1、重症感染的抗生素应用流行病学 严重感染和感染性休克是以全身性感染导致器严重感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征官功能损害为特征的复杂临床综合征,其发病率其发病率和病死率均很高。全世界每年大约和病死率均很高。全世界每年大约10001000人中就人中就有有3 3人发生严重感染和感染性休克人发生严重感染和感染性休克,同时这一数同时这一数字还呈现不断增长的趋势字还呈现不断增长的趋势,在过去在过去1010年中年中,严重严重感染的发生率增加了感染的发生率增加了91.3%,91.3%,以每年以每年1.5%-8.0%1.5%-8.0%的速度上升。的速度上升。近年来近年来,抗感染
2、治疗和器官功能支持技术取得了长足抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步的进步,但严重感染的病死率仍高达但严重感染的病死率仍高达30%-70%30%-70%。在美国在美国,严重感染是第严重感染是第1010位的致死原因位的致死原因,每小时有每小时有2525人人死于严重感染或感染性休克死于严重感染或感染性休克,其死亡人数超过乳腺癌、其死亡人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌致死人数的总和。直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌致死人数的总和。心肌梗死是公认的常见病和多发病心肌梗死是公认的常见病和多发病,但实际上严重感但实际上严重感染和感染性休克与心肌梗死具有同样的发生率染和感染性休克与心
3、肌梗死具有同样的发生率,不同不同的是的是,随着医疗技术的进步随着医疗技术的进步,心肌梗死的发病率和病死心肌梗死的发病率和病死率明显降低率明显降低,而严重感染和感染性休克的发生率和病而严重感染和感染性休克的发生率和病死率均居高不下。死率均居高不下。重症感染重症感染脓毒症脓毒症+急性器官功能不全急性器官功能不全 脓脓毒症毒症 SIRS+SIRS+感染（感染（临临床或微生物床或微生物学学确确认认）严严重重脓脓毒症毒症 SIRS SIRS 急性器官功能不急性器官功能不全全严重感染严重感染:全身性感染伴有全身性感染伴有1 1个个 以上以上器官功能不全器官功能不全 心血管心血管 肾脏肾脏 呼吸呼吸 肝肝
4、血液血液 CNSCNS 无法解释的代谢性酸中毒无法解释的代谢性酸中毒Bone RC et al.Chest.1992;101:1644-55.Sepsis相关概念Systemic Inflammatory Response Syndrome(SIRS)Two or more of the following:Temperature of 38oC or 90 Respiratory rate of 20 WBC count 12 x 109/L or 4 x 109/L or 10%immature forms(bands)Sepsis相关概念 SepsisSIRS plus a cultur
5、e-documented infection Septic Shock Sepsis plus Hypotension(despite fluid resuscitation)or hypoperfusion Severe SepsisSepsis plus organ dysfunction,hypotension,or hypoperfusion有证据的有证据的感染感染+感染导致的全身性反应感染导致的全身性反应Sepsis+SBP40mmHg，排除其他原因的导致低血压排除其他原因的导致低血压严重脓毒症Sepsis+低血压：除外其他原因，包括低血容量性，心源性或梗阻性疾病组织低灌注：如尿量0
6、.5ml/kg.h，精神病症，肢端湿冷、花斑，血乳酸升高，组织二氧化碳分压升高Sepsis相关的器官功能不全 如：肺-低氧血症 肾-血肌酐升高 凝血-血小板降低，DIC 肝-高胆红素血症 中枢神经-精神病症用药前思考用药前思考 应用指征、时机 留取适当标本检测 最可能感染部位、能否通过外科手段去除 最可能的病原菌及耐药性 如果有几种抗生素供选择，何者最正确？需要联合用药？最正确给药途径、最适剂量 治疗方案的调整 疗程病死率病死率C.M.Luna,P.Aruj,et al.Eur Respir J 2006;27:158-164.起始充分治疗起始充分治疗n=24不适当治疗不适当治疗n=16治疗延
7、误治疗延误n=36不适当治疗不适当治疗治疗延误治疗延误n=52 1999年年-2003年在年在6所阿根廷医院所阿根廷医院76例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究*#*P0.01 vs 起始充分治疗起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗起始充分治疗与起始不适当治疗和与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降 研究显示，重症脓毒症及脓毒性休克研究显示，重症脓毒症及脓毒性休克患者在诊断后患者在诊断后1h内给予抗菌治疗能提内给予抗菌治疗能提高患者存活率高患者存活率 诊断后抗
8、菌治疗时间诊断后抗菌治疗时间每延迟每延迟1h，患者患者存活率平均下降存活率平均下降7.6%；即每延迟；即每延迟10min，患者存活率下降，患者存活率下降1%Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324感染部位肺部、腹腔、血行、胆道、泌尿道、肠道菌群失调相应部位本院/本科室病原菌构成肺部 床旁胸片 胸部高清晰CT(HR-CR)检查较胸部X光检查能更早诊断肺部的IFI，在高危患者，HR-CT的阴性预测价值达100%应该在疾病早期进展胸部CT检查，因为肺部IFI的CT特征表现随时间而快速变化 费用高，对于不便搬动如，ICU的患者应用不便李光辉。
9、深部真菌感染诊断治疗进展。中国感染与化疗杂志。李光辉。深部真菌感染诊断治疗进展。中国感染与化疗杂志。2008；8（4）：）：277-280腹腔B超：优点便于床旁检查，引导脓肿的穿刺引流 缺点受腹腔内肠袢积气的影响CT：优点感染灶的部位、毗邻脏器的相关变化，肠壁的炎症水肿，膈上膈下的积液积气 缺点病人转运不便病原学 细菌重视涂片 真菌直接镜检1 简便、迅速 大多数真菌不能确定种属 对荚膜组织胞浆菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，卡氏肺孢菌具有确诊意义 直接镜检阴性不能排除真菌感染1.李光辉。深部真菌感染诊断治疗进展。中国感染与化疗杂志。李光辉。深部真菌感染诊断治疗进展。中国感染与化疗杂志。2008；8
10、（4）：）：277-280病原学 培养 注意尽可能早，尽可能全面留取标本 血培养双部位采标本 真菌培养耗时较长，阳性率低血清学筛查 降钙素原PCT 内毒素水平 半乳甘露聚糖(galactomannan,GM)1 1,3-D-葡聚糖(glucan G)11.李光辉。深部真菌感染诊断治疗进展。中国感染与化疗杂志。李光辉。深部真菌感染诊断治疗进展。中国感染与化疗杂志。2008；8（4）：）：277-280 特异性差 不能区分曲霉与酵母菌感染 可用于动态随访病情变化 批准用于临床真菌感染的定性检测 有侵袭性真菌感染的病症或危险因素的患者Pferffer CD,et al.Clin Infect Dis
11、.2006 May 15;42(10):1417-27Pazos C,Pontn J,Del Palacio A.J Clin Microbiol.2005 Jan;43(1):299-305G试验GM试验 特异性高：曲霉 阴性预测值高：阴性排出曲霉感染价值高Singh N，Paterson DL.Clin Microbiol Rev.200518：44-69u经验性治疗重症感染的药物选择经验性治疗重症感染的药物选择宿主特点宿主特点药物药物PK/PD感染部位感染部位当地流行病学当地流行病学Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324近近3
12、个月内接受抗菌药物治疗个月内接受抗菌药物治疗当地多重耐药当地多重耐药(MDR)致病菌检出率高致病菌检出率高免疫抑制免疫抑制健康护理相关性肺炎危险因素：健康护理相关性肺炎危险因素：2天天入院时间入院时间21天；入住护理之家或护理机构；在家行静脉注射或伤天；入住护理之家或护理机构；在家行静脉注射或伤口护理；口护理；30天内接受透析治疗；家庭成员中有天内接受透析治疗；家庭成员中有MDR致病菌感染患者致病菌感染患者NOYES对假单胞菌无抗菌活性的对假单胞菌无抗菌活性的-内酰胺类药物内酰胺类药物抗假单胞菌抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类药物药物休克体征休克体征入住入住ICU时间时间5天、患者免疫缺陷是天、患
13、者免疫缺陷是MDR致病菌感染的风险因素致病菌感染的风险因素Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324ICU感染患者呼吸道感染的比例高达感染患者呼吸道感染的比例高达63%百分比百分比Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:3183242021年年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布耐药监测革兰阴性菌菌种分布CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布耐药监测革兰阳性菌菌种分布MSSA(1755株株)与与MRSA(2167株株)的耐药率的耐药率%MRSA的耐药率MSSA81%、73%的菌株对TMP
14、/SMZ、磷霉素敏感MSSA对内酰胺酶、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%无万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药株MSCNS(730株株)和和MRCNS(1967株株)的耐药率（的耐药率（%）MRCNS的耐药率MSCNSMRCNS的耐药率 MRSA，但对TMP/SMZ相反（61%/18.4%），有90%、70%菌株对利福平、磷霉素敏感无万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药株2021年年14家医院粪肠球菌家医院粪肠球菌(1764株株)和屎肠球菌和屎肠球菌(1605株株)的耐药率的耐药率%屎肠球菌耐药率粪肠球菌，但对氯霉素反之。粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素耐药率低少数屎肠球菌、粪肠球菌
15、对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药2009年年14家医院家医院1684株肠杆菌属细菌耐药率（株肠杆菌属细菌耐药率（%）对碳青霉烯类的耐药率低（5%）对阿米卡星、头孢吡肟、两种酶抑制剂复方的耐药率20%2009年年14家医院家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（%）2009年年14家医院家医院4796株不动杆菌属株不动杆菌属(鲍曼不动鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（%）头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6%vs 24%），对其他药物耐药率高（50%）两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上严重脓毒症严重脓毒症/脓毒症休克的抗菌治疗脓毒症休克的抗菌治疗覆盖覆盖G
16、NB 院内感染，粒减免疫抑制，院内感染，粒减免疫抑制，慢性器官衰竭慢性器官衰竭 覆盖覆盖GPC MRSA高流行（医院或社区）高流行（医院或社区）静脉导管感染静脉导管感染 HAP/VAP 真真 菌菌 粒减伴发热粒减伴发热 抗菌无效的其他免疫抑制感染抗菌无效的其他免疫抑制感染 长期广谱抗生素治疗长期广谱抗生素治疗 真菌培养阳性真菌培养阳性Sepsis hand book 2007,p.123*中华结核和呼吸杂志，2006年10月第29卷第10期 chin J Tuberc Respir Dis,October 2006,Vol 29,No.102项：加入抗项：加入抗MRSA经验性治疗经验性治疗经验
17、性治疗如何转为目标治疗经验性治疗如何转为目标治疗?责任病原体诊断明确责任病原体诊断明确 改用选择性窄谱或相对窄谱改用选择性窄谱或相对窄谱 微生物微生物检测真阴检测真阴性性 停停药药 治治疗疗反反应应很好很好 短程治疗短程治疗 其他其他参参考指考指标标 CPISCPIS PCT PCT临床治疗反应的评价指标问题临床治疗反应的评价指标问题 SIRS的诊断指标器官感染的相应表现的诊断指标器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标改善常常较
18、迟，不能作为主要参考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标Clinical Pulmonary Infection Score(CPIS)ARRD 1991;143:1121Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324了解当地流行病学数据，有助于临床医生处方适当的经了解当地流行病学数据，有助于临床医生处方适
19、当的经验性治疗药物验性治疗药物局部地区的耐药监测有助于临床医生鉴别患者是否存在局部地区的耐药监测有助于临床医生鉴别患者是否存在MDR致致病菌感染病菌感染且随着局部地区病原学的改变，耐药监测有助于指导临床指南的且随着局部地区病原学的改变，耐药监测有助于指导临床指南的修订修订Textoris J et al.Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324ICU病人侵袭性真菌病诊断困难 ICU病人晕轮征、空气半月征，约5%半乳甘露聚糖在ICU病人缺乏系统研究 可能敏感性低，假阳性高 痰培养阳性是线索，约50%呼吸道标本直接镜检见菌丝有助诊断感染Vandewoude KH,et a
20、l.Crit Care 2006 Feb;10(1):R31Garnacho-Montero J,et al.Crit Care 2006;10(2):132Hope WW,et al.Lancet Infect Dis 2005 Oct;5(10):609-22侵袭性真菌感染的主要高危因素长时间激素治疗长时间激素治疗多器官功能衰竭多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者血液恶性肿瘤患者Ostrosky-Zeichner L et al.Crit Care Med.2006;34:857-863.Meersseman W et al.Clin Infect Dis.2007;45:20516曲霉
21、感染的高危因素曲霉感染的高危因素曲霉曲霉/念珠菌感染的念珠菌感染的高危因素高危因素念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分类真菌感染的高危人群分类疾病分类疾病分类COPD多器官功能衰竭多器官功能衰竭脓毒血症脓毒血症治疗方法分类治疗方法分类激素治疗激素治疗既往使用广谱抗生素既往使用广谱抗生素中心静脉插管中心静脉插管腹部外科手术腹部外科手术使用呼吸机使用呼吸机患者状态患者状态血流动力学状态血流动力学状态多部位念珠菌定植多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用外科手术外科手术糖尿病糖尿病中心静脉插管中心静脉插管严重粒细胞缺乏严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者免疫功能低下的患
22、者移植患者移植患者入住入住ICU侵袭性曲霉菌病高危人群 血液恶性肿瘤 实体器官移植受者 免疫抑制状态独立高危因素 长时间严重粒缺 中性粒细胞10天Maria J.G.T，et al.Drugs 2008;68(14):1941-1962侵袭性念珠菌病高危人群 近期胃肠道手术 年龄65岁 血液恶性肿瘤或粒缺Pfaller MA,et al.Clin Microbiol Rev 2007 Jan;20(1):133-33Hajjeh RA,et al.J Clin Microbiol 2004 Apr;42(4):1519-27侵袭性念珠菌病高危因素 中心静脉留置管 应用广谱抗生素 ICU时间长
23、TPN 粘膜念珠菌定植 肾衰Almirante B,et al.J Clin Microbiol 2005 Apr;43(4):1829-35起始充分治疗起始充分治疗 Initial Adequate Therapy American Thoracic Society Infectious Disease Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated,and healthcare-associated pneumonia.Am J R
24、espir Crit Care Med.2005;171(1):388-416.不充分治疗的定义不充分治疗：不恰当治疗IT 选择抗生素的抗菌谱未覆盖临床别离菌初始恰当治疗延误DIAT 临床诊断VAP后24小时内才给予抗生素充分治疗或者患者在临床诊断前一天CPIS 5分 CPIS：临床肺部感染评分C.M.Luna,et al.Eur Respir J 2006;27:158164重症ICU患者与初始不充分治疗相关的死亡率*0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Harbarth,2003Rello,1997Alvarez-Lerma,1
25、996 Initial adequate therapy Initial inadequate therapyAlvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394 Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420Mortality*Valles,2003*Mortality refers to crude or i
26、nfection-related mortality.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624接受充分治疗的患者病死率明显低于不充分治疗和初始恰当治疗延误的患者接受充分治疗的患者病死率明显低于不充分治疗和初始恰当治疗延误的患者p=0.009p=0.007p=0.036病病死死率率C.M.Luna,P.Aruj,M.S.Niederman,et al.Eur Respir J 2006;27:158164VAP
27、初始恰当治疗延误与不充分治疗病死率充分治疗充分治疗不充分治疗不充分治疗初始恰当治疗延误初始恰当治疗延误不充分治疗初始恰当不充分治疗初始恰当治疗延误治疗延误不充分治疗的影响机械通气和ICU入住时间Ibrahim EH,Sherman G,Ward S,Fraser VJ,Kollef MH.The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting.Chest 2000;118(1):146155.不充分治疗明显延长不充分治
28、疗明显延长患者机械通气时间和患者机械通气时间和ICU入住时间，从而入住时间，从而增加治疗成本增加治疗成本充分治疗不充分治疗死亡率 Luna CM,Vujacich P,et al.Chest 1997;111(3):676685.不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差更差！一项对一项对65例例VAP患者的前瞻性研究显示患者的前瞻性研究显示不充分治疗不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差可能比未接受起始治疗的效果更差由于效果不佳，可能经常要调换抗生素，导致耐药菌出现，病情好转后又恶化严重的病人导致治疗时机延误，甚至死亡病情早期迅速进展，感染持续存在 结果是
29、患者生存率降低，即死亡率增加尽早起始充分治疗可显著降低HAP/VAP死亡率1a.Luna CM,et al.Eur Respir J.2006;27(1):158-64.2b.Sopena N,Neunos 2000 Study Group.Chest.2005;127(1):213-9.Marin H.Kollef,et al.Chest 2006;129:12101218死亡率ureidopenicillin/monobactam药物使用率（%）喹诺酮头孢吡肟碳青霉烯一项在美国一项在美国20所所ICU 病房病房398例例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究显示患者中进行的一项前瞻
30、性、观察性、队列研究显示对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高起始降阶梯治疗明显降低死亡率起始降阶梯治疗明显降低死亡率Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7各种抗菌药物的PK/PD parametersPK/PD parametershour（g/mL）CmaxTime above MICAUCBCA 给药间隔时间给药间隔时
31、间 B Time Above MIC血中血中浓度浓度MIC时间时间B/A Time above MIC 与给药间隔时间比值与给药间隔时间比值如如4h/8h=50%Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995抗菌药物发挥作用所必需的 Time above MIC/A(%)B:Time above MIC 时间时间A:给药间隔时间给药间隔时间 抗生素经历治疗的药代动力学模拟(院内血液感染病人)根据5000个病人的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计
32、算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(%t MIC)引起医院内血液感染的指标病原菌株中排除肠球菌对于杀菌效果反应的目标达成率(70%tMIC)泰能(亚胺培南/西司他丁)0.5g q6h 99.1%泰能(亚胺培南/西司他丁)1g q8h 98.0%美罗培南 1g q8h 87.6%哌拉西林/他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4%Maglio D et al.Clin Therapeut 2005;27:1032抗微生物治疗指南：热病 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011-2012(Forty-oneth Edition)抗微生物治疗指南
33、：热病 The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011-2012(Forty-oneth Edition)2008年年IDSA曲霉病治疗指南曲霉病治疗指南2021 IDSA推荐 侵袭性肺曲霉菌病首选药物：伏立康唑和两性霉素，且伏立康唑优于两性霉素v米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染v泊沙康唑用于抗侵袭性曲霉的泊沙康唑用于抗侵袭性曲霉的预防预防用药（欧洲已批准）用药（欧洲已批准）vLFABs、伊曲康唑、卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的、伊曲康唑、卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的挽救挽救治疗用药治疗用药2009年年IDSA念珠菌病治疗指南念珠菌病治疗指南 重症感染抗生素治疗关键：早期、足量，起始充分。负荷剂量不需根据年龄和肝肾功能进展调整。联合用药 动态观察血WBC、CRP、PCT、G试验或GM试验、血乳酸、病灶分泌物病原体和/或培养等指标，来评价疗效或调整抗生素。重症感染治疗应是综合治疗如病因或诱因去除、免疫调节等 其他：CRRT、控制血糖145-180mg/dl、营养支持等 谢谢您的聆听！谢谢您的聆听！
