRPRP、LDHLDH：增高增高5.5.尿和肾功能：尿和肾功能：本周氏蛋白（本周氏蛋白（Bence Jones proteinBence Jones protein），肌酐、），肌酐、尿素氮尿素氮 （四）细胞遗传学（四）细胞遗传学 染色体异常：染色体异常：deldel（1313）、）、deldel（1717）、）、t t（4 4；1414）、）、t t（111
9、1；1414）及）及1q211q21（五）影像学检查（五）影像学检查 X X线、线、ECTECT、CTCT、MRIMRI、PET-CTPET-CT 早期为早期为骨质疏松骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨；典型病，多在脊柱、肋骨和盆骨；典型病变为圆形、边缘清楚如变为圆形、边缘清楚如凿孔样凿孔样的多个、大小不等溶骨性损的多个、大小不等溶骨性损害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；害，常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；病理病理性骨折性骨折，常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者可无，常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者可无骨骼骨骼X X线表现。线表现。五、诊五、诊 断断（一）有症状骨髓瘤（
10、满足全部（一）有症状骨髓瘤（满足全部3 3条标准）条标准）1.1.骨髓骨髓克隆性浆细胞克隆性浆细胞1 10%0%若若10%35g/LIgG35g/L，IgA20g/LIgA20g/L，IgM15g/LIgM15g/L，IgD2g/LIgD2g/L，IgE2g/LIgE2g/L或轻链）或轻链）或尿中本周蛋白或尿中本周蛋白1g/24h1g/24h 3.3.靶器官损害：靶器官损害：CRABCRAB（二）无症状（冒烟型）骨髓瘤（二）无症状（冒烟型）骨髓瘤 1.1.骨髓克隆性浆细胞骨髓克隆性浆细胞10%10%2.2.大量大量M M蛋白蛋白 3.3.无靶器官损害无靶器官损害(CRAB)(CRAB)（三）分
11、（三）分 型型 按按M M蛋白性质不同，骨髓瘤分为不同类型：蛋白性质不同，骨髓瘤分为不同类型：IgGIgG型型 5 50 0%IgAIgA型型 2 20 0%IgDIgD型型 2%2%IgEIgE及及IgMIgM均极罕见均极罕见 轻链占轻链占15%15%不分泌型、双克隆或多克隆免疫球蛋白型亦极少见不分泌型、双克隆或多克隆免疫球蛋白型亦极少见 六、鉴别诊断六、鉴别诊断1.1.反应性浆细胞增多：反应性浆细胞增多：该症可由慢性炎症、伤寒、系统性该症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起，浆细胞一般不超红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起，浆细胞一般不超过过15%15%、多成熟。、多成熟。
12、浆细胞多克隆性，无浆细胞多克隆性，无M M蛋白。蛋白。2.2.意义未明单克隆球蛋白血症（意义未明单克隆球蛋白血症（MGUSMGUS）：该症该症无骨骼病变无骨骼病变，骨髓中浆细胞增多不明显，单克隆免疫球蛋白一般少骨髓中浆细胞增多不明显，单克隆免疫球蛋白一般少于于10g/L10g/L。存在存在MMMM转发风险。转发风险。3.3.其他产生其他产生M M蛋白的疾病：蛋白的疾病：如重链病，慢性如重链病，慢性B B淋巴细胞白血病，淋巴细胞白血病，B B细胞淋巴瘤，原发性淀粉样变和反应性单克隆球蛋白，细胞淋巴瘤，原发性淀粉样变和反应性单克隆球蛋白，后者偶见于慢性肝炎、胶原病等后者偶见于慢性肝炎、胶原病等 本
13、病的骨病变需与骨转移癌、老年性骨质疏松、肾小本病的骨病变需与骨转移癌、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进相鉴别管酸中毒及甲状旁腺功能亢进相鉴别七、分七、分 期期（一）国际分期（一）国际分期I I 期：血清期：血清22微球蛋白微球蛋白3.5mg/L35g/L35g/L期：介于期：介于I I 期和期和期之间期之间期：血清期：血清22微球蛋白微球蛋白5.5mg/L5.5mg/L（二）（二）Durie-SaimonDurie-Saimon分期分期八、治八、治 疗疗 原则原则：对进展期疾病进行治疗对进展期疾病进行治疗 目的目的：达到缓解或达到缓解或“平台期平台期”综合治疗综合治疗 并发症处理
14、并发症处理 强调个体化治疗强调个体化治疗 除除异基因造血干细胞移植外异基因造血干细胞移植外，迄今仍为不可治愈性疾病，迄今仍为不可治愈性疾病 （一）化学治疗（一）化学治疗 1.MPT1.MPT：马法兰：马法兰+泼尼松泼尼松+沙利度胺沙利度胺 2.VAD 2.VAD：长春新碱：长春新碱+阿霉素阿霉素+地塞米松地塞米松 3.3.其他联合化疗（新药为基础的联合化疗）其他联合化疗（新药为基础的联合化疗）硼替佐米硼替佐米 雷那度胺雷那度胺（二）造血干细胞移植（二）造血干细胞移植 1.1.自体造血干细胞移植：自体造血干细胞移植：适宜患者，一线治疗适宜患者，一线治疗 2.2.异基因造血干细胞移植：异基因造血干
15、细胞移植：唯一治愈手段唯一治愈手段（三）支持治疗（三）支持治疗1.1.骨病：骨病：双磷酸盐类药物双磷酸盐类药物博宁、天晴依泰等博宁、天晴依泰等 止痛，局部放疗，骨科止痛，局部放疗，骨科2.2.贫血：贫血：输血、输血、EPOEPO3.3.出血：出血：4.4.感染：感染：足量、广谱、高效抗菌素，粒细胞减少可用足量、广谱、高效抗菌素，粒细胞减少可用G-CSFG-CSF5.5.高粘滞血症和血栓防治高粘滞血症和血栓防治九、预九、预 后后 高度高度异质性，中位生存期异质性，中位生存期3 3 4 4年年，少数，少数1010年年以上以上 影响因素：影响因素：年龄年龄、骨髓浆细胞浸润程度、肾功能、骨髓浆细胞浸润程度、肾功能、分期分期及细胞遗传学及细胞遗传学等等十、展十、展 望望1.肿瘤干细胞肿瘤干细胞2.免疫治疗免疫治疗3.新靶点、新制剂新靶点、新制剂
