1、药物毒理学药物毒理学吉林化工学院药学院吉林化工学院药学院药物毒理学教研室药物毒理学教研室第一章第一章 总总论论吉林化工学院药学院药吉林化工学院药学院药物毒理学教研室物毒理学教研室第一节概论第一节概论药药 物物 毒毒 理理 学学一、毒理学一、毒理学毒理学：毒理学：toxicologytoxicology、毒物研究、毒物研究早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作着重毒物对机体的急性危害或致死作用。用。现代毒理学：现代毒理学：研究在特定情况下，生命研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作
2、用（毒性）的科学。有害作用（毒性）的科学。是研究毒性物质对机体的有是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。性评价和危险性评估。毒理学毒理学药物药物毒理学毒理学是毒理学的一个相对年轻的是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。及临床合理用药。药物毒理学药物毒理学（drug toxdrug toxi icology)cology)：是研是研究药物对生命有机体有
3、害作用的科学。究药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。科学。包括新药临床前安全性评价，包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。临床试验及临床合理用药等方面。二、药物毒理学及其有关定义二、药物毒理学及其有关定义有毒有毒（toxic)toxic)：毒性毒性
4、（toxicity)toxicity)：靶部位靶部位（target site)target site)：靶组织靶组织（targettarget tissuetissue）：）：靶器官靶器官（target organ)target organ)：直接的毒性作用：直接的毒性作用：间接的毒性作用：间接的毒性作用：有关定义有关定义三、药物毒理学研究的领域和任务三、药物毒理学研究的领域和任务1 1、描述性毒理学、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和
5、致癌性；毒物的代谢和清除、毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2 2、机制毒理学、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3 3、应用毒理学、应用毒理学法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒理学环境毒理学,职业毒理学职业毒理学药物毒理学的基本目的：药物毒理学的基本目的：认识并掌握药物的毒性作用，为临床安认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；全用药提
6、供科学依据；以在用药过程中避免或减轻这些有毒作以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。用的发生。药物毒理学的任务：药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。行病学研究的任务。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology四、毒物的分类四、毒物的分类毒物毒物（人工制造的）（人工制造的）与毒素与毒素（天然产生的）（天然产生的）分类方法：分类方法：靶器官靶器官（肝（肝,肾肾,造血系统）造血系统）用途
7、用途（药物（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加剂）食品添加剂）来源来源（动物（动物,植物）植物）毒性作用毒性作用（致癌（致癌,致畸致畸,致突变）致突变）作用机制作用机制（巯基抑制剂（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）五、药物中毒的特征五、药物中毒的特征 剂量：药物在常用剂量下，一般很剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。用药时间过长、才会出现毒性效应。代谢：有时是代谢产物有毒性。代谢：有时是代谢产物有毒性。用药者本身：过敏体质、遗传异常用药者本身：过敏体质、遗传异常者。者。量反应量反应
8、 量效关系：量效关系：药物的毒性效应与剂量在药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：量反应：毒性效应的强弱呈连续增减毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：的量变，称为量反应。例：心率快慢等。心率快慢等。S型曲线：型曲线：对数浓度对数浓度(横横)和毒性效应和毒性效应(纵纵)作图；作图；中段斜率陡中段斜率陡毒性效应剧烈；毒性效应剧烈；中段斜率平坦中段斜率平坦毒性效应缓和；毒性效应缓和；质反应质反应 质反应：质反应：毒性效应以全或无、阴性或毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊
9、厥与不惊厥。与生存、惊厥与不惊厥。毒性效应的强弱以阳性率表示；毒性效应的强弱以阳性率表示；S型曲线：型曲线：对数剂量或浓度对数剂量或浓度(横横)和累和累加阳性率加阳性率(纵纵)作图；可以看出半数效应作图；可以看出半数效应浓度或剂量浓度或剂量。半数有效量（半数有效量（median effective dose,ED50）：）：能引起能引起50%的动物或实验标的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose,LD50）：能引起能引起50%的动物死亡的浓的动物死亡的浓度或剂量。度或剂量。治疗指数：治疗指数：TI=LD50
10、/ED50ED50（median effective dose）:LD50（median lethal dose）:药物实验动物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称为的比值称为治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI），），用用以表示药物的安全性。以表示药物的安全性。有效量曲线和致死量曲线的斜率不一有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以样时，以TI评价药物的安全性并不可评价药物的安全性并不可靠。靠。安全范围（安全范围（margin of safety）：）：ED99LD1（或或ED95LD5）之间的距之间的距离。值越大越安全。离。值越大越安全。安全范围安全范围六
11、、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应（adverse reaction)：凡凡是不符合用药目的并为病人带来不适或是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为痛苦的有害反应统称为药物不良反应药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；癌性、致畸性、致突变性；毒性作用毒性作用:是药物不良反应的一部分，往往是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。积过多是体现的
12、危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。不一定是可以避免的。变态反应和特异质反应也归属于变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。药物毒性作用。药源性疾病药源性疾病:drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反
13、应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病药物不良反应药物不良反应 （ADRADR）：（adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）；凡是不符合用药目的并为病人凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为带来不适或痛苦的有害反应统称为药药物不良反应物不良反应 。不良反应不良反应/副作用副作用/毒性反应毒性反应/毒性作用毒性作用 一种药物常有多种作用，一种药物常有多种作用，在正常剂在正常剂量情况下量情况下出现与用药目的无关的反应称出现与用药目的无关的反应称为副作用（为副作用（s
14、ide effectside effect）。一般说来，）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用副作用毒性反应毒性反应：在治疗剂量下不出现，在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内仅在剂量过大、用药时间过
15、长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。药物蓄积过多时才出现的反应。药物药物引致的毒性反应所造成的持续性的功引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。慢，甚至终身不愈。毒性毒性作用：作用：包括包括毒性反应毒性反应和其他几种和其他几种反应。反应。在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。才出现的反应。例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）毒性反应(toxic
16、reaction)从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：包括以下几种：毒性作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用：急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。损害可逆性。治疗指数小的几类药物：治疗指数小的几类药物：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰
17、脲类）、抗癌药、抗（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b b受体阻断剂）受体阻断剂）（二）变态反应（二）变态反应(allergic reaction)机体对药物的不正常免疫反应，非肽机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应反应(hypersensitive reaction)。特点：因药因人而异，与药物效应及特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无
18、关，用药理拮抗药解救无效。剂量无关，用药理拮抗药解救无效。反应：反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏性休克，严重的可致死。过敏物质：过敏物质：药物本身或代谢物或杂药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。皮肤过敏试验：皮肤过敏试验：有作用，但有局限。有作用，但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。药物。新药临床研究新药临床研究可以发现一些有
19、可以发现一些有变态变态反应反应的药物，但由于种属差别，有局的药物，但由于种属差别，有局限性。限性。常选常选豚鼠豚鼠作实验动物。作实验动物。（三）（三）特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）用药者有先天性遗传异常，对某些药用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。与常人不同。药理遗传异常所致。特点：与药物的固有药理作用基本一特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。致、严重程度与剂量成比例。抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红
20、蛋白血酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。症。（四）致癌性（四）致癌性（carcinogenesis）属于长期用药产生的毒性：属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎20-30年年阴道癌阴道癌参见第参见第21页页 图图1-4 已被列入致癌物或能致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、已有致癌报道：已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、利血平、多巴胺
21、、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。氯贝丁酯、煤焦油软膏。（五）生殖毒性和发育毒性（五）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。统产生的毒性。发育毒性：发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生涉及药物对子代生
22、殖系统的影响。殖系统的影响。（六）致突变与遗传毒性（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity)药物损伤遗传物质而发生突变作用，药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）的影响（致畸毒性）。染色体畸变（数目及形态）；染色体畸变（数目及形态）；遗传物质损伤（碱基取代和移码突遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）变）突变的后果突变的后果损害细胞损害细胞排除。排除。DNA损害损害血液系统疾病、血液系统疾病、癌变（致癌毒性）癌变（致癌毒性）畸变畸变（致畸毒性）（致畸毒性）损害细胞损害细胞成活
23、。成活。速发性毒性作用：速发性毒性作用：治疗过程中，给药治疗过程中，给药后不久出现的。后不久出现的。迟发性毒性作用：迟发性毒性作用：给药后很久才出现给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：可逆性毒性效应：停药或减量后可以停药或减量后可以逐渐减轻消失。逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：不可逆性毒性效应：一旦出现，就不一旦出现，就不可逆转。可逆转。局部毒性作用：局部毒性作用：全身毒性作用：全身毒性作用：药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用药物的毒性作用新药物临床前药理毒理研究的主要内容新药物临床前药理毒理研究的主要内容:一一般
24、般药药理理研研究究急急性性毒毒性性作作用用长长期期毒毒性性作作用用特特殊殊毒毒性性作作用用部部位位局局部部反反应应毒理学研究毒理学研究毒性作用毒性作用安全性药理研究安全性药理研究副作用副作用药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病第
25、一章第一章 总论总论一、论述题一、论述题1 1举例说明药物毒性作用的类别。举例说明药物毒性作用的类别。2.2.试述新药临床前毒理学研究的目的、试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。问题。3.3.试述修复不全导致药物毒性的机制。试述修复不全导致药物毒性的机制。二、解释下述概念二、解释下述概念:1.1.药物毒理学；药物毒理学；2.2.治疗指数治疗指数 （therapeutic therapeutic indexindex）；）；3.3.安全范围安全范围 (marhin of safety)(marhin of safety)；4.
26、4.毒物毒物(toxicant)(toxicant)和毒素和毒素(toxin)(toxin)；5.5.靶部位靶部位（target sitetarget site）；）；6.6.量反应（量反应（graded graded responseresponse）；）；7.7.质反应（质反应（all-or-onen all-or-onen responseresponse）；）；8.8.变态反应（变态反应（allergic allergic reactionreaction）；）；9.9.特异质反应（特异质反应（idiosyncrasyidiosyncrasy）；）；10.10.毒性反应（毒性反应（to
27、xic reactiontoxic reaction）；）；11.11.迟发性毒迟发性毒性作用（性作用（delayed toxicitydelayed toxicity）；）；1212.不可逆性毒性不可逆性毒性效应（效应（irreversible toxic effectsirreversible toxic effects）；）；药物毒理学药物毒理学第二讲第二讲中国医科大学药学院中国医科大学药学院药物毒理学教研室药物毒理学教研室郝丽英郝丽英七、药物毒性评价程序七、药物毒性评价程序（一）新药临床前毒理学研究的意义（一）新药临床前毒理学研究的意义 严重的药害事件使人们认识到新严重的药害事件使人们
28、认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。药临床前毒理学研究的重要意义。新药临床前毒理学（非临床安全新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。监测提供重要信息。药害事件药害事件1、沙立度胺与海豹畸形、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停；药物：沙立度胺，反应停；治疗妊娠呕吐；治疗妊娠呕吐；时间时间:1957年上市；年上市；国家国家:德国及其他国家；德国及其他国家；危害：海豹畸形；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床
29、前药物毒理学评价。意义：加强新药临床前药物毒理学评价。2、乙烯雌酚与少女阴道癌、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚；药物：乙烯雌酚；治疗：患者母亲，保胎；治疗：患者母亲，保胎；美国，美国，1966-69年；年；危害：少女阴道癌（危害：少女阴道癌（8-25岁）；岁）；迟发性毒性作用。迟发性毒性作用。3、磺胺酏剂与肾脏损害、磺胺酏剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺酏剂；药物：二甘醇的磺胺酏剂；治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病；美国，马森吉尔药厂，未经批准，美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；采用二甘醇代替酒精；危害；肾功能衰竭；危害；肾功能衰竭；4、拜斯停与横纹肌溶解症、拜斯停与横
30、纹肌溶解症 药品名：西立伐他汀钠片药品名：西立伐他汀钠片 治疗：高脂治疗：高脂/胆固醇血症；胆固醇血症；德国拜尔公司，德国拜尔公司，1997年上市；我国年上市；我国2000年年4月进口；月进口；危害：横纹肌溶解症，肾损害；危害：横纹肌溶解症，肾损害；FDA于于2001年年8月月8日，我国于日，我国于2001年年8月月9日，禁止使用拜斯停。日，禁止使用拜斯停。5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，药物：盐酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；鼻塞；含于多种感冒药中（当时的含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康泰克、康得、感冒灵胶囊）；康得、感冒灵胶囊）；危害：出血性脑卒中；危害：
31、出血性脑卒中；FDA于于2000年年11月月6日，我国于日，我国于2000年年11月月14日撤销一切含日撤销一切含PPA的制剂。的制剂。6、氨基糖苷类抗生素与耳聋、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素；药物：庆大霉素，卡那霉素；治疗：感染性疾病；治疗：感染性疾病；危害：我国聋哑儿童危害：我国聋哑儿童180万，药物万，药物致聋哑占致聋哑占60%，约，约100万。万。严重的药害事件使人们认识到新药临严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。床前等药物毒理学研究的重要意义。严重的药害事件使人们认识到新严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。药临床前
32、毒理学研究的重要意义。新药临床前毒理学（非临床安全新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供重要信息。监测测提供重要信息。新药临床前毒理学研究的目的：新药临床前毒理学研究的目的：（1）发现中毒剂量；）发现中毒剂量；（2）发现毒性反应；）发现毒性反应；（3）确定安全范围；）确定安全范围；（4）寻找毒性靶器官；）寻找毒性靶器官；（5）判断毒性的可逆性；）判断毒性的可逆性；新药临床前毒理学研究的目的和意义新药临床前毒理学研究的
33、目的和意义（1）通过动物实验以确立：出现毒）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。及安全范围。（2）通过上述资料的获得，达到预）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。参考剂量和安全范围的目的。新药临床前评价的局限性新药临床前评价的局限性1、种属差异：假阳性或假阴性、种属差异：假阳性或假阴性2 2、实验动物数量有限：实验动物数量有
34、限：3 3、健康状态不同：健康状态不同：4 4、研究方法的局限：研究方法的局限：新药上市后仍应注意的问题新药上市后仍应注意的问题 了解药物毒理学研究的局限性，了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。毒性仍有可能出现。应密切关注药物作用的双重性，应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。对人类造成的毒性反应。药源性疾病的发生呈上升趋势药源性疾病的发生呈上升趋势:药源性疾病：药源性疾病：药物流行病学：药
35、物流行病学：发病率前四位的疾病：发病率前四位的疾病：心血管疾病、心血管疾病、癌症、癌症、感染性疾病、感染性疾病、药源性疾病。药源性疾病。必须加强新药审批，加强不良反应的必须加强新药审批，加强不良反应的监测。监测。（二）新药临床前药理毒理研究（二）新药临床前药理毒理研究的主要内容的主要内容1111项：主要药效学试验，一般药理试项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，响试验、致突变试验
36、，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。力学试验。1 1、药物注册分类、药物注册分类（1 1）未在国内外上市销售的药品；）未在国内外上市销售的药品；（2 2）改变给药途径尚未在国内外上市销售）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；的药品；（3 3）已在国外市场上销售但未在国内上市）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；销售的药品；（4 4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。（5 5）改变国内已上市销售药品的剂型，但）改变国内已上市
37、销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；不改变给药途径的制剂；（6 6）已有国家药品标准的原料药或制剂。）已有国家药品标准的原料药或制剂。一、一、综综述述资资料料1、药品名称；2、证明性文件；3、立题目的与依据；4、对主要研究结果的总结及评价；5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；6、包装、标签设计样稿；二、二、药药学研究学研究资资料料7、药学研究资料综述；8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料；9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10、质量研究工作的试验资料及文献资料；11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；12、样品的检验报
38、告书；13、辅料的来源及质量标准；14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；三、三、药药理毒理研究理毒理研究资资料料16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；20、长期毒性试验资料及文献资料；21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、
39、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资料；四、四、临临床研究床研究资资料料28、国内外相关的临床研究资料综述；29、临床研究计划及研究方案；30、临床研究者手册；31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；32、临床研究报告；2 2、药理毒理研究申报资料项目、药理毒理研究申报资料项目 共共1212项项药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 1 1项项药理毒理研究资料药理毒理研究资料 11 11项项1111项：主要药效学试验，一般药理试验，项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、急
40、性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。验，动物药代动力学试验。（三（三)药物毒性临床前评价程序药物毒性临床前评价程序第一水平，急性毒性试验：第一水平，急性毒性试验：（1 1）致死的量效曲线和可能的器）致死的量效曲线和可能的器官损伤；官损伤；（2 2）眼睛和皮肤刺激性试验；）眼睛和皮肤刺激性试验；（3 3）致突变活性初筛。）致突变活性初筛。第二水平，长期毒性试验第
41、二水平，长期毒性试验 （第一阶段）（第一阶段）（1 1）两种品系、）两种品系、3535天染毒、毒性量效曲天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；线，推荐临床使用途径；（2 2）器官毒性试验、死亡情况、体重变）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；化、血液学、临床生化学、组织学检查；（3 3）致突变活性第二阶段筛选；）致突变活性第二阶段筛选；（4 4）生殖毒性试验；）生殖毒性试验；（5 5）受试动物的药代动力学研究；）受试动物的药代动力学研究；（6 6）行为试验；）行为试验；（7 7）协同、增效、拮抗作用。）协同、增效、拮抗作用。第三水平，长期毒性试验第三水平，长期毒
42、性试验 （第二阶段）（第二阶段）（1 1）动物长期毒性试验（半年以上）；）动物长期毒性试验（半年以上）；（2 2）哺乳类动物致突变试验；）哺乳类动物致突变试验；（3 3）啮齿类动物）啮齿类动物2 2年至癌试验；年至癌试验；（4 4）人类药代动力学试验；）人类药代动力学试验；（5 5）人类临床试验；）人类临床试验；（6 6）短期和长期用药的流行病学资料。）短期和长期用药的流行病学资料。（四）药物毒理学研究（四）药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务在新药临床试验阶段的任务第一期临床研究第一期临床研究第二期临床研究第二期临床研究第三期临床研究第三期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量
43、探索安全的人用剂量安全性安全性 大范围的社会考察大范围的社会考察提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）第一章第一章 总论总论一、论述题一、论述题1 1举例说明药物毒性作用的类别。举例说明药物毒性作用的类别。2.2.试述新药临床前毒理学研究的试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。仍应注意的问题。3.3.试述修复不全导致药物毒性的试述修复不全导致药物毒性的机制。机制。非临床实验研究工作质量管理规范非临床实验研究工作质量管理规范 Good Laboratory Pra
44、ctice for Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory StudiesNonclinical Laboratory Studies 要点有三：要点有三：1 1、参加研究的人员必须训练有素；参加研究的人员必须训练有素；2 2、从始至终必须有严格的管理和监督；、从始至终必须有严格的管理和监督；3 3、实验的各环节都必须制定出标准操作、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。的归程。药物不良反应的发生率药物不良反应的发生率据国外有关文献报道，药物不良据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：反应的发生率如下：（1 1）住院病人：
45、）住院病人：10%20%10%20%；（2 2）住院病人因药物不良反应死亡者）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%0.24%2.9%；（3 3）因药物不良反应而住院的病人：）因药物不良反应而住院的病人：0.3%5.0%0.3%5.0%。药物毒理学研究意义重大，任务艰巨药物毒理学研究意义重大，任务艰巨中草药的药物不良反应中草药的药物不良反应普遍认为中草药及其制剂比较安普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐
46、年增多，中草药及其应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。的安全性，已引起医药界的关注。中草药中草药及其制剂引致不良反应及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。反应为多见。WHOWHO要求医务工作者关注、记录要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。障公众用药安全。ADRADR监测的主要方
47、法监测的主要方法 鉴于药物不良反应的危害性，鉴于药物不良反应的危害性，WHOWHO在在6060年代即制订了国际药物监测合作年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测目前，国际上已有多种监测ADRADR的方法，的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。在于及时、准确地发现不良反应。ADRADR监测的主要方法有以下几种：监测的主要方法有以下几种：自发报告系统自发报告系统(spontaneous reporting systemspontaneous reportin
48、g system)；处方事件监测处方事件监测(prescription event monitoringprescription event monitoring)；医院集中监测医院集中监测(intensive hospital monitoringintensive hospital monitoring)；病例对照研究病例对照研究(case-control studiescase-control studies)；队列研究队列研究(cohort studiescohort studies)；医学记录链医学记录链(record linkagerecord linkage)等。等。ADRADR
49、监测方法中哪种最常用监测方法中哪种最常用?在多种在多种ADRADR监测方法中，以自发报告监测方法中，以自发报告系统最为常用。系统最为常用。自发报告系统又称自愿报告系统自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary reporting system)(voluntary reporting system)，在英国由，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统为黄卡系统(yellow card scheme)(yellow card scheme)。自发报。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作
50、人员发现药物不良反应后填表报告监务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。高临床安全、合理用药水平。优点：优点：1 1监测范围广，能监测所有的患者监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察不受时间限制，可作长期观察)；2.2.最为经最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生
