1、第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略(1)一、药物研发的现状一、药物研发的现状39%39%36%36%11%11%7.30%7.30%6.70%6.70%美国美国欧洲欧洲日本日本中国中国其他其他国内外医药产业发展状况国内外医药产业发展状况 进入进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%，是全球是全球GDP增长率的增长率的34倍。倍。2006年医药总产值达年医药总产值达7000亿美元亿美元 产产 品品 格格 局局化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速,成为医成为医药产业新的增长点药产业新的增长点2
2、0052005年世界前年世界前1010强制药公司畅销品种分布强制药公司畅销品种分布抗肿瘤药物抗肿瘤药物17%17%抗精神系统疾抗精神系统疾病药物 27%病药物 27%抗呼吸系统疾抗呼吸系统疾病药物 10%病药物 10%抗骨质增生药抗骨质增生药物3%物3%抗消化道疾病抗消化道疾病药物 7%药物 7%抗心脑血管病抗心脑血管病药物36%药物36%国产畅销药国产畅销药1010强销售额分布强销售额分布抗抗 感感 染染 药药4 46 6%血血 液液 和和 造造 血血 系系 统统用用 药药 2 28 8%免免 疫疫 调调 节节 剂剂1 10 0%消消 化化 系系 统统 用用 药药9 9%抗抗 肿肿 瘤瘤 药
3、药7 7%问问 题题：a.a.盲目性大，活性不能被预测。盲目性大，活性不能被预测。b.b.寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。c.c.疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。质认识不足。d.d.对新药的有效性和安全性的要求越来越高。对新药的有效性和安全性的要求越来越高。二、药物分子设计二、药物分子设计理想的药物理想的药物*特异的药效学特异的药效学*良好的物化性质、合理的良好的物化性质、合理的药代动力学药代动力学*尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应有效性有效性可控性可控性安全性安全性这些取决于药物的化学结构
4、，诸多属性凝集于化学这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中结构之中创制新药的四要素创制新药的四要素 靶点的确定靶点的确定 模型的建立模型的建立 先导物的发现先导物的发现 先导物的优化先导物的优化生物科学生物科学(药理学药理学)药物化学药物化学生物技术生物技术相互配合相互配合药物分子设计药物分子设计 以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体理活性的新化学实体 方法：天然产物、虚拟筛选、方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等等 分子结构的分子结构的多样性、互补性和相似性多样性、互补性和相似性，是药物，是药物分子设计的策略基础分子
5、设计的策略基础1.分子的多样性分子的多样性 分子的多样性是发现先导化合物的物质基础分子的多样性是发现先导化合物的物质基础 天然活性物质天然活性物质:次级代谢产物结构的新颖性次级代谢产物结构的新颖性 组合化学合成组合化学合成:多组份反应和骨架的多样性多组份反应和骨架的多样性 组合生物合成组合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的用基因克隆方法合成非天然的 天然产物天然产物 组合生物催化组合生物催化:在温和条件下对天然产物的多在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化元衍生化功能基转化 随机筛选随机筛选:法人化合物库的高通量筛选法人化合物库的高通量筛选1).1).天天 然然 活活 性性 物物 质
6、质 动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性定了天然产物的结构多样性 生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物生代谢产物 天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的防御和种群繁衍而产生的 天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物药物Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008,By Source(N=1024)an un
7、modified natural producta modified natural producta synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with a natural product pharmacophorea synthetic compound showing competitive inhibition of the natural produ
8、ct substratea synthetic compound with no natural product conceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461 Chem.Rew.2009 in press(updated)Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis o
9、f effective new drugs.天然产物的结构改造天然产物的结构改造以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域性和（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇紫杉醇 喜树碱喜树碱 大环内酯大环内酯 青蒿素青蒿素 Combretastatin A1(4)烯二炔类烯二炔类 FK 506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）头孢类头孢类OHOOHOHOAcOOCOC6H5NHC6H5OOC6H5OH1 234567891011121314AcOtaxolOHOOHOHOAcOOCOC6H5NH
10、OOC6H5OHHOH3CH3CCH3DocetaxelNNOHNCH3OOCCH3OHCH3NOCOCH3COOCH3长春碱长春碱NOCOCH3COOCH3NNNCH3OOCCH3OCH3H长春瑞宾长春瑞宾5失碳失碳15,20-失水长春碱失水长春碱OH3CHOCH3CH3C2H5OCH3OCH3OCH3OH12345678910111213OOHN（CH3）2CH3OCH3OCH3OHCH3XORX R O H 红红霉霉素素NOCH2O（CH2）2OCH3 H罗罗红红霉霉素素OCH3克克拉拉红红霉霉素素NNOOOOHH3CNNOONOOOHH3CONCH3NNOHONCH3CH3OOOHH3
11、CNNOOOOHH3CNO2喜树碱喜树碱依利替康依利替康拓扑替康拓扑替康硝基喜树碱硝基喜树碱微生物来源微生物来源-桔青霉菌的代谢产物桔青霉菌的代谢产物H3CCH3OOHOHCH3HHH3COOH3CCH3OOHOHCH3HHH3COOH3C洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀动物来源动物来源-九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（TeprotideTeprotide）从）从巴西毒蛇的毒液中分离得到巴西毒蛇的毒液中分离得到HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH3口服活性差，没有良好的临床价值口服活性差，没有良好的临床价值。HSNOCOOHCH3卡托普利（卡托普
12、利（CaptoprilCaptopril）血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACEACE）抑制剂）抑制剂2)2)经典方法经典方法a.a.分子生物学途径分子生物学途径NHNCH2CH2NH2NHNH3CSNHNHH3CNCN 西咪替丁西咪替丁组胺组胺 b.代谢产物中发现代谢产物中发现NNOClCH3NNOClCH3OH地西泮替地西泮替马西泮马西泮c.临床药物的副作用临床药物的副作用SNHH2NOOSNNCH3CH3H3CSNHO ONHCH3O磺胺异丙噻哒唑磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲甲磺丁脲2)2)组组 合合 化化 学学 组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速组合化学，突破了传统的逐
13、一合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。产生具有结构多样性的化合物库。该新型合成策略和高通量筛选技术相整合该新型合成策略和高通量筛选技术相整合 有机小分子化合物库为研究的主导方向有机小分子化合物库为研究的主导方向 从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性率和多样性 与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与虚拟筛选（与虚拟筛选（virtual screening）接轨。提高入围化合物）接轨。提高入围化合物（hits)的质量的质量3)3)组组 合合 生生 物物 合合 成
14、成 原理：基因重组并克隆到不同生物体内原理：基因重组并克隆到不同生物体内新酶系新酶系新代谢产物新代谢产物 整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。性。聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。或真菌产生的代谢产物。在结构上分：大环内酯、多环芳香酮在结构上分：大环内酯、多环芳香酮 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二
15、酸等经酶由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。成。通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。细胞中。KS AT KR ACP KS AT KR ACP TE KS AT ACP KS AT DH ER KR ACPAT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHOOOHOHHOO
16、OOH1313131313131313999999155591513功能单元1功能单元2功能单元3功能单元4功能单元5功能单元6DEBS1DEBS2DEBS391513OCH3OHCH3OCH3OOHOOOOHOHON(CH3)2CH3OOHDeoxyerythronolide B6红霉素A 用组合方式，将红霉素用组合方式，将红霉素A A的基因发生多处的基因发生多处变异，重组到微生物中，得到上百个变异，重组到微生物中，得到上百个6-6-deoxuerythronolide Bdeoxuerythronolide B类似物，超过了类似物，超过了天然存在的大环内酯数目天然存在的大环内酯数目(McD
17、aniel RM,(McDaniel RM,Thamchaipenet A,Gustafsson C et al.Proc Nat Acad Sci Thamchaipenet A,Gustafsson C et al.Proc Nat Acad Sci USA 1999,96:1846-1851)USA 1999,96:1846-1851)。4)4)组组 合合 生生 物物 催催 化化酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性高度区域选择性和立体特异性酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基酶既可以识别先导物的结构特征
18、，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物的性质，故可以催化结构不同的化合物大多结构骨架和功能基都可采用该法大多结构骨架和功能基都可采用该法5)5)组组 合合 生生 物物 催催 化化 cDNA表达表达酶酶先导物先导物组合生物催化组合生物催化衍生物衍生物生物功能生物功能药效药效利用天然催化剂（酶，细利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性胞）以及重组酶的多样性,对重要的天然活性物质直接对重要的天然活性物质直接衍生化。与组合生物合成之衍生化。与组合生物合成之区别区别在温和的条件下，用组合在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生化学策略，将天然产物衍生出众多化合物出众多化合物OOO
19、HHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOCOR1OCOR2OCOR3OOOOHHOCH3OOHOHOHOOHOOOHHOCH3OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代氧化酶对黄嘌呤氧化酶对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制和尿激酶的抑制作用作用600个衍生物个衍生物2.分子的互补性分子的互补性 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用在生
20、命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础上进行信息处理的基础 分子识别是受体配体结合的原动力，分子间分子识别是受体配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结互补结合导致系统能量的下降合导致系统能量的下降1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物计算机辅助药物筛选寻找先导化合物 基于受体结构的药物分
21、子设计基于受体结构的药物分子设计 *数据库搜寻数据库搜寻:分子对接分子对接 *全新分子设计全新分子设计:原子生成和片断原子生成和片断组装组装描述符计算机数据库类药筛选药代性质筛选毒性筛选结构新颖性筛选与受体对接目标物基于数据库搜寻的分子设计基于数据库搜寻的分子设计 在基于受体结构的分子设计中，用数据在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（技术，其中分子对接（DOCKDOCK）是一种重）是一种重要的方法。要的方法。分子对接是通过模拟药物分分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合子与受体结合部位相互
22、作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。的优劣来进行药物分子设计的。分子对接分子对接 药物或配体分子与受体的结合是个复杂过药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（结合强度取决于结合的自由能变化（G G结合结合），），结合的自由能变化与药物结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解受体复合物的离解常数的对数成线性关系：常数的对数成线性关系：G G结合结合 -2.303-2.303 R T R T log log
23、 K Ki i 全新药物分子设计全新药物分子设计 基本原理基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。的根据。配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。基团与受体的重要基团相结合。配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。活性部位的形状和功能基分布呈互补性。由于产
24、生的分子不限于已存在化合物，也不限由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构结构 此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求全新分子设计的程式全新分子设计的程式 确定相互作用位点；确定相互作用位点；产生新结构；产生新结构；对产生的结构打分、分级和分类。对产生的结构打分、分级和分类。实际操作中结构随着生成，随着打分，并只
25、保实际操作中结构随着生成，随着打分，并只保留高分值的结构。留高分值的结构。基于受体结构的分子设计基于受体结构的分子设计OONHHOOOHOONHHOOOHOONHHOOOHOONHH氢键接受体 或盐键氢键给体 或盐键疏水区受体三维结构确定结合位点分子对接全新设计片断连接评价相互作用2)2)反义寡核苷酸反义寡核苷酸（antisense oligonucleotideantisense oligonucleotide）DNA DNA 的功能：按照碱基的互补规则，复制自身和转录成的功能：按照碱基的互补规则，复制自身和转录成 mRNAmRNA DNADNA复制 细 胞 分 裂 mRNA 蛋白质 DNA
26、 DNA 双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤(A)(A)与胸腺嘧啶与胸腺嘧啶(T)(T)、鸟、鸟嘌呤嘌呤(G)(G)与胞嘧啶与胞嘧啶(C)(C)之间的氢键所维持。之间的氢键所维持。基于与疾病相关的基于与疾病相关的 DNA DNA 或或 mRNAmRNA 的结构，设计与之呈互补的寡核苷酸链，的结构，设计与之呈互补的寡核苷酸链，即反义寡核苷酸，即反义寡核苷酸，是药物分子设计的另一途径。是药物分子设计的另一途径。反义寡核苷酸作为治疗药物，应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译反义寡核苷酸作为治疗药物，应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本上干预病理过程，理
27、论上应是的根本上干预病理过程，理论上应是“治本”的药物“治本”的药物 G T T C T A G G T A C A T G A CG A TAC C A T G T A C T G 信使RNA反义核酸反义寡核苷酸反义寡核苷酸 吸收性：能够进入并停留在靶组织处吸收性：能够进入并停留在靶组织处 特异性：能够与靶标特异性：能够与靶标DNADNA或或mRNAmRNA片段片段 发生特异性结合，而不与其它发生特异性结合，而不与其它 核酸结合核酸结合 稳定性：能够耐受核酸酶的水解稳定性：能够耐受核酸酶的水解 易得性：容易合成并大量制备易得性：容易合成并大量制备OOBOOPOOOBOOPOOOOBOPOSO
28、OPOCH3OOPORHNOOPOSSOPOH3BOOCH2O各种芳杂环置换各种碳环或呋喃吡喃环肽核苷酸（肽核苷酸（PNAPNA）NOBHNONOBRHNNOOBHNO含有碱基的取代乙酸乙二胺取代的甘氨酸以非天然氨基酸构成肽链骨架，连以非天然氨基酸构成肽链骨架，连接碱基，碱基之间在空间的配置与接碱基，碱基之间在空间的配置与核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和肽酶亦稳定肽酶亦稳定反义寡核苷酸药物反义寡核苷酸药物 FomivirsenFomivirsen,FDA,FDA已经批准已经批准(1998-08-24)(19
29、98-08-24)抗艾滋病药抗艾滋病药物物,是是2121链节的硫代寡核苷酸：链节的硫代寡核苷酸：5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-35-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3 AlicaforsanAlicaforsan,20,20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸,III,III期临床，期临床，抗炎药：抗炎药：5-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-35-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3 AfovirsenAfovirsen,20,20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸,II,II期临床，抗期临床，抗病毒药：病毒药：5-CTGCTCCTTCTACCTTCG
30、TT-35-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3 TrecovirsenTrecovirsen,25,25链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床期临床,抗抗HIV-1,HIV-1,结合于结合于mRNAmRNA的起始子：的起始子：5-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-35-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3 ZitevirZitevir,17,17链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床，为期临床，为HIVHIV整整合酶抑制剂：合酶抑制剂：5GTGGTGGGTGGGTGGGT-35GTGGTGGGTGGGTGGGT-33.3.分
31、分 子子 的的 相相 似似 性性 相似的分子结构具有相同、相近或相反的相似的分子结构具有相同、相近或相反的药理活性药理活性 分子的相似性在分子的相似性在不同的层次上有不同的含义不同的层次上有不同的含义 ，考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结构，范德华表面，分子场构，范德华表面，分子场,药效团分布等。药效团分布等。电子等排电子等排(isosterism)(isosterism)等效构象等效构象(conformational equivalence)(conformation
32、al equivalence)基于药效团的设计基于药效团的设计(pharmacophore)(pharmacophore)肽模拟物肽模拟物(peptidomimetics)(peptidomimetics)过渡态类似物过渡态类似物(transition state analogs)(transition state analogs)基于配体结构的设计（基于配体结构的设计（LBDDLBDD）定量构效关系定量构效关系(QSAR)(QSAR)前药前药(prodrug)(prodrug)1)生物电子等排法生物电子等排法 电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的
33、原子或基团互为电子等排体。的原子或基团互为电子等排体。例：例：一价电子等排体：一价电子等排体：H-X-CHH-X-CH3 3 二价电子等排体：二价电子等排体：-S-O-CH-S-O-CH2 2-三价电子等排体：三价电子等排体：-N=-CH=-P=-N=-CH=-P=生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。基团。分类：分类：经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体a.a.经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体a).a).一价电子等排体一
34、价电子等排体NHHNOOHNHHNOOFH2NSO2NHCONHC4H9H3CSO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲NNNNCH2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOHH2NRR:OH NH2叶酸氨基喋呤（叶酸拮抗剂）b).b).二价电子等排体二价电子等排体-S-O-NH-CH-S-O-NH-CH2 2-特点：特点：疏水性差别大；疏水性差别大；键角相似，空间排布类似键角相似，空间排布类似H2NCOOCH2CH2(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2CCHC
35、H2CH2N(CH3)2COCHCH2CH2N(CH3)2氯丙嗪丙咪嗪阿米替林多塞平SCH2CONHNXCH2OCOCH3COOHOX:S CH2 碳头孢噻吩（稳定性增强）NHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3SNHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN甲咪硫胺西咪替丁c).三价电子等排体三价电子等排体CH3CH2COOHCFCH3CH2COOHCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCSHOCH3吲哚美辛舒林酸（活性增强）b.b.非经典的生物电子等排体非经典的生物
36、电子等排体 结构差别较大，但结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。活性。西咪替丁O(CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3CNO2HNHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN雷尼替丁2)肽拟似物肽拟似物 近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调节等多种生理活性，它们对正常的生理和病节等多种生理活性，它们对正常的生理和病理过程，对疾病的发生、发展或治疗过
37、程有理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有十分重要的意义。十分重要的意义。通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特殊的生理行为特殊的生理行为 开发为药物开发为药物 生物活性肽在临床应用中存在：生物活性肽在临床应用中存在：A.A.不稳定、易水解不稳定、易水解 B.B.选择性差、副反应多选择性差、副反应多生物活性肽经结构修饰获得的化合物。生物活性肽经结构修饰获得的化合物。特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。a.a.环化活性
38、肽环化活性肽b.b.限制性氨基酸的取代限制性氨基酸的取代c.c.肽类二级结构的分子拟似物肽类二级结构的分子拟似物d.d.假肽假肽e.e.类肽类肽设计原理与方法设计原理与方法a.a.生物活性肽的环化生物活性肽的环化构象限制构象限制 由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可能以特定的构象与受体结合可能以特定的构象与受体结合 目的目的：降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二级结构，从而增强功效和提高选择性。级结构，从而增强功效和提高选择性。TyrGlyGlyPheMet 甲硫啡肽甲硫啡肽(ME)TyrGlyGlyPheLeu 亮
39、啡肽亮啡肽(LE)呈现二种不同构象：呈现二种不同构象：反向平行反向平行折叠折叠U型构象型构象完全伸展的构象完全伸展的构象 为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象物多肽分子的生物活性构象 环合线性多肽的途径：环合线性多肽的途径：-连接连接N端和端和C端端 -N端和侧链端和侧链 -侧链与侧链与C端端 -一个侧链与另一个侧链一个侧链与另一个侧链 A系列：系列：-受体选择性拟似物受体选择性拟似物 B系列：系列：-和和-受体选择性拟似物，受体选择性拟似物，-受体选择性拟似物受体选择性拟似物 C系列：系列：-和和-受体选择性拟似物受
40、体选择性拟似物b.b.酰胺键拟似物酰胺键拟似物假肽设计假肽设计 酰胺键酰胺键 电子等排体取代电子等排体取代 假肽假肽 特点：立体形状、电性分布、亲脂性、特点：立体形状、电性分布、亲脂性、pKa,pKa,氢氢键等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以键等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以及药动学性质改变。及药动学性质改变。a).a).酰胺键的逆转修饰酰胺键的逆转修饰-NH-C(O)-NH-C(O)-b).b).酰胺键还原酰胺键还原-CH-CH2 2-NH-NH-（亚甲氨基）（亚甲氨基）特点：不具双键性质，特点：不具双键性质，C-NC-N键能自由旋转；键能自由旋转；N N质质子化子化(生理生理pH
41、pH条件下条件下)，不能成为氢键受体。保，不能成为氢键受体。保持持-折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。抗活性。c).c).亚甲基硫醚和亚砜亚甲基硫醚和亚砜-CH-CH2 2-S-,-CH-S-,-CH2 2-S(O)-S(O)-亚甲基硫醚被认为是一种能提供甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性分子极性、柔韧柔韧性性和和代谢稳定性代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽
42、的21倍。引入该倍。引入该修饰类型发展了高活性拟似物，如修饰类型发展了高活性拟似物，如TyrDAlaGlyPheCH2-SLeu-NH2和和TyrcDLysGlyPheCH2SLeu比它们相应的全酰胺母体对于比它们相应的全酰胺母体对于和和阿片受体具有阿片受体具有更高的活性更高的活性 分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架立体限制性。保留对肽骨架立体限制性。硫醚易被氧化为硫醚易被氧化为R-R-或或S-S-构型的亚砜，得到的亚甲基构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜
43、也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接受体能力。受体能力。d).d).亚甲基醚亚甲基醚-CH-CH2 2-O-O-CH2OCOO该修饰优于亚甲基硫醚该修饰优于亚甲基硫醚1).1).与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化2).2).极性较大，易成较强的氢键极性较大，易成较强的氢键3).3).与酰胺键在几何形状上十分相近与酰胺键在几何形状上十分相近e).e).亚乙基亚乙基-CH-CH2 2-CH-CH2 2-无极性无极性 不成分
44、子内氢键不成分子内氢键 可塑性提高可塑性提高3).3).类肽设计和其他类肽设计和其他 定义：将定义：将C C 上的侧链接到上的侧链接到N N 上，得到上，得到N N -取代取代的甘氨酸多聚体，称类肽。的甘氨酸多聚体，称类肽。特点：构象变化大、不能形成分子间氢特点：构象变化大、不能形成分子间氢 键、键、对酶的稳定性提高、无手性、易制备。对酶的稳定性提高、无手性、易制备。4.前药原理前药原理基本概念基本概念 1788年，德国化学家年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化把水杨酸经乙酰化制成其前药制成其前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥
45、作用。激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。目前临床上应用的药物，其中不少药物存目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题在着各种各样的问题:-有的口服吸收不完全，因而影响血药浓有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；作用；-有的因水溶性小，不便制成注射剂，或有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；在注射部位析出而导致疼痛；-有些药物还由于首过效应被代谢破坏，有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰
46、期缩短等等。使半衰期缩短等等。在某些场合，运用制剂技术可解决一些问在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成修饰，将其制成前药前药（prodrugs），以改善药），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问动学行为，可
47、不同程度地克服上述所提及的问题。题。定义：定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。化学修饰化学修饰 体内代谢体内代谢 D T DT D T母体母体 载体载体 前药前药 母体母体 载体载体 （无活性）（无活性）（活性）（活性）有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。物转化达到作用靶点之目的。D+Cn+T化学修饰D
48、-Cn-T生物转化D-Cn+T生物转化D-C+C1+-+Cn生物转化C+D连体前药（无活性）（无活性）（无活性）（活性）目的目的 为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。改善药物的不良气味等。方法方法:利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的-COOH-COOH、-OH-OH、-NH-NH2 2功能基功能
49、基相互成酯或酰胺等相互成酯或酰胺等常见的形式：常见的形式：R-COOR,R-OOCR,R-CONHR,R-NHOCR 注意：注意：载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载体。同作用的载体。例例.促进药物的吸收促进药物的吸收 药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。用手段。许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，许多青霉素类药
50、物当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收。它们的疏水性脂可用于改善吸收。CHCNHONSNH2OCH3CH3COOR 氨苄西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林 肽氨西林RHCHOCH3COCH2CH3CH2OCOCCH3CH3CH3COHCO 值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。否则口服生物利用度会受到很大影响。另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的酯类前
