1、第三章第三章 基于靶点结构的基于靶点结构的药物分子设计药物分子设计 药物设计药物设计【学习要求学习要求】1.掌握基于靶点结构的药物设计、全新药物设计、计算机掌握基于靶点结构的药物设计、全新药物设计、计算机虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。2.熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点；于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。3.了解全新药物设计的常用方法、
2、磁共振检测技术的分类了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类和原理；和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；的原理和应用；Tether和二次和二次Tether技术的原理；结晶筛选的研究流程。技术的原理；结晶筛选的研究流程。基于靶点结构的药物设计基于靶点结构的药物设计 是指一般应用由是指一般应用由X射线衍射、磁共振或分子模拟射线衍射、磁共振或分子模拟（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助（同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助设计具有生物活性的化合物的过程。设计具有生物活性的化合物的过程。基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发
3、，是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发，比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因素，并根据此结构特征设计新的药物分子。素，并根据此结构特征设计新的药物分子。以靶点结构为主的药物设计可分为三大类以靶点结构为主的药物设计可分为三大类 全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体 分子对接：以靶点结构来搜寻配体分子对接：以靶点结构来搜寻配体 基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配
4、体片段体片段基于生物大分子靶点结构的药物设计方法基于生物大分子靶点结构的药物设计方法 Crystal structure of W741L mutant androgen receptor ligand-binding domain and(R)-bicalutamidecomplex.第一节第一节 靶蛋白结构的预测靶蛋白结构的预测 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战性的研究课题。性的研究课题。当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学射线晶体学方法和多维核磁共振技术。方法和多维核磁共振技术。蛋白
5、质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的学科需要。学科需要。ORF翻译实验数据蛋白质理化性质和一级结构数据库搜索结构域匹配已知结构的同源蛋白？三维结构模型可用的折叠模型？同源建模有二级结构预测无串线法有从头预测无（1）目标序列与模板序列的比对；）目标序列与模板序列的比对；（2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋白的结构保守区以及相应的框架结构；白的结构保守区以及相应的框架结构；（3）目标蛋白质结构保守区的
6、主链建模；）目标蛋白质结构保守区的主链建模；（4）目标蛋白质结构变异区的主链建模；）目标蛋白质结构变异区的主链建模；（5）侧链的安装和优化；）侧链的安装和优化；（6）对模建结构进行优化和评估。）对模建结构进行优化和评估。同源模建的主要步骤同源模建的主要步骤SWISS-MODELhttp:/swissmodel.expasy.org/完整建模程序，采用同源性鉴定来确定模板蛋白，用户也可以自定义模板进行分析CPHmodelshttp:/www.cbs.dtu.dk/services/CPHmodels/基于神经网络的同源建模工具，用户只需提交序列，无高级选项EsyPred3Dhttp:/www.f
7、undp.ac.be/urbm/bioinfo/esypred/采用神经网络来提高同源建模准确性的预测工具MODELLERhttp:/www.salilab.org/modeller/一个广泛使用的同源建模软件，需要用户对脚本有一定的了解I-TASSERhttps:/zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/HHpredhttps:/toolkit.tuebingen.mpg.de/#/tools/hhpredRaptorXhttp:/raptorx.uchicago.edu/Robettahttp:/robetta.bakerlab.org/PDBhttp:/
8、www.rcsb.org/pdb/home/home.do主要的蛋白质三维结构数据库MMDBhttp:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/MMDB/mmdb.shtmlNCBI维护的蛋白质结构数据库Psdbhttp:/www.psc.edu/deerfiel/PSdb/从PDB和NRL-3D数据库中衍生出的数据库，含二级结构和三维结构信息3DinSighthttp:/gibk26.bse.kyutech.ac.jp/jouhou/3dinsight/3DinSight.html整合了结构、性质（氨基酸组成、热力学参数等）、生物学功能（突变点，相互作用等）的综合数据库
9、FSSPhttp:/www.ebi.ac.uk/dali/fssp/根据结构比对的蛋白质结构分类数据库SCOP2http:/scop2.mrc-lmb.cam.ac.uk/蛋白质结构分类数据库，将已知结构蛋白进行有层次地分类CATHhttp:/www.cathdb.info/另一个有名的蛋白质结构和结构域主要结构分类库MODBASEhttp:/pbio.ucsf.edu/modbase-cgi/index.cgi用同源比对法生成的模型结构数据库Enzyme Structurehttp:/www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/enzymes/从PDB数据库中整
10、理已知结构的酶蛋白数据库HSSPhttp:/www.sander.ebi.ac.uk/hssp/根据同源性到处的蛋白质结构数据库序列比对序列比对 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为基础的，其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。基础的，其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。Pairwise sequence alignment:30%sequence similarity Programs:BLAST,FASTA Sequence-profil
11、e and profile-profile alignment：10-30%sequence similarity Two main types of profiles:PSSM:Position-specific scoring matrixHMM:Hidden Markov Model Programs for sequence-profile methods:BUILD_PROFILE,PSI-BLAST,SAM,HHBlits Programs for profile-profile methods:FFAS,Hhsearch,SP3 MSA(Multiple sequence ali
12、gnment):ClustalW,Clustal,MAFFT,MUSCLE.折叠识别折叠识别（fold recognition）当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目标蛋白质进行匹配的模式，然后经过现有的数据库的标蛋白质进行匹配的模式，然后经过现有的数据库的观察，总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判观察，总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判别标准，来选择最佳的
13、匹配方式。别标准，来选择最佳的匹配方式。Threading/fold recognitionNameMethodDescriptionIntFOLDA unified interface for:Tertiary structure prediction/3D modelling,3D model quality assessment,Intrinsic disorder prediction,Domain prediction,Prediction of protein-ligand binding residuesAutomated webserver and some downloada
14、ble programsRaptorXRemote template detection,single-template and multi-template threading,totally different from and much better than the old program RAPTOR designed by the same groupWebserver with job manager,automatically updated fold libraryFALCONhomeSingle-template and multi-template threading,a
15、 high-throughput server based on volunteer computingWebserver with job managerHHpredTemplate detection,alignment,3D modelingInteractive webserver with help facilityNovaFoldCombination of threading and ab initio foldingCommercial protein structure prediction applicationI-TASSERCombination of ab initi
16、o folding and threading methodsStructural and function predictions从头预测从头预测（de novo prediction）蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域，但蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域，但发展潜力十分巨大。因为该方法不需要知道任何一个发展潜力十分巨大。因为该方法不需要知道任何一个目标序列的同源蛋白质，仅从蛋白质的一级结构预测目标序列的同源蛋白质，仅从蛋白质的一级结构预测其高级结构，一旦从头预测的方法获得重大突破，将其高级结构，一旦从头预测的方法获得重大突破，将有助于人们理解蛋白质折叠的过程，影响蛋白质结
17、构有助于人们理解蛋白质折叠的过程，影响蛋白质结构稳定性的因素等基本问题。稳定性的因素等基本问题。Ab initio structure predictionNameMethodDescriptionEVfoldEvolutionary couplings calculated from correlated mutations in a protein family,used to predict 3D structure from sequences alone and to predict functional residues from coupling strengths.Predic
18、ts both globular and transmembrane proteins.WebserverFALCONA position-specific hidden Markov model to predict protein structure by iteratively refining the distributions of dihedral anglesWebserverQUARKMonte Carlo fragment assemblyOn-line server for protein modeling(best for ab initio folding in CAS
19、P9)NovaFoldCombination of threading and ab initio foldingCommercial protein structure prediction applicationI-TASSERThreading fragment structure reassemblyOn-line server for protein modelingSelvita Protein Modeling PlatformInteractive webserver and standalone program including:CABS ab initio modelin
20、g活性位点的分析方法活性位点的分析方法 通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。用于分析的探针可以是分子的活性位点很好地结合。用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片，例如水或苯环作为探针，通一些简单的分子或碎片，例如水或苯环作为探针，通过分析它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这过分析它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关靶点
21、结合的信息对后面的全新药物设计和它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和分子对接等都有很好的指导意义。分子对接等都有很好的指导意义。代表性的活性位点分析方法的软件有代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和和HINT等相关程序。等相关程序。GRID http:/ http:/rs.fr/Welcome/index.html MCSS是是Karplus课题组发展的一种活性位点分析方法，课题组发展的一种活性位点分析方法，其基本思路与其基本思路与GRID方法相似，但处理方式更为细致、方法相似，但处理方式更为细致、深入。例如深入。例如GRID方法中仅考虑探针和蛋白质的非键方法中仅考虑
22、探针和蛋白质的非键相互作用，而相互作用，而MCSS法进一步包括了探子分子片段的法进一步包括了探子分子片段的构象能；构象能；GRID计算采用系统搜索法将探针分子片段计算采用系统搜索法将探针分子片段依次放在每个格点上，而依次放在每个格点上，而MCSS法将探针分子以多拷法将探针分子以多拷贝形式放置在活性口袋中，利用蒙特卡罗模拟结合分贝形式放置在活性口袋中，利用蒙特卡罗模拟结合分子力学进行优化来寻找最佳作用位点。子力学进行优化来寻找最佳作用位点。Adlington等应用等应用MCSS对前列腺特异性免疫抗原对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的）的活性位点进行了详细分析，
23、以此对已有的PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性最高的最高的PSA抑制剂，其抑制剂，其IC50为（为（22610）nmol/L。HINT HINT（hydrophobic interaction）是）是Kellogg等研究等研究的计算分子脂水分配系数及评价的程序，目前已商业的计算分子脂水分配系数及评价的程序，目前已商业化并已有化并已有SYBYL和和Insight下的版本。在下的版本。在SYBYL最最新版本中，新版本中，HINT已作为一个正式模块推出，并能够已作为一个正式模块推出，并能够进一步计算和显示疏水场及两分子间的疏水相互作用，进一步计
24、算和显示疏水场及两分子间的疏水相互作用，并为并为CoMFA计算提供疏水场值。计算提供疏水场值。第二节第二节 分子对接与虚拟筛选分子对接与虚拟筛选 分子对接（分子对接（molecular docking）是通过研究小分子配）是通过研究小分子配体与靶点生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲体与靶点生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体与靶点作用的根据配体与靶点作用的“锁钥原理锁钥原理”，分子对接可以，分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特
25、征互补匹配的小分子化合物。配的小分子化合物。一、分子对接一、分子对接 分子对接方法的分类分子对接方法的分类 根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化，可将分子根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化，可将分子对接方法分为以下三类：刚性对接、半柔性对接和柔性对对接方法分为以下三类：刚性对接、半柔性对接和柔性对接。接。刚性对接是指研究体系的构象在对接过程中不发生变化；刚性对接是指研究体系的构象在对接过程中不发生变化；半柔性对接是指在对接过程中研究体系中的配体构象允半柔性对接是指在对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定范围内变化；许在一定范围内变化；柔性对接是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化
26、。柔性对接是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化。根据对接时配体分子的形式还可以将分子对接方法分根据对接时配体分子的形式还可以将分子对接方法分为两种基本类型，即整体分子对接法和片段对接法。为两种基本类型，即整体分子对接法和片段对接法。整体分子对接法是运用特定搜索算法考察配体分子在整体分子对接法是运用特定搜索算法考察配体分子在靶点结合部位，根据评分函数找出最优结合方式。靶点结合部位，根据评分函数找出最优结合方式。片段对接法是将配体分子视为若干片段结构的集合，片段对接法是将配体分子视为若干片段结构的集合，先将其中一个或几个基本片段放入结合空腔，然后在先将其中一个或几个基本片段放入结合空腔，然后在
27、活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优的结合方式。的结合方式。List of protein-ligand docking softwareProgramYear PublishedOrganisationDescriptionWebserviceLicense1-Click Docking2011MculeDocking predicts the binding orientation and affinity of a ligand to a targetAvailableBasic free versionAADS2011Indian
28、 Institute of TechnologyAutomated active site detection,docking,and scoring(AADS)protocol for proteins with known structures based on Monte Carlo MethodAvailableFree to use WebserviceADAM1994IMMD Inc.Prediction of stable binding mode of flexible ligand molecule to target macromoleculeNoCommercialAut
29、oDock1990The Scripps Research InstituteAutomated docking of ligand to macromolecule by Lamarckian Genetic Algorithm and Empirical Free Energy Scoring FunctionNoFreewareAutoDock Vina2010The Scripps Research InstituteNew generation of AutoDockNoOpen sourceBetaDock2011Hanyang UniversityBased on Voroni
30、DiagramNoFreewareBlaster2009University of California San FranciscoCombines ZINC databases with DOCK to find ligand for target proteinAvailableFreewareBSP-SLIM2012University of MichiganA new method for ligand-protein blind docking using low-resolution protein structuresAvailableFreewareDARWIN2000The
31、Wistar InstitutePrediction of the interaction between a protein and another biological molecule by genetic algorithmNoFreewareDIVALI1995University of California-San FranciscoBased on AMBER-type potential function and genetic algorithmNoFreewareDOCK1988University of California-San FranciscoBased on G
32、eometric Matching AlgorithmNoFreeware for academic useDockingServer2009Virtua Drug LtdIntegrates a number of computational chemistry softwareAvailableCommercialBiomacromolecule-and ligand-flexible docking using combination between the predicted structure-based pharmacophores and ligand-based pharmac
33、ophores 1.DOCK（1）应用程序产生一个填充靶点分子表面的口袋或凹槽）应用程序产生一个填充靶点分子表面的口袋或凹槽的球集的球集,整理成假定结合位点。整理成假定结合位点。（2）在假定结合位点上，应用一组球集表示配体，按照）在假定结合位点上，应用一组球集表示配体，按照匹配原则确定配体与靶点的作用位点。匹配原则确定配体与靶点的作用位点。（3）评价打分，）评价打分，DOCK支持多种评分函数，可以评价靶支持多种评分函数，可以评价靶点活性部位与配体几何形状互补性、范德华作用和点活性部位与配体几何形状互补性、范德华作用和静电作用等。静电作用等。有代表性的分子对接软件有代表性的分子对接软件2.Fle
34、xX 第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团；第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团；第二步是将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配第二步是将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配体的其他部分；体的其他部分；最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐步增加其他基团，构造出完整的配体分子。步增加其他基团，构造出完整的配体分子。DOCKDOCK分子对接步骤分子对接步骤 对配体和靶点结构分对配体和靶点结构分别加氢原子、力场参别加氢原子、力场参数和电荷数和电荷 计算蛋白溶剂表面计算蛋白溶剂表面 结合部位模拟结合部位模拟 计算结合部分能量网格计
35、算结合部分能量网格 打分评价打分评价 寻找最佳匹配位置寻找最佳匹配位置分子对接应用举例分子对接应用举例 通过对通过对HIV-1蛋白酶与天门冬氨酸蛋白酶的结构进行蛋白酶与天门冬氨酸蛋白酶的结构进行比较，并借助比较，并借助X-衍射波谱的结果，人们获得了高精确衍射波谱的结果，人们获得了高精确度（度（1.8nm）的）的HIV-1蛋白酶的三维结构，并建立起蛋白酶的三维结构，并建立起该酶的结构模型。随后，该酶的结构模型。随后，Desjarlais等人根据其晶体等人根据其晶体结构中的酶活性部位，利用结构中的酶活性部位，利用DOCK程序将剑桥晶体数程序将剑桥晶体数据库中的据库中的10 000个分子与之进行分子
36、对接，按照打分个分子与之进行分子对接，按照打分数值的高低排列。数值的高低排列。然后对打分值最高的然后对打分值最高的200个化合物进行严格筛选，评价个化合物进行严格筛选，评价这些分子能否与酶的这些分子能否与酶的Asp25发生相互作用。最后发现溴发生相互作用。最后发现溴哌醇具有较好的结合作用，经生物学实验测试表明，哌醇具有较好的结合作用，经生物学实验测试表明，其其Ki值为值为100 mol/L，且选择性很高。，且选择性很高。溴哌醇溴哌醇高通量筛选的缺陷高通量筛选的缺陷 传统的高通量筛选遇到许多问题，一方面是药理测试传统的高通量筛选遇到许多问题，一方面是药理测试假阳性结果，另一方面是化合物样品来源短
37、缺。尽管假阳性结果，另一方面是化合物样品来源短缺。尽管已报道的化合物数量非常庞大，但实际制药公司和有已报道的化合物数量非常庞大，但实际制药公司和有关研究机构现有的样品库却数量有限，这种情况在我关研究机构现有的样品库却数量有限，这种情况在我国表现更为突出。国表现更为突出。二、计算机虚拟筛选技术二、计算机虚拟筛选技术 利用现代计算机虚拟筛选技术可以有效克服上述困难，利用现代计算机虚拟筛选技术可以有效克服上述困难，它利用计算机强大的运算能力，根据某个靶标的相关它利用计算机强大的运算能力，根据某个靶标的相关信息，利用三维药效团搜索或分子对接的方法，对商信息，利用三维药效团搜索或分子对接的方法，对商业化
38、的化合物样品库进行虚拟筛选以寻找可能的活性业化的化合物样品库进行虚拟筛选以寻找可能的活性化合物，发现潜在的活性分子后，可以向公司或有关化合物，发现潜在的活性分子后，可以向公司或有关机构定购，然后进行药理测试。机构定购，然后进行药理测试。与传统的高通量筛选技术相比，虚拟筛选不存在样品与传统的高通量筛选技术相比，虚拟筛选不存在样品的限制，其成本也远低于高通量筛选的限制，其成本也远低于高通量筛选。小分子三维数据库小分子三维数据库 剑桥结构数据库（剑桥结构数据库（Cambridge structural database，CSD）是由剑桥大学的剑桥晶体数据中心（）是由剑桥大学的剑桥晶体数据中心（Cam
39、bridge crystallographic data centre）提供的有关有机小分子）提供的有关有机小分子晶体结构信息的三维结构数据库系统。晶体结构信息的三维结构数据库系统。在在CSD中，所有这些晶体结构都是通过中，所有这些晶体结构都是通过X-射线或中子射线或中子散射实验技术获得。目前，散射实验技术获得。目前，CSD包含超过包含超过25 700个有机个有机化合物、金属有机化合物以及金属配合物的晶体结构化合物、金属有机化合物以及金属配合物的晶体结构信息，其中约有信息，其中约有89%的分子有明确的三维结构数据。的分子有明确的三维结构数据。剑桥结构数据库剑桥结构数据库 https:/www.
40、ccdc.cam.ac.uk/structures/国家癌症研究所数据库国家癌症研究所数据库 https:/cactus.nci.nih.gov/ncidb2.2/到到2000年为止，国家癌症研究所数据库（年为止，国家癌症研究所数据库（national cancer institute database，NCI数据库）共收集了约数据库）共收集了约500 000个化个化合物。尽管很多学术机构、政府部门及一些非营利组织合物。尽管很多学术机构、政府部门及一些非营利组织提交测试的化合物没有任何限制条件，但是企业研究所提交测试的化合物没有任何限制条件，但是企业研究所通常要求对它们提供的化合物结构和测试结
41、果遵守保密通常要求对它们提供的化合物结构和测试结果遵守保密协议。协议。NCI数据库中近一半的保密化合物公众无法获得。数据库中近一半的保密化合物公众无法获得。NCI数据库最大的特点是拥有与之相配套的对公众开放的数据库最大的特点是拥有与之相配套的对公众开放的实物库。一般情况下，在实物库。一般情况下，在NCI数据库中始终有约数据库中始终有约60%的化的化合物实物储备。合物实物储备。ACD-3D数据库数据库 ACD-3D数据库是数据库是MDL数据库的一种，是用户检索化数据库的一种，是用户检索化学品供应商和价格信息的一种有效途径。目前，学品供应商和价格信息的一种有效途径。目前，ACD-3D包含从世界范围
42、内的包含从世界范围内的651种化学品目录中收录的将近种化学品目录中收录的将近40万个化合物的信息，其中约万个化合物的信息，其中约33万个具有三维结构，万个具有三维结构，是目前世界上最大的可获取的商业化学品结构数据库。是目前世界上最大的可获取的商业化学品结构数据库。数据库每半年更新一次。数据库中的信息包含化学品数据库每半年更新一次。数据库中的信息包含化学品的纯度、类型、等级、剂量和可比价格等。的纯度、类型、等级、剂量和可比价格等。2003年年MDL公司为了迎合高通量筛选而开发了数据库公司为了迎合高通量筛选而开发了数据库available chemicals directory 3D-screen
43、ing（ACD-SC）。）。该库的数据主要来自于该库的数据主要来自于42个商业化学品供应商的产品目个商业化学品供应商的产品目录。这一数据库提供了化学品供应商所能够提供的超过录。这一数据库提供了化学品供应商所能够提供的超过200万个化合物的三维结构及相关信息。万个化合物的三维结构及相关信息。ACD-SC可以说可以说是是ACD-3D的扩展，而且所有的化合物都可以找到相关的扩展，而且所有的化合物都可以找到相关购买信息。购买信息。MDL drug data report 3D（MDDR-3D）MDDR数据库是数据库是MDL数据库产品中的一种。它的数据数据库产品中的一种。它的数据来源包括来源包括1988
44、年以来年以来11个国际专利部门的资料以及个国际专利部门的资料以及1500种期刊和种期刊和300种会议论文中出现的约种会议论文中出现的约100 000种与生物研种与生物研究相关的化合物及其衍生物。该数据库每月更新一次，究相关的化合物及其衍生物。该数据库每月更新一次，每年化合物增长规模在每年化合物增长规模在10 000种左右。数据库中收录信种左右。数据库中收录信息的特点是包括生物活性和药理性质方面的数据。息的特点是包括生物活性和药理性质方面的数据。虚拟筛选的策略虚拟筛选的策略 二维分子数据库蛋白质 结构三维结构转化结构优化质子化/电荷归属结构优化构想产生数据归属确定结合位点分子对接打分评价并选择分
45、子候选分子基于分子对接的虚拟筛选流程图基于分子对接的虚拟筛选流程图小分子数据库准备小分子数据库准备蛋白质结构准备蛋白质结构准备二维分子数据库二维分子数据库蛋白质结构蛋白质结构原子键类归属原子键类归属三维结构转化三维结构转化结构优化结构优化原子化电荷归属原子化电荷归属结构转化结构转化构象产生构象产生数据归属数据归属结合位点确定结合位点确定网格构造网格构造分子对接分子对接打分打分评价选分子评价选分子类药性判断类药性判断侯选分子侯选分子虚拟筛选虚拟筛选后续分析后续分析高通量筛选和虚拟筛选方法的比较高通量筛选和虚拟筛选方法的比较 方法方法测试化合物数量测试化合物数量IC50100 mol/L命中数量命
46、中数量IC5010 mol/L命中数量命中数量命中率命中率（%）高通量筛选高通量筛选4 000 0008560.021基于分子对接基于分子对接的虚拟筛选的虚拟筛选3651272134.8 Doman等以等以2型糖尿病的靶点型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法。经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其虚拟筛选方法。经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率命中率”比随机的高通量筛选提高了比随机的高通量筛选提高了1700倍。倍。举例：雌激素受体调节剂举例：雌激素受体调节剂 英国英国Pro
47、therics分子设计公司发展了虚拟筛选方法分子设计公司发展了虚拟筛选方法Dock Crunch，以雌激素受体三维结构为靶标，筛选了含有，以雌激素受体三维结构为靶标，筛选了含有100多万个化合物的多万个化合物的MDL/ACD-SC数据库。根据虚拟数据库。根据虚拟筛选结果，购买了筛选结果，购买了37个化合物。药理测试显示，结合个化合物。药理测试显示，结合常数常数Ki小于小于100nmol/L的化合物有的化合物有14个，有两个化合物个，有两个化合物活性在活性在nmol/L级别。级别。这些研究结果表明，与随机筛选相比，虚拟筛选可以成这些研究结果表明，与随机筛选相比，虚拟筛选可以成百上千倍地提高筛选效
48、率。因此，用虚拟筛选方法进行百上千倍地提高筛选效率。因此，用虚拟筛选方法进行创新药物研究无论是在提高新药研究与开发的效率，还创新药物研究无论是在提高新药研究与开发的效率，还是在获得新结构活性化合物的速度方面，均具有十分重是在获得新结构活性化合物的速度方面，均具有十分重要的意义。要的意义。三、反向分子对接三、反向分子对接 2001年反向分子对接（年反向分子对接（inverse docking）概）概 念的提出，念的提出，无疑为药物靶点发现掀起了一场新的革命。无疑为药物靶点发现掀起了一场新的革命。继继INVDOCK软件后，软件后，TarFis-Dock、PharmMapper等免费在线服务器为人们
49、所熟知并逐渐得到认可。其等免费在线服务器为人们所熟知并逐渐得到认可。其方便快捷的预测功能为药物靶点的发现提供了至关重方便快捷的预测功能为药物靶点的发现提供了至关重要的作用，是药物研究与开发中不可或缺的重要工具。要的作用，是药物研究与开发中不可或缺的重要工具。反向分子对接是将一个生物学活性已知的化合物与给定反向分子对接是将一个生物学活性已知的化合物与给定蛋白质数据库中的所有结合位点的三维结构进行对接，蛋白质数据库中的所有结合位点的三维结构进行对接，对于能够实现对接的蛋白质，再进一步通过实验方法来对于能够实现对接的蛋白质，再进一步通过实验方法来验证其作为该活性已知化合物作用靶点的可能性。验证其作为
50、该活性已知化合物作用靶点的可能性。该技术能够高效、大规模进行靶点的确定和验证，预测该技术能够高效、大规模进行靶点的确定和验证，预测与毒性相关的靶点。与毒性相关的靶点。根据配体根据配体-靶点之间的匹配程度，反向分子对接可分为药靶点之间的匹配程度，反向分子对接可分为药效团模型法效团模型法（pharmacophore）、）、配体相似法配体相似法（ligand similarity）和结合位点相似法和结合位点相似法（site similarity）等。等。反向分子对接流程示意图反向分子对接流程示意图第三节第三节 全新药物设计全新药物设计 全新药物设计也称为从头设计，它是根据靶点活性部全新药物设计也称为
