1、提纲 立项依据立项依据 我国是食管癌高发区之一，约占世界食管癌新发病人总数一半以上，食管癌的死亡率位居世界首位 在国内，胸段食管鳞癌占所有食管癌的在国内，胸段食管鳞癌占所有食管癌的90%90%以上，以上，因此本研究主要观测该组病人群的治疗问题。因此本研究主要观测该组病人群的治疗问题。根治性手术是胸段食管鳞癌的重要治疗手段，但单纯手术切除的5年生存率仅15%-24%，为改善食管鳞癌术后局部控制率，术后放疗已成为重要的辅助治疗手段。立项依据立项依据 胸段食管鳞癌胸段食管鳞癌R0R0根治性切除术后根治性切除术后预防照射相关研预防照射相关研究进展较为缓慢，有关术后放疗的热点问题尚未究进展较为缓慢，有关
2、术后放疗的热点问题尚未得出统一结论，如得出统一结论，如放疗靶区的范围放疗靶区的范围、放疗剂量放疗剂量及及正常组织放射损伤正常组织放射损伤等。等。近年来，随着精确放疗技术的不断发展，术后放近年来，随着精确放疗技术的不断发展，术后放疗进入了精确化、个体化，综合化的时代。疗进入了精确化、个体化，综合化的时代。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 食管癌的手术内容包括：食管癌灶切除以及上消化道重建两大部分。目前食管癌手术的最佳入路、切除范围以及淋巴目前食管癌手术的最佳入路、切除范围以及淋巴结清扫范围仍存在较大争论，目前尚无确切证据结清扫范围仍存在较大争论，目前尚无确切证据显示哪种方法更为优越？显示
3、哪种方法更为优越？但无论哪种手术方式，手术治疗只能为早期食管但无论哪种手术方式，手术治疗只能为早期食管癌（癌（Tis-T1Tis-T1或部分或部分T2N0M0T2N0M0）的标准治疗方法，）的标准治疗方法，对对于局部晚期食管癌，单纯手术切除难以达到根治于局部晚期食管癌，单纯手术切除难以达到根治性目的。性目的。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 Mariette等报道胸段食管癌接受R0根治性手术后治疗失败的表型。1982年1月到2002年6月，439例采用R0根治性切除的连续患者进入本研究（其中18%为腺癌）；手术为原发灶切除加二野淋巴结清扫。结果：中位随访期37.3月；全组5年生存率为4
4、1%；230例患者出现治疗失败，失败出现中位时间失败出现中位时间1212个个月月；局部复发：局部复发：12.1%12.1%，区域性复发：，区域性复发：20.5%20.5%（颈部3.6%，纵隔14.8%，腹腔2.1%），远处转移：19.8%。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 Chen等报道了胸中段食管鳞癌患者接受改良的Ivor-Lewis 后的治疗失败表型。1997年1月到2001年1月，196例患者进入本研究。结果：全组患者5年生存率为31%。96例（48.9%）患者出现治疗失败。治疗失败出现的中位时间治疗失败出现的中位时间12.212.2个月个月；5252例（例（54%54%）出现区
5、域性失败）出现区域性失败（颈部/锁骨上8例，纵隔41例），血道转移44例。从放疗失败部位看，局部和区域性复发仍占多数，从放疗失败部位看，局部和区域性复发仍占多数，也是以颈部和纵隔复发最为多见。也是以颈部和纵隔复发最为多见。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 Nakagawa等报道：在实施三野淋巴结清扫术后，局部和区域性复发仍占较高比例占局部和区域性复发仍占较高比例占17.5%17.5%，单纯血道转移为14%，3%患者既有区域性也有血道转移。总结以往研究食管癌术后治疗失败总结以往研究食管癌术后治疗失败特点：特点：1 1）约）约30%30%左右局部和区域性复发；左右局部和区域性复发；2 2）
6、复发时间绝大多数在术后）复发时间绝大多数在术后1-21-2年内；年内；3 3）复发部位以胸腔和锁骨上为多见；）复发部位以胸腔和锁骨上为多见；4 4）T T分期、淋巴结转移与否、淋巴结转移度可以分期、淋巴结转移与否、淋巴结转移度可以预测治疗失败。预测治疗失败。理论上术后放疗对残余病灶及亚临床病灶具有杀理论上术后放疗对残余病灶及亚临床病灶具有杀伤作用，应该会减少局部复发，提高局部控制率，伤作用，应该会减少局部复发，提高局部控制率，进而提高生存率。预测局部和区域性复发的因子进而提高生存率。预测局部和区域性复发的因子则是提示这些患者应该接受术后放疗的临床指证。则是提示这些患者应该接受术后放疗的临床指证
7、。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 国内外学者就此作了大量研究。1991年Tenier首次报道了14个研究机构联合的随机分组术后放疗结果，5年生存率术后放疗组为18.6%，对照组为17.6%，无论淋巴结转移情况如何，术后放疗均未提高生存率。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 1997年Yamamoto等对胸段食管癌术后放疗的价值进行了重新评价。有淋巴结转移者术后放疗或放化疗的2年局部控制率为94%，术后辅助化疗的局部控制率为74%，而单纯手术的局控率仅为40%，认为术后放疗或放化疗可降低局部复发。认为术后放疗或放化疗可降低局部复发。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 200
8、1年Bedard等报道：术后放疗似乎可提高食管术后放疗似乎可提高食管癌淋巴结阳性患者的生存率。癌淋巴结阳性患者的生存率。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 2004李维贵等选择自1993年5月至1997年11月的178例食管鳞癌术后患者进行放射治疗（放疗采用4MvX射线，于术后48周开始行纵隔前后对穿常规放射治疗；放射治疗总剂量60Gy/6W，锁骨上区Dt:4050Gy/45W）和单纯手术治疗的分组研究。结果显示术后放疗组生存率明显高于单纯手术组（1、3、5年生存率术后放射治疗组分别为：77.6、52.6、42.0，手术组分别为71.0、34.9、24.1；2=4.09，P005），结论
9、：结论：术后放疗对淋巴结阴性和阳性者均有好处，对淋巴术后放疗对淋巴结阴性和阳性者均有好处，对淋巴结阴性者可提高结阴性者可提高3 3年、年、5 5年生存率。失败仍以纵隔复发、淋年生存率。失败仍以纵隔复发、淋巴结转移及锁骨上淋巴结转移为主巴结转移及锁骨上淋巴结转移为主（术后放射治疗组占34.1，单纯手术组占55.9；P0.05）。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 以上研究对术后放疗的价值看法各异，究竟哪些患者会从中获益尚无一致结论。在现有的食管癌术后放疗的临床III期试验中样本量最大一组来自于中国医学科学院肿瘤医院肖泽芬教授。食管癌根治性手术切除后辅助放疗的临食管癌根治性手术切除后辅助放疗
10、的临床床IIIIII期试验期试验 材料和方法：材料和方法：19861986年年9 9月到月到19971997年年1212月，月，549549例食管癌进入本研究。例食管癌进入本研究。所有病灶位于胸段，病理为鳞癌，病变长度所有病灶位于胸段，病理为鳞癌，病变长度4cm4cm，年龄年龄6868岁，术后肿瘤状态为岁，术后肿瘤状态为R0R0。单一手术组为。单一手术组为 275275例，例，手术手术+术后放疗组为术后放疗组为 274274例（其中例（其中5454例因为种种原因未完成规定的例因为种种原因未完成规定的术后放疗）。术后放疗）。术后放疗组的放疗剂量：术后放疗组的放疗剂量：两侧双锁骨上区为两侧双锁骨上
11、区为50Gy/2550Gy/25次，次，5 5周，周，全纵隔为全纵隔为505060Gy/2560Gy/253030次，次，5 56 6周。周。结果：结果：全组全组5 5年生存率为年生存率为39.4%39.4%。术后放疗组和单一手术组的术后放疗组和单一手术组的5 5年生存率无显著差异性。年生存率无显著差异性。亚组分析，亚组分析，术后病理分期为术后病理分期为IIIIII期期或或术后病理纵隔淋巴结术后病理纵隔淋巴结3 3个时个时，术后放疗提高了该期别患者生存疗效。术后放疗提高了该期别患者生存疗效。结论：结论：1 1）术后放疗降低了复发率和）术后放疗降低了复发率和/或淋巴结转移率；或淋巴结转移率；2)
12、2)术后放疗提高了术后放疗提高了IIIIII期或有淋巴结转移患者生存疗效；期或有淋巴结转移患者生存疗效；3 3）术后放疗并未增加食管吻合口狭窄和心肺等脏器治疗相关性损伤）术后放疗并未增加食管吻合口狭窄和心肺等脏器治疗相关性损伤 术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 肖泽芬等对这一临床临床IIIIII期试验还期试验还得出：即使对即使对AA或淋巴结阴性食管癌，术后放疗与单一或淋巴结阴性食管癌，术后放疗与单一手术组相比，放疗部位的淋巴结转移率明显降低手术组相比，放疗部位的淋巴结转移率明显降低 胸内淋巴结转移率分别为13.3%和27.8(P=0.006）锁骨上淋巴结转移率分别为1.3和7.1%，提
13、示术后放疗可降低局部复发率。提示术后放疗可降低局部复发率。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 以上报道都基于常规二维照射的研究常规二维照射的研究，然而二维放疗布野的局限性使靶区实际受量和体积达不到处方剂量的水平，不能很好保护邻近正常组织，进而难以提高治疗剂量。如今如今3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT技术已广泛应用于临床，在提高技术已广泛应用于临床，在提高靶区剂量的同时，能对靶区周缘正常组织起到很靶区剂量的同时，能对靶区周缘正常组织起到很好的保护，有望提高放疗的治疗增益比。好的保护，有望提高放疗的治疗增益比。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 张新良采用统一体位自身对照的方法
14、，以3DCRT计划中DVH和等剂量曲线为评价标准，观察10例胸段食管癌术后预防照射患者，分别在3DCRT和常规放疗56Gy时，靶区和正常组织的剂量分布情况。结果：结果：在胸段食管癌术后预防照射中在胸段食管癌术后预防照射中,3DCRT,3DCRT剂量剂量分布对临床靶区有更好的适形度和更满意的剂量分布对临床靶区有更好的适形度和更满意的剂量覆盖，并使心脏损伤风险显著降低，在脊髓和残覆盖，并使心脏损伤风险显著降低，在脊髓和残胃的剂量分布无明显差异，双肺胃的剂量分布无明显差异，双肺V20V20控制在临床可控制在临床可接受范围接受范围，结论：结论：认为3DCRT3DCRT在胸段食管癌剂量分布及正常组在胸段
15、食管癌剂量分布及正常组织保护上较常规放射治疗有一定优势织保护上较常规放射治疗有一定优势，但是否能提高临床疗效还有待进一步观察。术后预防性放疗的价值术后预防性放疗的价值 目前，国际上普遍认为具有高危局部复发目前，国际上普遍认为具有高危局部复发风险的风险的T3T34 4、淋巴结阳性淋巴结阳性、切缘阳性切缘阳性的病的病人需要接受术后预防性放疗。人需要接受术后预防性放疗。术后预防性放疗的范围术后预防性放疗的范围 目前对食管癌术后照射多大范围和区域尚无定论目前对食管癌术后照射多大范围和区域尚无定论,一般认一般认为为,食管癌术后易复发的部位即是预防性照射的重点部位食管癌术后易复发的部位即是预防性照射的重点
16、部位 影响食管癌病灶根治性切除的临床因素而言，食管癌原发灶和转移淋巴结各不相同。从原发灶看：从原发灶看：食管癌原发灶切除彻底性程度与病灶纵向长食管癌原发灶切除彻底性程度与病灶纵向长度并无明显相关，但与横向外侵程度（即度并无明显相关，但与横向外侵程度（即T T分期）以及癌分期）以及癌灶所在部位相关，尤其是与食管癌横向外侵程度关系最大灶所在部位相关，尤其是与食管癌横向外侵程度关系最大 从食管癌淋巴结清扫彻底性看：从食管癌淋巴结清扫彻底性看：食管癌术后病理提示，淋巴结转移是弥散的，尚无明确转移规律性可循，因此食管食管癌淋巴结是否能被完全清扫主要取决于手术清扫途径和范癌淋巴结是否能被完全清扫主要取决于
17、手术清扫途径和范围围。术后预防性放疗的范围术后预防性放疗的范围 从1994年第五届国际食管疾病会议将淋巴结清扫范围分为标准淋巴清扫(标准清扫)，扩大淋巴清扫(扩大清扫)，全淋巴清扫(全清扫)，三野淋巴清扫(三野清扫)等4类看，下纵隔、上腹部淋巴清扫是标准的被清扫部位，下纵隔、上腹部淋巴清扫是标准的被清扫部位，且被绝大多数单位所接受的清扫方式，且被绝大多数单位所接受的清扫方式，因此理论推测此部位淋巴结容易被清扫而且复发因此理论推测此部位淋巴结容易被清扫而且复发几率较低。几率较低。术后预防性放疗的范围术后预防性放疗的范围 王军王军等选择229例行根治性切除、胸腹2个野淋巴结清扫术的胸段食管癌患者，
18、分析不同病变部位淋巴结转移主要方式和转移规律，探讨不同病变长度和病理学分期对淋巴结转移度的影响，为胸段食管癌术后预防性照射范围和适应证选择提供参考。结果：结果：胸上段食管癌，上/中/下纵隔和腹部淋巴结转移度分别为 19.0%、6.7%、9.8%、14.3%；胸中段食管癌分别为26.1%、7.4%、11.8%、11.9%；胸下段分别为0、1.6%、5.3%、10.0%。期食管癌淋巴结转移率度为期食管癌淋巴结转移率度为19.3%19.3%，明显高于，明显高于0 0期的期的4.8%4.8%。结论：结论：1 1、认为胸上段和胸中段食管癌大野照射有一定理认为胸上段和胸中段食管癌大野照射有一定理 论依据，
19、论依据，上纵隔应为重点照射区域；上纵隔应为重点照射区域；2 2、而胸下段食管癌似乎可适当缩小照射范围、而胸下段食管癌似乎可适当缩小照射范围；3 3、期患者淋巴结转移度较高，是术后预防性照期患者淋巴结转移度较高，是术后预防性照 射的主要适应证。射的主要适应证。术后预防性放疗的范围术后预防性放疗的范围 纪勇纪勇等对480例行根治术的胸段食管鳞癌患者,标记各部位清扫淋巴结分别送检，进行临床病例资料分析表明。结果：结果：全组清扫淋巴结5424枚，平均每例清扫11.3枚，689枚淋巴结有转移。22例患者出现跳跃性淋巴结转移,其中胸上段3例、中段9例、下段1例。胸上段食管鳞癌颈部淋巴结转移率47.6%，高
20、于胸中段(10.5%)和胸下段(1.3%)，P0.05。胸下段食管鳞癌向腹腔淋巴结转移率为33.1%，高于胸中段(19.4%)和胸上段(3.8%)，P0.05。胸中段食管鳞癌有上纵隔淋巴结(23.5%)及下纵隔淋巴结(29%)和腹腔淋巴结(19.4%)的双向转移趋势，隆突下淋巴结转移多见，转移率54.2%。结论：结论：胸上段食管癌淋巴结转移以颈段食管旁、锁骨上、胸上段食管癌淋巴结转移以颈段食管旁、锁骨上、上中纵隔转移多见，胸中段食管癌淋巴结转移具有明显的上中纵隔转移多见，胸中段食管癌淋巴结转移具有明显的上下双向转移和跳跃性转移特点，胸下段食管癌淋巴结转上下双向转移和跳跃性转移特点，胸下段食管癌
21、淋巴结转移以腹部、中下纵隔转移多见移以腹部、中下纵隔转移多见。术后预防性放疗的范围术后预防性放疗的范围 Qiao等对102例食管癌根治术后放疗病例进行照射野大小比较分析。大野组（大野组（4343例）照射范围为双锁骨上区、全纵隔、吻合口例）照射范围为双锁骨上区、全纵隔、吻合口及胃左区。及胃左区。小野组（小野组（5959例）照射范围根据病变部位不同而不同例）照射范围根据病变部位不同而不同，胸上段食管癌为食管瘤床、双锁骨上、上中纵隔；胸中段食管癌为食管瘤床上下各扩5cm及纵隔淋巴结引流区（不包括胃左区）；胸下段食管癌包括瘤床、隆突下淋巴引流区及胃左淋巴引流区。结果显示两组1、3、5年生存率分别为77
22、%、52%、41%和76%、49%、45%（P=0.884）。结论：认为适当缩小照射野不会降低生存率结论：认为适当缩小照射野不会降低生存率。术后预防性放疗的范围术后预防性放疗的范围 由此可知，胸段食管鳞癌根治术后预防性照射的范围仍没由此可知，胸段食管鳞癌根治术后预防性照射的范围仍没有定论。随着手术方式的更新，术后放疗范围也需更新。有定论。随着手术方式的更新，术后放疗范围也需更新。食管癌的淋巴结各区域转移率无明显差异，但由于根治术后局部解剖关系改变，我们认为在可耐受剂量范围内，我们认为在可耐受剂量范围内，CTVCTV需包括双侧锁骨上淋巴结区域、中上纵膈淋巴结区域、需包括双侧锁骨上淋巴结区域、中上
23、纵膈淋巴结区域、吻合口、瘤床下吻合口、瘤床下3cm3cm，这样的大野照射从理论上会降低照，这样的大野照射从理论上会降低照射野范围内淋巴结的转移和复发。射野范围内淋巴结的转移和复发。同时，既往研究中所使用的大野照射均为二位布野，对正常组织的保护能力明显低于现在广泛应用的3DCRT/IMRT放疗。因此，3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT技术使扩大预防性照射范围的同时满足技术使扩大预防性照射范围的同时满足正常组织的受量在限制范围内成为可能正常组织的受量在限制范围内成为可能。在预实验中，我们按照本课题的靶区要求勾画了数个食管癌术后患者,DVH图能达到我们所需的要求。术后预防性放疗的剂量术后预防性
24、放疗的剂量 关于使用3DCRT/IMRT技术进行食管癌术后预防性放疗所采用的剂量，报道不多。按Fletcher有关剂量与亚临床病灶的控制百分率关系，消化道给50Gy可控制90%以上的亚临床病灶。INT0123(RTOG 9405)INT0123(RTOG 9405)的研究得出，对于同步放化疗的患者，更高的放疗剂量并没有提高疗效（50.4Gy Vs 64.8Gy疗效相似），建议使用常规建议使用常规50.4Gy50.4Gy的剂量根治食管癌的剂量根治食管癌。RTOG 8501RTOG 8501这个奠定了同期放化疗在食管癌治疗中地位的里程碑式研究中，同步放疗组采用的剂量为常规分割同步放疗组采用的剂量为
25、常规分割50Gy/28Fx50Gy/28Fx。本研究为术后预防性照射研究，考虑到放疗的安全性，采本研究为术后预防性照射研究，考虑到放疗的安全性，采用常规放疗分割剂量用常规放疗分割剂量50.4Gy50.4Gy。项目的研究内容项目的研究内容 胸段食管鳞癌R0根治性切除术后预防性3DCRT/IMRT大野放疗后，患者患者2 2年局部控制率年局部控制率。胸段食管鳞癌R0根治性切除术后预防性3DCRT/IMRT大野放疗后，患者的总生存期及不良患者的总生存期及不良事件（骨髓抑制事件（骨髓抑制IIIIII度、放射性肺炎度、放射性肺炎IIIIII度、度、放射性食管炎放射性食管炎IIIIII度、胃肠急性放射反应度
26、、胃肠急性放射反应IIIIII度）发生率、严重程度。度）发生率、严重程度。通过收集入组患者的组织标本及外周血，研究能研究能否为转化型临床研究来提供进一步研究素材。否为转化型临床研究来提供进一步研究素材。项目的研究目标项目的研究目标 针对不同的食管鳞癌术后病理分期，制定个体化制定个体化的放疗方案的放疗方案；通过3DCRT/IMRT放疗、固定野和（或）动态旋转野设计放射野，采用电子射野成像系统（EPID）或锥形束CT（CBCT）等方法来验证放疗计划的实施，提高照射的准确性提高照射的准确性；项目拟解决的关键问题项目拟解决的关键问题 本研究中需要解决的关键的科学问题本研究中需要解决的关键的科学问题 本
27、试验为本试验为IIII期临床试验，选择食管鳞癌期临床试验，选择食管鳞癌R0R0根治性根治性切除术后（切除术后（T3T34 4或或N N阳性，阳性，M0M0）的患者，行预防）的患者，行预防性性3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT大野放疗，观察患者不良反应的发大野放疗，观察患者不良反应的发生率、生率、照射野内复发率及患者生存时间；评价照射野内复发率及患者生存时间；评价3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT大野放疗的局控率、安全性和总生存大野放疗的局控率、安全性和总生存率。率。项目拟解决的关键问题项目拟解决的关键问题本研究中需要解决的关键的技术问题本研究中需要解决的关键的技术问题 放疗计划设计
28、：采用肺校正剂量算法；放疗计划设计：采用肺校正剂量算法；放疗技术：采用放疗技术：采用3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT放疗；放疗；计划评估：用剂量体积直方图计划评估：用剂量体积直方图(DVH)(DVH)、等剂量线图、等剂量线图、二维等剂量线综合评价确定治疗计划；二维等剂量线综合评价确定治疗计划；计划实施和验证：电子射野成像系统（计划实施和验证：电子射野成像系统（EPIDEPID）或）或锥形束锥形束CTCT（CBCTCBCT）等方法来验证位置的准确性；）等方法来验证位置的准确性；靶区的勾画技术：参照靶区的勾画技术：参照ICRU62ICRU62报告的靶区定义；报告的靶区定义；拟采取的研究方案
29、拟采取的研究方案 1 1、受试人群的选择；、受试人群的选择；1.1 1.1 符合入组条件的食管鳞癌术后患者符合入组条件的食管鳞癌术后患者自愿参加并书面签署知情同意书；自愿参加并书面签署知情同意书；年龄年龄年龄年龄1818岁，岁，7070岁，性别不限；岁，性别不限；术后病理证实为原发于胸段的食管鳞癌术后病理证实为原发于胸段的食管鳞癌体力状况评分体力状况评分ECOG 0ECOG 02 2级；级；分组距离手术时间分组距离手术时间3 3月月淋巴结清扫数目淋巴结清扫数目1212个个术后病理为术后病理：术后病理为术后病理：T3T34 4或淋巴结阳性，或淋巴结阳性，M0 M0 术前和（或）术后未放疗、化疗或
30、靶向治疗术前和（或）术后未放疗、化疗或靶向治疗有生育能力的男性或女性在试验中愿意采取避孕措施；有生育能力的男性或女性在试验中愿意采取避孕措施；无严重的造血功能、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷；无严重的造血功能、心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷；骨髓和肝肾功能：白细胞计数骨髓和肝肾功能：白细胞计数3.5X109/L3.5X109/L，中性粒细胞计数，中性粒细胞计数1.5X109/L1.5X109/L；血小板计数血小板计数100X109/L100X109/L；血红蛋白；血红蛋白90g/L(90g/L(未输血的情况下未输血的情况下)；总胆红素；总胆红素 33个月。个月。1.1.受试人群的选择受试人
31、群的选择 1.2 1.2 排除标准：排除标准：食管术后完全梗阻不能进食流质，食管穿孔或呕血食管术后完全梗阻不能进食流质，食管穿孔或呕血；有以下夹杂病：未控制的心绞痛和心力衰竭，近3个月有住院治疗病史；近6个月有心肌梗塞病史；有需要应用抗生素治疗的急性细菌或霉菌性感染病灶存在的；有慢性阻塞性肺病发作或其他肺病需要住院治疗的；有AIDS疾病或病毒携带者。有第二原发肿瘤（皮肤基底细胞癌，宫颈原位癌，而且治疗后无瘤生存3年以上除外）；具有生育能力女性或男性病人不原意接受避孕治疗和处理的；有肝肺等脏器远处转移的；随机分组前随机分组前3030天接受过化疗，放疗和靶向药物治疗等天接受过化疗，放疗和靶向药物治
32、疗等；随机分组前30天使用过其他试验药物或参加其它临床试验；吸毒等不良药瘾、长期嗜酒、以及艾滋病患者；有不可控制的癫痫发作、或因精神病丧失自知力者；研究者认为不宜参加本试验者。1.1.受试人群的选择受试人群的选择 1.3 1.3 退出标准退出标准 1)不能按照研究方案的要求进行治疗；2)患者对该药出现患者对该药出现4 4级过敏反应或出现严重的不良反应；级过敏反应或出现严重的不良反应；3)在治疗过程中病情进展；4）病人已怀孕或未应用足够的避孕措施；5）研究者或申办者可因任何理由停止试验或停止病人参加试验；6)受试者要求退出。1.1.受试人群的选择受试人群的选择 1.4 1.4 剔除标准剔除标准
33、1)试验期未按规定用药及未能完成计划的患者；2)违反研究方案的要求；3)数据记录质量差，资料不完整、不准确；2.2.术后预防性放疗术后预防性放疗 2.1 2.1 技术要求：采用三维适行或调强放射治疗技技术要求：采用三维适行或调强放射治疗技术（术（3DCRT/IMRT3DCRT/IMRT）2.2 2.2 剂量和分割：放疗剂量：剂量和分割：放疗剂量：PTV:50.4Gy/28FXPTV:50.4Gy/28FX，1.8Gy/fx1.8Gy/fx，5 5次次/周。周。2.3 2.3 技术参数：技术参数：医用直线加速器，使用6MV或以上能量的光子线。采用仰卧位，头颈肩面罩固定采用仰卧位，头颈肩面罩固定。
34、若不照射锁骨上：若不照射锁骨上：体部真空垫固定，双手交叉抱臂置于额头；或采体部真空垫固定，双手交叉抱臂置于额头；或采用体部塑料罩固定。用体部塑料罩固定。CT模拟定位，CT扫描范围从环状软骨到膈肌以下（可以根据肿瘤情况相应增加范围），层厚5-8mm，建议使用静脉造影剂。2.2.术后预防性放疗术后预防性放疗 靶体积定义：靶体积定义：靶区的勾画技术参照ICRU62号（1999）报告的靶区定义，勾画临床靶体积（CTV）和计划靶体积（PTV），以及正常组织（肺、脊髓、心脏、肝脏、肾脏）。CTVCTV的范围：的范围：双侧锁骨上区域、中上纵隔淋巴结区双侧锁骨上区域、中上纵隔淋巴结区域、吻合口、隆突下域、吻合
35、口、隆突下3cm3cm或食管原发灶（瘤床）下或食管原发灶（瘤床）下缘缘3cm3cm。PTVPTV的范围：的范围：CTVCTV四周和上下均外放四周和上下均外放1cm1cm，脊髓一侧，脊髓一侧可以视情况作适当修改，以避免脊髓高剂量的照可以视情况作适当修改，以避免脊髓高剂量的照射。射。2.2.术后预防性放疗术后预防性放疗 关键器官的勾画关键器官的勾画 肺：可采用计划系统软件附带的自动勾画工具勾画肺的外轮廓（气管及支气管必须手工勾画并排除在外）。食管：勾画范围包括食管入口至食管胃结合部位，勾画在食管外壁（若食管外壁未显示的采用上下层面的插入法来确定）。心脏：心脏：心脏上界由右心房和右心室组成，不包括肺
36、动脉干、心脏上界由右心房和右心室组成，不包括肺动脉干、升主动脉和上腔静脉；下界至心尖位置。升主动脉和上腔静脉；下界至心尖位置。脊髓：脊髓勾画层面为整个CT扫描层面，逐层勾画椎管的边界作为脊髓的计划危及器官体积（PRV）。2.2.术后预防性放疗术后预防性放疗 肿瘤靶区的剂量学要求肿瘤靶区的剂量学要求 剂量计算采用不均匀组织的校正，要求99%的PTV体积接受95%处方剂量，95%95%的的PTVPTV接受接受99%99%的的剂量剂量；PTV内120%处方剂量的连续体积2cm3；PTV外110%处方剂量的连续体积1cm3。要记录（PTV内的）最大点剂量和最小点剂量。2.2.术后预防性放疗术后预防性放
37、疗 关键器官受量限制关键器官受量限制 制定治疗计划时，要考虑到正常组织照射剂量的限制，考考虑这些组织的优先顺序如下：虑这些组织的优先顺序如下：1=1=脊髓，脊髓，2=2=肺，肺，3=3=心脏心脏；脊髓：脊髓最大点照射剂量45Gy；肺：双肺（双肺体积肺：双肺（双肺体积PTVPTV）V2025V2025，V565V565，平均，平均剂量剂量13Gy13Gy；心脏：平均剂量心脏：平均剂量36Gy36Gy，V3045V3045；肝脏：平均剂量23Gy，V3030；肾脏：平均剂量20Gy，V1550；如果病例无法达到以上剂量学要求，可以稍放宽要求2.2.术后预防性放疗术后预防性放疗 放疗计划设计放疗计划
38、设计 采用肺校正剂量算法(注明校正的方法)；放疗技术采用（3DCRT/IMRT）放疗，采用固定野和（或）动态旋转野设计放射野。计划评估：用剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)、等剂量线图、二维等剂量线综合评价确定治疗计划。计划实施和验证：计划实施和验证：第一次治疗前用电子射野成像系统（EPID）或锥形束CT（CBCT）等方法来验证位置的准确性。放疗的质量控制部分：放疗的质量控制部分：研究者组长，将对每个参与本研究组所治疗的前3例病人进行放疗部分的审核。主要审核放疗靶区、处方剂量给予、放疗计划评估（肿瘤和正常组织两个部分）。2.2.术后预防性放疗术后预防性放疗 放
39、疗暂停原则放疗暂停原则 患者出现以下血液学毒性时中止放疗：在中性粒细胞(ANC)1.0*109/L(或白细胞2109/L,ANC不可得时)，或血小板(PLT)50*109/L时中止放疗。出现4级不良反应或者表现为严重放疗副作用时(由临床医生判断，并报告)中止放疗。放疗最多可以推迟放疗最多可以推迟2 2周时间，否则原则上应中止，周时间，否则原则上应中止，除非研究者认为有必要继续放疗。除非研究者认为有必要继续放疗。3.3.术后放疗期间合并用药术后放疗期间合并用药 在研究期间根据需要可伴随使用的药物及使用情况如下：当试验药物引起不良事件需进行治疗时，可给予对症处理的药物；当放疗引起白细胞减少等毒副反
40、应时，可给予相关药物对症处理；当病人因放疗而引起呕吐时，可给予止呕剂，为预防恶心呕吐也可提前给予止呕剂；当病人因其它原因出现症状时，可用对症治疗药物。所有同时使用的药物均应在所有同时使用的药物均应在CRFCRF表上记录，并予以说明。表上记录，并予以说明。在临床研究给药期间，不应使用其它与肿瘤治疗相关的药在临床研究给药期间，不应使用其它与肿瘤治疗相关的药物（包括其它化疗药物、胸腺肽等）。物（包括其它化疗药物、胸腺肽等）。4.4.抗肿瘤疗效指标抗肿瘤疗效指标 局部控制（局部控制（Local control Local control，LCLC）是指患者接受放疗后食管残端、照射野范围内淋巴结无明显复
41、发。以上述区域病灶复发作为局部控制失败的标准。局部控制时间点为首次观察到可测定的局部复发新病灶的日期。在有记录到局控失败前就因其他任何原因死亡的患者，局部控制时局部控制时间定义为分组之日起至死亡的时间。间定义为分组之日起至死亡的时间。分析时仍未出现局控失败或死亡（即无进展生存）的患者，将以最后一次肿瘤评估的时间作为终点。总生存期（总生存期（Overall survival,OSOverall survival,OS）是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。当记录至死亡之前的失访患者，截止到最后一次有记录的、与患者接触的时间。对于在最后分析的时间点上仍然生存的患者，将以其最后一次的联系时间作
42、为生存时间。在分析生存和后续治疗时，所有患者均接受随访直至死亡、失访或研究终止。将使用Kaplan-Meier法分析局部复发率和总生存期。5.5.统计方法统计方法 5.1 5.1 样本量的计算：样本量的计算：根据文献报道食管癌术后未行辅助治疗的病人，双侧锁骨上区、纵隔淋巴结、吻合口2年局部复发概率为34%，新辅助放化疗后手术病人2年局部复发率为14%。本研究初步拟定设定在检验水准=0.05（双侧）的情况下，发现这二个率的差异有统计学意义，1-=0.8.入组时间1.5年，随访时间5年。根据上述条件，样本量的计算使用PASS统计软件完成，计算出每组的最小样本量为67例。考虑脱落率为10%，因此临床
43、入组病例数为因此临床入组病例数为7474例。例。5.5.统计方法统计方法 5.2 5.2 统计分析统计分析 用SPSS19.0软件录入数据，采用SPSS19.0软件进行统计分析。所有计量资料将采用均数标准差进行统计描述。所有计数资料采用频数进行统计描述。安全性和耐受性评价由不良反应和实验室数据的变化构成。对不良反应进行描述统计，列出发生事件、持续时间、严重程度、和药物的关系、以及其转归；对不良事件的发生率进行Chi-Square检验。生存指标的分析使用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验。5.3 5.3 统计分析人员统计分析人员6.6.项目团队建设项目团队建设 本课题组成员均为从事胸部肿瘤的综合治疗，其中有博士2人，在读博士2人，硕士2人；学历构成合理。本课题组成员中有医疗组长3人：化疗科（胸部肿瘤）1人，放疗科（胸部肿瘤）1人，胸外科1人，能够充分保证入组人数。本课题小组成员大多具有承担省级课题的经历，已发表数篇SCI文章。小组成员都是本单位胸部肿瘤领域的科研骨干，勤奋刻苦，思维活跃，善于接受新知识，学习新技术，迎接新挑战，有足够的能力承担并完成本项目的研究任务。谢谢！谢谢！
