1、业外人士疑问：业外人士疑问：“肺炎肺炎”还能死人吗？还能死人吗？请看请看：我国农村死因排序第一我国农村死因排序第一 城市死因第三或第四城市死因第三或第四 呼吸疾病（肺部感染为主）有人认为：肺部感染的治疗是科学和艺术有人认为：肺部感染的治疗是科学和艺术病原微生物病原微生物宿主宿主抗生素抗生素病原微生物和抗生素虽是死对头，但病原微生物和抗生素虽是死对头，但病原微生物病原微生物抗生素抗生素“道高一尺，魔高一丈道高一尺，魔高一丈”（恶唑烷酮类酮类抗生素（恶唑烷酮类酮类抗生素 美国美国FDA2000.4FDA2000.4）本文内容包括本文内容包括 肺部感染的病原肺部感染的病原 肺部感染的病原的诊断肺部感
2、染的病原的诊断 肺部感染肺部感染“难治难治”在哪儿？在哪儿？难治性肺部感染的经验治疗难治性肺部感染的经验治疗 降级梯治疗降级梯治疗一、肺部感染的病原一、肺部感染的病原病原微生物如何致病病原微生物如何致病?病原病原:粘附粘附(adherence)定殖定殖(colonization)侵入侵入(invasion)粘附素粘附素纤维连接蛋白纤维连接蛋白下呼吸道感染常见病原菌下呼吸道感染常见病原菌 革兰阳性菌革兰阳性菌 革兰阴性菌革兰阴性菌球菌球菌 肺炎链球菌、化脓性链球肺炎链球菌、化脓性链球 卡他布兰汉菌卡他布兰汉菌 菌、金葡菌、表皮葡菌菌、金葡菌、表皮葡菌 粪肠球菌、屎肠球菌粪肠球菌、屎肠球菌杆菌杆菌
3、 TB菌、棒壮杆菌、菌、棒壮杆菌、大肠埃希氏菌、大肠埃希氏菌、流感杆菌流感杆菌 炭疽杆菌炭疽杆菌 肺炎克雷伯、变形杆菌、肺炎克雷伯、变形杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞、军肠杆菌属、铜绿假单胞、军 团菌、不动杆菌、沙雷菌团菌、不动杆菌、沙雷菌其他其他 支原卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌支原卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌 不同情况下社区获得性肺炎病原排序不同情况下社区获得性肺炎病原排序1、青壮年、无基础病：肺炎链球菌、肺炎支原体、青壮年、无基础病：肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌肺炎衣原体、流感嗜血杆菌2、老年人有基础病：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、老年人有基础病：肺炎链球菌、流
4、感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金葡菌、卡他布兰汉菌需氧革兰阴性杆菌、金葡菌、卡他布兰汉菌3、重症患者：肺炎链球菌、重症患者：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流 感嗜血杆菌感嗜血杆菌（中华结核与呼吸杂志1999，22（4）细菌耐药细菌耐药全球性难题全球性难题1960年以前年以前 G+菌菌 葡萄球菌链球菌葡萄球菌链球菌 19601970 G-菌菌 铜绿假单胞菌等铜绿假单胞菌等 70年代末年代末今今 G+菌菌 G-菌菌 -MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 -VRE 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠
5、球菌 -PRSP 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌-ESBLs 超广谱超广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（G-）-AmpC 内酰胺酶（G-）耐青霉素肺炎链球菌（耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和对）和对青霉素低度敏感的肺炎链球菌青霉素低度敏感的肺炎链球菌（PISP）概念：概念：PRSP：MIC 2ug/ml PISP：MIC 0.11.0ug/mlPRSP的发生机制：改变抗生素的作用靶位的发生机制：改变抗生素的作用靶位PBPs国内、国外国内、国外PRSP、PISP的状况的状况国外：美国国外：美国40%，西班牙，西班牙50%，智利，智利25%，日本日本40%，韩国，韩国77%国内：广州地区国内：广州地
6、区12.8%，北京地区，北京地区13.1%沈阳地区沈阳地区10.0%，中国五地区中国五地区 总体总体15.5%其中其中PRSP2.6%，PISP12.9%(2001)医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（HAP）概念概念 原先无肺炎的患者，于住院原先无肺炎的患者，于住院48小时后小时后出现肺部感染；肺部感染者经治疗曾一度出现肺部感染；肺部感染者经治疗曾一度好转再度恶化者。好转再度恶化者。中华结核和呼吸杂志Vol22（4）：201-203医院获得性肺炎病原排序（国内）医院获得性肺炎病原排序（国内）呼吸病房综和背景呼吸病房综和背景1、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌2、肺炎克雷白杆菌、肺炎克雷白杆菌3、不动杆
7、菌、不动杆菌4、其他假单胞菌、其他假单胞菌5、卡他不兰汉、卡他不兰汉呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎（VAP）1、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌2、肺炎克雷白杆菌、肺炎克雷白杆菌3、大肠埃希氏菌、大肠埃希氏菌 （中国医大呼研所）（中国医大呼研所）绿脓杆菌：已使用多种抗菌素，长期机械通气，气管切绿脓杆菌：已使用多种抗菌素，长期机械通气，气管切 开，开，大量皮质激素，慢性肺病营养低下者。大量皮质激素，慢性肺病营养低下者。金葡菌：昏迷，糖尿病，外伤，肾衰，近期流感。金葡菌：昏迷，糖尿病，外伤，肾衰，近期流感。真菌：已使用多种抗菌素，真菌：已使用多种抗菌素，COPD并应用糖皮质激并应用糖皮质激 素者。素者。厌
8、氧菌：有误吸因素，近期作胸腹手术者。厌氧菌：有误吸因素，近期作胸腹手术者。医院获得性肺炎的估计致病菌及影响因素医院获得性肺炎的估计致病菌及影响因素二、肺部感染致病原的诊断 确定诊断确定诊断1、血、胸液培养到致病菌、血、胸液培养到致病菌2、细菌定量培养：经纤支镜、细菌定量培养：经纤支镜 105cfu/ml BALF 104cfu/ml PSB 103cfu/ml3、支原体：呼吸道标本培养（、支原体：呼吸道标本培养（+），血清抗体滴度），血清抗体滴度4倍倍4、依原体：血清抗体滴度、依原体：血清抗体滴度4倍倍5、军团菌：血清直接荧光抗体（、军团菌：血清直接荧光抗体（+）且）且4倍增高倍增高肺部感染致
9、病原的诊断肺部感染致病原的诊断 有意义有意义1、合格痰标本、合格痰标本 优势军菌生长优势军菌生长+2、合格痰标本、合格痰标本 菌生长少量，但与涂片一致菌生长少量，但与涂片一致3、入院、入院3天内天内 多次相同菌生长多次相同菌生长4、依原体、依原体 血清抗体滴度血清抗体滴度1：325、军团菌：试管凝集试验抗体达、军团菌：试管凝集试验抗体达1：320 间接荧光试验间接荧光试验1：256或或4倍增高达倍增高达1：128三、肺部感染三、肺部感染“难治难治”，难在那儿？，难在那儿？70年代初曾预言：年代初曾预言：20年后全球消灭各种传染性疾病年后全球消灭各种传染性疾病 TB、军团菌、风牛病、大肠杆菌、军
10、团菌、风牛病、大肠杆菌o159、MRSA、MRCONS、ESBLs（AmpC）、）、Biofilm“Intractable bacterial respiratory infection”使我们困惑30年逝去年逝去（一）-内酰胺类抗生素的耐药病原菌抗药途径病原菌抗药途径 阻止药物进入细胞外膜阻止药物进入细胞外膜 间孔缩小，间孔缩小，Biofilm 12%PBPs靶位结构改变靶位结构改变 8%产生产生-内酰胺酶内酰胺酶 80%细菌耐药性的传播方式细菌耐药性的传播方式 基因突变耐药性基因突变耐药性染色体介导染色体介导 质粒介导耐药质粒介导耐药 转化转化(transformation)耐药菌溶解耐药
11、菌溶解 释放释放DNA进入敏感菌进入敏感菌 传导传导(transduction)通过噬菌体传导耐药基因通过噬菌体传导耐药基因 接合接合(conjugation):菌间直接传递菌间直接传递 易位易位(translocation)什么是超广谱什么是超广谱-内酰胺酶内酰胺酶？第三代头孢称为超广谱第三代头孢称为超广谱-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素产产ESBLs菌：肺炎克雷伯、大肠杆菌，此外，产菌：肺炎克雷伯、大肠杆菌，此外，产 气肠杆菌，粘质沙雷菌、弗老地枸气肠杆菌，粘质沙雷菌、弗老地枸 橼酸杆菌、阴沟杆菌等橼酸杆菌、阴沟杆菌等ESBLs+AmpC=SSBL：Super Spectrum Beta l
12、actamase，仅碳青霉烯类有效。，仅碳青霉烯类有效。关于关于ESBLs的临床要点的临床要点克雷伯菌属、大肠杆菌多见克雷伯菌属、大肠杆菌多见能水解青霉素类及能水解青霉素类及、代头孢菌素代头孢菌素 并氨曲南（并氨曲南（2001，NCCLS）上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑上述抗菌素即使体外药敏试验敏感，在考虑 ESBLs时亦不要使用时亦不要使用头霉素和碳青霉烯类不受影响头霉素和碳青霉烯类不受影响 ESBLs多数可被克拉维酸抑制多数可被克拉维酸抑制什么是什么是AmpC酶？酶？属属Bush组，由组，由AmpC基因编码的、主要基因编码的、主要 由染色体介导的诱导酶。由染色体介导的诱导酶。存在于
13、肠杆菌属（阴沟杆菌等），粘质沙雷存在于肠杆菌属（阴沟杆菌等），粘质沙雷 菌、弗老地枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌属。菌、弗老地枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌属。AmpC酶缘何可怕？酶缘何可怕？耐头霉素、耐头霉素、代头孢菌素、单代头孢菌素、单 环类和酶抑制剂！环类和酶抑制剂！其控制基因（其控制基因（AmpD基因）可突变为持基因）可突变为持 续过量产酶株！续过量产酶株！近年质粒介导的产近年质粒介导的产AmpC酶株！酶株！（二）葡萄球菌与（二）葡萄球菌与MRSA、MRCoNS概念概念MRSA：methicillin resistant staphylococcos aureusMRCoNS:methicilli
14、n resistant coagulatase negative staphylococcos特点：多重耐药主要染色体介导特点：多重耐药主要染色体介导产生新型产生新型PBP，亦有质粒介导亦有质粒介导MRSA、MRCoNS的流行概况的流行概况国外：国外：美国美国 占金葡菌占金葡菌3050%欧日欧日 占金葡菌占金葡菌60%左右左右国内：国内：京、泸、鄂：占金葡菌京、泸、鄂：占金葡菌35.28%（MRSA）占金葡菌占金葡菌49.24%（MRCoNS）趋势：持续缓慢增高趋势：持续缓慢增高治疗：万古霉素治疗：万古霉素四、难治性肺炎的经验治疗四、难治性肺炎的经验治疗（一）病原已明（一）病原已明PRSP、P
15、ISP：万古霉素、亚胺培南：万古霉素、亚胺培南MRSA、MRCoNS：万古霉素：万古霉素ESBLs：碳青酶烯类、头霉素、酶抑制剂：碳青酶烯类、头霉素、酶抑制剂AmpC：碳青酶烯类、四代头孢：碳青酶烯类、四代头孢酶抑制剂对酶抑制剂对-内酰胺酶的活力内酰胺酶的活力 酶抑制剂酶抑制剂 对不同类酶的活性对不同类酶的活性 A B C D 质粒酶质粒酶 金属酶金属酶 染色体染色体型型 OXA克拉维酸克拉维酸 +-不定不定舒巴坦舒巴坦 +-+/-不定不定三唑巴坦三唑巴坦 +-+/-不定不定不明病原不明病原HAP的经验治疗的经验治疗难治性难治性HAP的危险因素的危险因素宿主宿主老年人、慢性肺病或其他基础疾病、
16、老年人、慢性肺病或其他基础疾病、恶性肿瘤、免疫受损、昏迷恶性肿瘤、免疫受损、昏迷吸入、近期呼吸道感染吸入、近期呼吸道感染难治性难治性HAP的危险因素的危险因素医源医源长期住院（长期住院（ICU）、人工气道和机械通气、）、人工气道和机械通气、长期经鼻留置胃管、胸膜手术、先期抗生长期经鼻留置胃管、胸膜手术、先期抗生素治疗、糖皮质激素和免疫抑制药、素治疗、糖皮质激素和免疫抑制药、H2-受体拮抗剂和制酸剂应用者受体拮抗剂和制酸剂应用者危险因素与病原学分布的相关性危险因素与病原学分布的相关性金葡菌：昏迷、头部创伤、近期流感病毒感金葡菌：昏迷、头部创伤、近期流感病毒感 染、糖尿染、糖尿 病、肾衰竭病、肾衰
17、竭绿脓：长期住绿脓：长期住ICU、长期糖皮质激素、先期抗、长期糖皮质激素、先期抗 生素应用、支扩、粒细胞缺乏、晚期生素应用、支扩、粒细胞缺乏、晚期AIDS军团菌：糖皮质激素、地方性或流行性因素军团菌：糖皮质激素、地方性或流行性因素厌痒菌：腹部手术、可见的吸入厌痒菌：腹部手术、可见的吸入病情严重性评价病情严重性评价轻、中症轻、中症一般状态好一般状态好入院入院5天、机械通气天、机械通气4天天无高危因素无高危因素生命体征稳定生命体征稳定器官功能无明显异常器官功能无明显异常病情严重性评价病情严重性评价重症重症符合重症肺炎标准符合重症肺炎标准入院入院5天、机械通气天、机械通气4天天有高危因素有高危因素参
18、见中华结核与呼吸杂志1999，Vol（4）：200轻、中症轻、中症HAP的经验治疗的经验治疗第二、三代头孢菌素（不必具抗假单胞第二、三代头孢菌素（不必具抗假单胞 菌活性）菌活性）-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮氟喹诺酮+克林克林 或大环内酯或大环内酯仅用于青霉素过敏者仅用于青霉素过敏者重症重症HAP的经验治疗的经验治疗1.抗假单胞菌抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类 头孢他啶、头孢派酮、派拉西林、替卡西林、美洛西林头孢他啶、头孢派酮、派拉西林、替卡西林、美洛西林2.广谱广谱-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂3.碳青酶烯类碳青酶烯类4.联合万古（考虑有联合万古
19、（考虑有MRSA时）时）5.抗真菌药（考虑有真菌感染）抗真菌药（考虑有真菌感染）五、降阶梯治疗五、降阶梯治疗重症重症CAP或或HAP发病率及死亡率高发病率及死亡率高初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化初期经验用药细菌耐药使治疗复杂化不充分治疗可增加死亡率不充分治疗可增加死亡率美国胸科协会对重症美国胸科协会对重症CAP和和HAP推荐使用推荐使用 广谱抗生素广谱抗生素具有两个特性具有两个特性开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌开始使用广谱抗生素覆盖所有可能致病菌4872h以后根据细菌学检测结果调整抗生以后根据细菌学检测结果调整抗生 素使之更有针对性素使之更有针对性 （2001.3布鲁塞尔）要注意：要注
20、意：一步到位，不要越位一步到位，不要越位经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况经验性用药应根据本地区细菌流行病学状况 及药敏资料确定及药敏资料确定适用于严重或危及生命的患者适用于严重或危及生命的患者,一般适用一般适用CAP附录一附录一“序贯治疗序贯治疗”序贯治疗：序贯治疗：sequential therapy 短疗程静脉抗菌药物治疗好转后改为口服，可短疗程静脉抗菌药物治疗好转后改为口服，可 同一药，亦可同族药。同一药，亦可同族药。亦称亦称“转换治疗转换治疗”(switch therapy)或或“降级治疗降级治疗”(step-down therapy)优点：减少痛苦，节约资源优点：减少痛苦，节约
21、资源实施序贯治疗的临床标准实施序贯治疗的临床标准1.咳嗽和呼吸窘迫逐渐改善；咳嗽和呼吸窘迫逐渐改善；2.体温降至正常至少体温降至正常至少24小时；小时；3.WBC恢复正常；恢复正常；4.没有消化吸收的异常；没有消化吸收的异常；5.没有处于不稳定期的合并症（如心衰）；没有处于不稳定期的合并症（如心衰）；6.没有并发症（如胸腔积液）没有并发症（如胸腔积液）7.没有明确的高危因素和耐药菌株。没有明确的高危因素和耐药菌株。重症肺炎的界定重症肺炎的界定附录二：附录二：1.呼吸频率呼吸频率30次次/min2.PaO260mmHg（PaO2/FiO2300）需行机械通）需行机械通 气治疗。气治疗。3.血压血压90/60mmHg4.胸片显示双侧或多肺叶受累、或入院胸片显示双侧或多肺叶受累、或入院48h内病变扩内病变扩 大大50%5.少尿。尿量少尿。尿量 20ml/h或或 80ml/4h，或发生急性，或发生急性 肾功能衰竭需要透析治疗。肾功能衰竭需要透析治疗。谢谢谢谢！
