1、多肽类药物促皮质素（ACTH）垂体前叶中提取出来的一种多肽激素。ACTH为39个氨基酸组成的支链多肽，种属差异仅仅表现在第25-33位上，1-24位具有全部活性,24位之后主要维持整个多肽结构的稳定。腺垂体和神经垂体维持多肽结构稳定促皮质素性质干燥和酸性溶液中稳定，100加热活力不减；碱性溶液容易失活溶解于70%丙酮或70%乙醇可被胃蛋白酶部分水解，但仍有活力溶液中有高度的-螺旋促皮质素应用维持肾上腺皮质的正常功能，促进皮质激素的合成和分解胶原病治疗(风湿性关节炎)过敏症治疗改善老年人和智力迟钝儿童的学习和记忆能力多肽类药物胸腺肽 从冷冻小牛的胸腺中经提取、部分热变性、超滤等制备的高活力混合肽
2、类药物制剂。主要活性成份是由28个氨基酸组成的胸腺肽1。其生理功能为:1.连续诱导T细胞分化、发育的各个阶段 2.维持机体免疫平衡状态 3.增强T细胞对抗原的反应，从而提高机体抵抗疾病的能力 胸腺肽应用胸腺肽应用临床试验证实，急慢性的感染、自身免疫病、过敏反应以及肿瘤患者，不分老幼，注射或口服胸腺肽，均可获益；肝炎、呼吸系统反复感染、艾滋病早期、类风湿性关节炎、哮喘以及各种皮肤病患者，应用胸腺肽或其它胸腺提取物，可成功治愈。胸腺肽药理价值胸腺肽药理价值20岁之后，胸腺肽是良好的抗衰老药物。在10-12岁，胸腺激素的含量达到生命中的最高点；20岁之后，胸腺体积和胸腺激素活性明显下降；40岁后，下
3、降更加严重。胸腺肽还可用于促进生长激素的释放，二者相互促进。胸腺肽药理价值胸腺肽药理价值对于那些常常感冒、着凉、轻度感染的健康人而言，胸腺肽也可以帮助提高抵抗力。国外的研究还证实，胸腺肽可减少脱发并促进头发再生，从而有效的治疗秃顶。胸腺肽还能增加人体的能量和活力，并且“提神儿”，它甚至决定着个人的爱、恨、勇气和意志。治疗脱发治疗脱发多肽类药物降钙素（CT）降钙素是人和动物甲状腺滤泡旁细胞分泌的激素，是由32个氨基酸组成的单链多肽，也是钙代谢过程中的三大调节激素之一。降钙素性质降钙素肽链的脯氨酸端与生物活性有密切关系溶于水和碱性溶液，不溶于丙酮、乙醇、氯仿等，难溶于有机酸常温下可避光保存两年活力
4、可被胰蛋白酶、胃蛋白酶、多酚氧化酶、H2O2、光等破坏降钙素作用对骨骼的作用 降钙素抑制破骨细胞活动，减弱溶骨过程，增降钙素抑制破骨细胞活动，减弱溶骨过程，增强成骨过程，使骨组织释放的钙磷减少，钙磷强成骨过程，使骨组织释放的钙磷减少，钙磷沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。沉积增加，因而血钙与血磷含量下降。成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙成人降钙素对血钙的调节作用较小，因为降钙素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激甲状旁素引起的血钙浓度下降，可强烈地刺激甲状旁腺激素腺激素(PTH)(PTH)的释放，的释放，PTHPTH的作用完全可以超过的作用完全可以超过降钙素的效应，但对儿童血钙的调节作用则
5、十降钙素的效应，但对儿童血钙的调节作用则十分明显。分明显。降钙素作用对肾脏的作用 可抑制肾小管对钙、磷、钠的重吸收，从而增可抑制肾小管对钙、磷、钠的重吸收，从而增加它们在尿中的排泄，但对钾和氢则影响不大。加它们在尿中的排泄，但对钾和氢则影响不大。对胃肠道的作用 可抑制肠道转运钙以及胃酸、胃泌素和胰岛素可抑制肠道转运钙以及胃酸、胃泌素和胰岛素等的分泌。等的分泌。降钙素喷鼻剂降钙素喷鼻剂长期使用安全有效，目前在发达降钙素喷鼻剂长期使用安全有效，目前在发达国家已把降钙素喷鼻剂作为中老年人和更年期国家已把降钙素喷鼻剂作为中老年人和更年期妇女防治骨质疏松的首选药物。中老年骨质疏妇女防治骨质疏松的首选药物
6、。中老年骨质疏松（缺钙）患者如果忽略补充外源性降钙素，松（缺钙）患者如果忽略补充外源性降钙素，就可能出现长期补钙而仍然缺钙的情况，甚至就可能出现长期补钙而仍然缺钙的情况，甚至会发生高血钙带来的危害。会发生高血钙带来的危害。多肽类药物水蛭素 水蛭素(hirudin)是水蛭及其唾液腺中已提取出多种活性成分中活性最显著并且研究得最多的一种成分，它是由6566个氨基酸组成的小分子蛋白质(多肽)。多肽类药物水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂。作用机理：水蛭素能与凝血酶的催化中心和纤微蛋白原发生不可逆结合水蛭素应用治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管凝血的治
7、疗用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成 改善体外血液循环和血液透析过程 在显微外科手术中常因为吻合处血管栓塞而导致失败，采用水蛭素可促进伤口愈合 阻止肿瘤细胞的转移 配合化学治疗和放射治疗，促进肿瘤中的血流而增强疗效 水蛭在吸食患者头顶的凝血时会分泌出唾液，水蛭在吸食患者头顶的凝血时会分泌出唾液，唾液中的水蛭素进入血液可促进患者头发根部唾液中的水蛭素进入血液可促进患者头发根部的血液流通。此外，水蛭的唾液中含有近的血液流通。此外，水蛭的唾液中含有近2020种种具有医疗作用的活性成分，水蛭在吸血时还能具有医疗作用的活性成分，水蛭在吸血时还能将水蛭素等活性物质注入人
8、体，从而达到理疗将水蛭素等活性物质注入人体，从而达到理疗和减轻病痛的效果。和减轻病痛的效果。蛋白质类药物蛋白质类药物种类蛋白质类激素细胞生长调节因子血浆蛋白质黏蛋白胶原蛋白蛋白酶抑制剂蛋白质类激素胰岛素胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共共26种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。蛋白质类激素人类的胰岛细胞按其染色和形态学特点，主要分人类的胰岛细胞按其染色和形态学特点，
9、主要分为为细胞、细胞、细胞、细胞、细胞。细胞。细胞约占胰岛细细胞约占胰岛细胞的胞的2020，分泌胰高血糖素；，分泌胰高血糖素；细胞占胰岛细胞细胞占胰岛细胞的的60607070，分泌胰岛素，分泌胰岛素；细胞占胰岛细胞细胞占胰岛细胞的的1010，分泌生长抑素。，分泌生长抑素。胰岛素合成的控制基因在第11对染色体短臂上。不同种属动物的胰岛素分子结构大致相同，主要差别在A链二硫桥中间的第8-10位上的三个氨基酸及B链C末端的一个氨基酸上。胰岛素性质白色或类白色结晶粉末，扁斜形六面体相对分子量牛为5733，猪为5764，人为5784；等电点pH=5.3-5.35弱酸性水溶液或混悬在中型缓冲液中较为稳定，
10、pH=8.6时，溶液煮沸10min失活一半水溶液中胰岛素分子受pH值、温度、离子强度影响产生聚合和解聚现象pH=2的酸性水溶液中加热至80-100,可发生聚合而转变为无活性纤维状胰岛素。如及时用0.05mol/L氢氧化钠处理，仍可恢复为有活性的胰岛素结晶。胰岛素性质胰岛素具有蛋白质的各种特殊反应。高浓度的盐，如饱和氯化钠，半饱和硫酸铵等可使其沉淀析出；也可能被蛋白质沉淀剂如三氯醋酸、苦味酸、鞣酸等沉淀；并有茚三酮、双缩脲等蛋白质的显色反应。胰岛素能被胰岛素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶水解而失活。还原剂如硫化氢、甲酸等都能使胰岛素失活高能辐射使其失活、紫外线破坏胱氨酸和酪氨酸基团、光氧化作
11、用破坏组氨酸，超声波使其非专一性降解能被活性炭、氢氧化铝、CMC等吸附胰岛素应用胰岛素依赖型糖尿病糖尿病合并感染、妊娠、创伤和甲状腺功能亢进、抗体对胰岛素需要量增加者糖尿病昏迷和酮症酸中毒精神分裂症的休克疗法胰岛素服用方法皮下注射口服给药：胰岛素纳米粒经皮给药：避免肝脏首过效应和消化道酶的影响，但胰岛素对皮肤的低渗透性是限制经皮给药剂型发展的最主要因素鼻腔给药：鼻黏膜血管丰富、膜壁薄、细胞间隙大，同时易于粘附药液及药物微粒，因而药物吸收往往较有规律。胰岛素鼻腔给药需要吸收促进剂，以提高其生物利用度蛋白质类激素生长素（GH）生长激素释放肽及非肽促泌素合成的生合成的生物活性肽物活性肽合成的非合成的
12、非肽化合物肽化合物促进生长激素释放蛋白质类激素人生长素含有191个氨基酸，分子量为22000GH的生理作用是促进物质代谢与生长发育，对机体各个器官与各种组织均有影响，尤其是骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显着，因此，GH也称为躯体刺激素生长素性质糜蛋白酶或胰蛋白酶处理使其部分水解，但活性不丧失N端1-134氨基酸段肽链为活性所必需，C端一段肽链起保护作用，使GH在血循环中不致被酶破坏稳定，常温放置48h无变化生长素应用增加肝细胞核分裂；对红细胞抑制葡萄糖利用，对白细胞或淋巴细胞有促进蛋白质及核酸合成的作用促进骨骼、肌肉、结缔组织和内脏增长对因垂体功能不全而引起的侏儒症有效非肽生长激素促泌素对促进
13、GH缺乏儿童的生长和恢复老年人的GH分泌、延缓衰老有帮助血浆蛋白质类白蛋白白蛋白（又称清蛋白，albumin,Alb）系由肝实质细胞合成，在血浆中的半寿期约为15-19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%-60%。主要功能是维持血浆胶体渗透压。白蛋白结构含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。在体液pH7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷。白蛋白性质许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输 具有活性的激素或药物当与白蛋白结合时，可以不表现其活性，而视为其储存形式（可逆）具有黏性、胶质性的物质，在
14、人体内遇到重金属离子时，会自动与重金属离子结合，由排泄系统排出体外 受热聚合变性，对酸稳定白蛋白分类人血清蛋白：直接静脉注射到病人体内，其主要功能是增强人的免疫力和抵抗力。控制Al3+含量。胎盘清蛋白白蛋白用途用于失血创伤和烧伤等引起的休克、脑水肿，以及肝硬化、肾病引起的水肿或腹水等危重病症的治疗，以及低蛋白血症病人。血浆蛋白质类人丙种球蛋白人丙种球蛋白(球蛋白球蛋白)人体内的免疫球蛋白人体内的免疫球蛋白(Ig)主要存在于人丙种球主要存在于人丙种球蛋白。蛋白。Ig主要存在于血浆中，是具有抗体活性的糖蛋白。含有健康人群血清所具有的各种抗体，因而有增强含有健康人群血清所具有的各种抗体，因而有增强机
15、体抵抗力以预防感染的作用。丙种球蛋白主要用机体抵抗力以预防感染的作用。丙种球蛋白主要用于免疫缺陷病以及传染性肝炎、麻疹、水痘、腮腺于免疫缺陷病以及传染性肝炎、麻疹、水痘、腮腺炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染的防治，也可炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染的防治，也可用于哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等内源性过敏性疾病。用于哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等内源性过敏性疾病。免疫球蛋白结构性质具有具有4 4条多肽链的对称结构，其中条多肽链的对称结构，其中2 2条较条较长、相对分子量较大的相同的长、相对分子量较大的相同的重链重链(H(H链链)；2 2条较短、相对分子量较小的相同的条较短、相对分子量较小的相同的轻链轻链(
16、L(L链链)。链间由二硫键和非共价键联结形。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由成一个由4 4条多肽链构成的单体分子。轻条多肽链构成的单体分子。轻链有链有和和两种，重链有两种，重链有、和和五种。五种。整个抗体分子可分为整个抗体分子可分为恒定恒定区和可变区区和可变区两部分。两部分。免疫球蛋白结构性质立体结构图Ig分子基本结构图免疫球蛋白生物活性结合特异性抗原 激活补体 结合细胞 可通过胎盘及粘膜使胎儿形成自然被动免疫 具有抗原性 抗体对理化因子的抵抗力与一般球蛋白相同：不耐热，6070即被破坏。各种酶及能使蛋白质凝固变性的物质，均能破坏抗体的作用。抗体可被中性盐类沉淀。血浆蛋白质类胃膜素猪胃粘膜
17、中提取的一种以黏蛋白为主要成分的药物着水后膨胀成为粘液，遇酸沉淀，遇热不凝固，水溶液能被60%以上乙醇或丙酮沉淀，遇酸较长时间作用能分解成各种蛋白质和多糖组分。抵抗胃蛋白酶的消化并吸附胃酸血浆蛋白质类血红蛋白（Hb）血红蛋白是高等生物体内负责运载氧的一种蛋白质。每一血红蛋白分子由一分子的珠蛋白和四分子亚铁血红素组成，珠蛋白约占96，血红素占4。血红蛋白应用以Hb为基础的血液代用品，加之以可溶性有机高分子化合物来共轭修饰，以使Hb的氧亲和力不致过高，在循环系统中可以停留较长时间。干扰素（IFN）IFN是在诱生剂和某些细胞因子的作用下，由细胞基因编码产生的一组蛋白质，具有高度活性和多种功能。具有多
18、种生物活性，包括抗增殖、免疫调节、抗病毒和诱导分化作用。IFN分为(23种亚型)、三种类型白细胞产生成纤维细胞产生淋巴细胞产生干扰素性质对热稳定，4可保存很长时间，-20可长期保存其活性，56则被破坏，pH（酸碱度）210范围内干扰素不被破坏 沉降率低，不可透析可被胃蛋白酶、胰蛋白酶和木瓜蛋白酶皮坏，不被DNase和RNase水解破坏适当化学修饰可改善干扰素的生物活性（eg:PEG修饰可增强治疗慢性乙肝功效）干扰素作用干扰素并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到
19、免疫调节作用，并增强抗病毒能力。干扰素临床应用治疗病毒性疾病Eg:感冒、带状疱疹、水痘、慢性活动性乙肝治疗恶性肿瘤Eg：乳腺癌、淋巴瘤和白血病可获部分缓解可用于病毒引起的良性肿瘤可控制疾病发展白细胞介素（ILs）是由多种细胞（淋巴或巨噬细胞）产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。现已有10余种，以IL-16研究为多 白细胞介素-2（IL-2）主要由T细胞受抗原或丝裂原刺激后合成；B细胞、NK细胞及单核巨噬细胞亦能产生IL-2。分子量为15420，是含有113个氨基酸残基的糖蛋白，在人类第4号染色体上的一个基因编码。有一定的种
20、属特异性，人类细胞只对灵长类来源的IL-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的IL-2敏感。治疗免疫性疾病如AIDS；对创伤修复也有一定作用。白细胞介素-2生物活性活化T细胞，促进细胞因子产生；刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。T细胞生长因子核酸类高分子药物核酸：核苷酸聚合而成的生物大分子化合物，为生命的最基本物质之一。广泛存在于所有动物、植物细胞、微生物内、生物体内，核酸常与蛋白质结合形成核蛋白。在生长、遗传、变异等一系列重大生命现象中起决定性的作用。核酸分类根据化学组成不同，核酸可分为核糖核酸(RNA)和脱氧核
21、糖核酸(DNA)。DNA是储存、复制和传递遗传信息的主要物质基础。RNA在蛋白质合成过程中起着重要作用。其中转运核糖核酸(tRNA)起着携带和转移活化氨基酸的作用；信使核糖核酸(mRNA)是合成蛋白质的模板；核糖体的核糖核酸(rRNA)是细胞合成蛋白质的支架。核酸的医学价值现已发现近2000种遗传性疾病都和DNA结构有关。如人类镰刀形红血细胞贫血症是由于患者的血红蛋白分子中一个氨基酸的遗传密码发生了改变，白化病毒者则是DNA分子上缺乏产生促黑色素生成的酷氨酸酶的基因所致。肿瘤的发生、病毒的感染、射线对机体的作用等都与核酸有关。70年代以来兴起的遗传工程，使人们可用人工方法改组DNA，从而有可能
22、创造出新型的生物品种。如应用遗传工程方法已能使大肠杆菌产生胰岛素、干扰素等珍贵的生化药物。核酸应用基因诊断基因诊断又分DNA诊断和RNA诊断，前者分析基因结构，后者分析基因功能，从而对相应的遗传病进行诊断目前，基因诊断检测的疾病主要有三大类：感染性疾病的病原诊断、各种肿瘤的生物学特性的判断、遗传病的基因异常分析 核酸应用基因诊断核酸分子杂交是基因诊断的最基本的方核酸分子杂交是基因诊断的最基本的方法之一法之一基因诊断技术基本原理：互补的基因诊断技术基本原理：互补的DNADNA单链能够单链能够在一定条件下结合成双链，即能够进行杂交。在一定条件下结合成双链，即能够进行杂交。这种结合是特异的，即严格按
23、照碱基互补的原这种结合是特异的，即严格按照碱基互补的原则进行，它不仅能在则进行，它不仅能在DNADNA和和DNADNA之间进行，也能之间进行，也能在在DNADNA和和RNARNA之间进行。因此，当用一段已知基之间进行。因此，当用一段已知基因的核酸序列作出探针，与变性后的单链基因因的核酸序列作出探针，与变性后的单链基因组组DNADNA接触时，如果两者的碱基完全配对，它接触时，如果两者的碱基完全配对，它们即互补地结合成双链，从而表明被测基因组们即互补地结合成双链，从而表明被测基因组DNADNA中含有已知的基因序列。中含有已知的基因序列。核酸应用基因诊断 步骤：步骤：提取提取DNA 限制性内切酶消化
24、限制性内切酶消化DNA以以产生特定长度的片段产生特定长度的片段凝胶电泳分离凝胶电泳分离（DNA分子有其独特的限制性酶切图谱，分子有其独特的限制性酶切图谱，所以经酶切消化和电泳分离后可在凝胶所以经酶切消化和电泳分离后可在凝胶上形成特定的区带）上形成特定的区带）变性处理变性处理DNADNA转转印到膜上并使其牢固结合印到膜上并使其牢固结合预杂交及杂预杂交及杂交交结果检测与分析结果检测与分析核酸应用基因治疗将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术基因治疗有二种形式：一是体细胞基因治疗，正在广泛使用；二是生殖细胞基因
25、治疗，因能引起遗传改变而受到限制。核酸应用基因治疗治疗方法实施：1.体外原位治疗：将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体细胞(或异种细胞)，经体外细胞扩增后，输回人体。2.体内基因治疗：外源基因装配于特定的真核细胞表达载体，直接导入体内。3.反义疗法：通过阻遏或降低目的基因的表达而达到治疗的目的。基因治疗的不足及改进不足：反义寡核苷酸（ASON）链上的磷酸二酯键在生理条件下对核酸酶敏感改进：替换磷酸二酯键以增强稳定性1.磷原子化学修饰（硫代磷酸酯或甲基磷酸酯）2.碱基修饰（改进程度有限）3.糖环修饰（-糖苷键换为构型）第六章 高分子药物6.2 化学合成的高分子药物研究方向研发具有较好医疗效
26、果的聚合物对于具有一定副作用的低分子药物进行合成改造合成具有催化、抑制或刺激作用的新药物合成聚合物型药物依靠整个高分子链结构发挥药效，结构单元几乎不具有药物的功效分类：聚乙烯吡咯烷酮及其改造药物聚电解质类和苯乙烯类其它聚乙烯吡咯烷酮及其改造药物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）不具有抗原性，不抑制抗体形成，优良生理特性和生物相容性 提高血浆胶体渗透压，增加血容量聚乙烯吡咯烷酮配位化合（复合）物 PVP-I聚乙烯吡咯烷酮挂接I131 低白血球症诊断聚电解质类和苯乙烯类离子交换树脂离子交换树脂-离子交换剂分两部分，一离子交换剂分两部分，一部分是高分子结构，称为离子交换剂的部分是高分子结构，称为离子交换剂的骨
27、架；另一部分是带有可交换离子的基骨架；另一部分是带有可交换离子的基团，称为活性中心。团，称为活性中心。离子交换剂本身不溶。离子交换剂本身不溶。离子交换剂中比较常见的一种即为离子离子交换剂中比较常见的一种即为离子交换树脂。交换树脂。聚电解质类和苯乙烯类优点：优点：离子交换树脂吸附某些药物，当离子交换树脂吸附某些药物，当经过胃或肠时药物被身体吸收，药物的经过胃或肠时药物被身体吸收，药物的持续效力更强。持续效力更强。离子交换树脂仅起药物载体作用，应在离子交换树脂仅起药物载体作用，应在体内不溶，且不产生副作用。体内不溶，且不产生副作用。缺点：缺点：离子交换树脂吸附药物有较高选离子交换树脂吸附药物有较高
28、选择性。择性。聚电解质类和苯乙烯类例1：羧酸型弱酸性阴离子交换树脂作为低钾血症病人补充钾盐的载体 (治疗胃酸和胃溃疡)例2：急性血中毒患者，可将血液通过相应的吸附树脂，去除毒性物质。(XAD-2树脂吸附丙烯戊巴比妥、阿密妥)聚电解质类和苯乙烯类驱肠虫树脂酸盐（美国专利）驱肠虫树脂酸盐（美国专利）包含装载于阴离子交换树脂或阳离子交包含装载于阴离子交换树脂或阳离子交换树脂上的不可离子化驱肠虫药或其衍换树脂上的不可离子化驱肠虫药或其衍生物的药物组合物。该不可离子化驱肠生物的药物组合物。该不可离子化驱肠虫剂是吡喹酮，吡喹酮衍生物，依西太虫剂是吡喹酮，吡喹酮衍生物，依西太尔，或依西太尔的衍生物。尔，或依
29、西太尔的衍生物。高分子前药高分子前药前药是指一些前药是指一些在体外活性较小或者无活在体外活性较小或者无活性性的化合物，在体内经过的化合物，在体内经过酶的催化或者酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质非酶作用，释放出活性物质从而发挥其从而发挥其药理作用的化合物，其常常指活性药物药理作用的化合物，其常常指活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。相连接而生成的新化学实体。优点：提高药物的稳定性、水溶性，能优点：提高药物的稳定性、水溶性，能大幅度延长药物的血浆半衰期，提高靶大幅度延长药物的血浆半衰期，提高靶向性，降低毒副作用等向性，降低毒副作
30、用等高分子前药高分子前药共价键生物前体前药载体前药前药活性分子运转载体经代谢酶作用产生活性在适当部位经代谢酶或化学作用产生活性高分子前药大分子载体选择时应具备以下条件：毒性小、无免疫原性；不会在体内积累；有合毒性小、无免疫原性；不会在体内积累；有合适的功能基与小分子药连接；能保持药物的原适的功能基与小分子药连接；能保持药物的原来性质和可以在目标部位释放出原药，即应具来性质和可以在目标部位释放出原药，即应具有靶向性。有靶向性。非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、醚键和其他不被酶解的化学键；可生物降解的醚键和其他不被酶解的化学键；可生物降解的大分子包
31、括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯大分子包括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。那样的可化学降解的聚合物。高分子前药结构模型组成部组成部分分作用作用特点或选型注意事项特点或选型注意事项生物活生物活性分子性分子发挥活性释放药效发挥活性释放药效低水溶性、低水溶性、pHpH影响性、影响性、高系统毒性、低细胞高系统毒性、低细胞摄入能力摄入能力大分子大分子载体载体过载药物及寻靶分过载药物及寻靶分子子无毒、生物相容、生无毒、生物相容、生物可降解或自清除物可降解或自清除寻靶器寻靶器 增强药物释药的靶增强药物释药的靶向性，降低毒性向性，降低毒性对生物体内病异点具对生物体内病异点具有高选择性有
32、高选择性间隔臂间隔臂 使活性分子暴露充使活性分子暴露充分，控制药物释放分，控制药物释放连接键的选择要合适连接键的选择要合适运转模型及作用机制细胞细胞摄取摄取大分大分子子形成内涵体溶酶体释药H+H+游离药物的亚细胞靶向高尔基体细胞核线粒体高分子前药优点小分子药物挂接于大分子，有效改善药物的生物利用度大分子载体的链状或枝状结构有效保护药物结构及其生物活性减少小分子药物肾排泄量增加释药的靶向性吸收的内吞机理为只能通过胞饮吸收的小分子药物提供了重要给药途径紫杉醇高分子前药该前药由聚乙二醇该前药由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在聚乙二醇紫杉醇键合而成。在聚乙二醇(
33、PEG)、溶剂和、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇得到聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，再将脂肪族聚酯嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇前药。下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇前药。该前药具有两亲性，因而能够制成水基制剂，该前药具有两亲性，因而能够制成水基制剂，克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。等缺点。高分子前药的制备合成需含带的基团：NH2、COOH、OH、SH合成方法：单体间聚合（药物难释放）经活化的载体高分子与药物分子反应偶联 应注意过量未反应的小分子试剂与挂接产物的分离挂接存在的问题大分子参与的活化及挂接，其反应条件必须足够温和以避免影响载体结构的稳定性对于反应位点较少的载体，其挂接难度大，载药量低后处理及检测分析方法还有待改进和发展
