1、腹膜透析相关感染指南解读前言近年来，腹膜透析(PD)技术不断发展，但腹膜炎依然是PD的首要并发症，可导致PD技术失败，增加住院率和病死率。因此PD学术界长期关注PD相关感染的预防和治疗。治疗目标是迅速控制炎性反应和保护腹膜功能。PD感染相关指南最早发表于1983年，由国际PD学会(ISPD)主持制定，并分别干1989、1993、1996、2000和2005年进行了修订。本次指南的修订主要以2005年以后发表的文献为依据。更新了2005年的版本。2005年的指南中包括了腹膜炎的治疗和预防两个部分。新指南则聚焦腹膜炎的治疗，对不同类型微生物的感染详细给出具体的诊治流程，临床实用性大大提高。讲课内容
2、报告腹膜炎的发生率出口处和隧道感染腹膜炎的最初表现和治疗腹膜炎的后续治疗(特异性微生物)报告腹膜炎的发生率PD中心应该每年监测感染率。(意见)PD中心应该定期回顾感染的病原菌、药敏以及可能的发病原因，这样在感染率升高时能及时干预。计算感染率(腹膜炎，出口感染)的方法：(1)感染率(计算所有感染和所有微生物)：透析月除以腹膜炎发作次数，用两次腹膜炎发作的间隔月表示；一段时间的微生物感染数除以透析年，用次，每年表示。(2)一段时间没有腹膜炎的患者百分比。(3)透析中心腹膜炎发生率的中位数：计算每个患者的腹膜炎发生率，并获得这些率的中位数。腹膜炎发生率在一定程度上与患者的群体有关，但PD中心的腹膜炎
3、发生率不应超过18个患者月1次(年发生率067次)。上海市2009年PD登记统计的腹膜炎发生率为90个患者月，各中心应该向这个目标努力。讲课内容报告腹膜炎的发生率出口处和隧道感染腹膜炎的最初表现和治疗腹膜炎的后续治疗(特异性微生物)出口处感染和隧道感染出口处感染和隧道感染统称为腹透导管相关感染，是导致PD相关腹膜炎和拔管的主要原因之一。出口处感染的诊断出口处感染的定义为出口处有脓性分泌物，伴或不伴皮肤红肿。出口处脓性分泌物提示感染，而红肿不一定代表感染(证据)。单纯出口处皮肤红肿可以是早期感染的征象，也可能是置管或导管损伤后普通的皮肤反应。出口处感染的治疗最常见的出口感染病原菌是金黄色葡萄球菌
4、和铜绿假单胞菌。这些细菌容易导致腹膜炎，因而要积极治疗(证据)。在诊断后可以立即开始经验性治疗或者等待培养结果以指导抗生素选择，革兰染色可帮助指导最初用药。经验性治疗：抗生素的抗菌谱要覆盖金葡菌；如果患者有铜绿假单胞菌出口感染史，抗生素的抗菌谱也要覆盖这种细菌。后续治疗获得出口处分泌物培养及药敏结果后调整抗生素的使用。除非出口处感染的致病菌为耐甲氧西林的金葡菌感染(MRSA)，一般给予口服抗生素治疗即可(意见)。革兰阳性菌感染可口服耐13内酰胺酶青霉素或一代头孢如头孢氨卡。铜绿假单胞菌出口处感染治疗特别困难。通常要求使用两种抗生素并延长治疗疗程，推荐首选口服喹诺酮类药物。治疗疗程：抗生素治疗必
5、须持续到外出口表现完全正常。治疗的时间至少需要2周，铜绿假单胞菌感染可能需要治疗3周。拔管指征治疗3周以上仍不能控制感染，建议在抗生素治疗下更换PD管。由出口处感染进展到腹膜炎的患者，或者同一细菌引起外出口感染并发腹膜炎的患者通常需要拔管。隧道感染诊断：隧道感染是发生于PD导管皮下隧道周围软组织的感染性炎性反应，表现为隧道处红肿或压痛，通常与出口处感染同时发生，很少单独出现。隧道超声检查有助于评估隧道感染范同和疗效，为选择治疗方案提供依据。隧道感染的治疗：隧道感染的治疗参见出口处感染。难治性隧道感染通常需要拔管；部分病例也可在拔管前尝试削除浅涤纶套。讲课内容报告腹膜炎的发生率出口处和隧道感染腹
6、膜炎的最初表现和治疗腹膜炎的后续治疗(特异性微生物)腹膜炎的临床表现和诊断PD患者出现PD液混浊应该怀疑腹膜炎，可通过腹水细胞计数、分类和培养来明确(证据)。PD患者具备以下3项中的2项或以上可诊断腹膜炎：(1)腹痛、PD液浑浊，伴或不伴发热；(2)PD流出液中自细胞计数100 xI&L，中性粒细胞比例50。PD液白细胞计数部分依赖于留腹时间的长短。正常情况下，腹膜的中性粒细胞很少，因此，即使白细胞的绝对数不到100 x106L，只要中性粒细胞比例大于50就是腹膜炎的有力证据；(3)PD流出液中培养有病原微生物的生长。培养方法培养阴性的腹膜炎不应该超过20，标准操作是采用血培养瓶留取标本，但是
7、使用50 ml PD液离心后培养沉淀物可提高培养阳性率(证据)。推荐的培养方法：将50 ml PD流出液在3000 rrain离心15 rain，在沉淀物中加入35 ml无菌生理盐水进行再悬浮后，接种到固体培养基和标准血培养基中，这种方法的培养阴性率在5以下。固体培养基应在需氧、微需氧和厌氧的环境中孵育。对于已开始抗生素治疗的患者，抗生素清除技术可提高培养阳性率。目前尚无足够证据支持一些新的诊断方法，例如白细胞酯酶、广谱PCR、定量PCR监测细菌DNA等。腹膜炎的初始治疗PD相关性腹膜炎应该立即开始经验性用药延迟治疗可能导致严重后果：腹膜炎复发率、拔管率、永久转血液透析和病死率升高(意见)。对
8、于PD液浑浊患者，采集标本后就应该开始抗生素治疗，不必等待细胞计数结果。以免延误治疗。一些患者住在远离医疗设施的地区，出现症状后需要马卜向中心汇报，并在家经腹腔使用抗生素。这就要求对患者进行技术培训，且在家中备有抗生素。抗生素的选择经验用药应该同时覆盖革兰阳性菌和阴性菌。推荐PD中心根据当地既往常见细菌类型及其药敏选择经验用药方案(意见)。革兰辟J性菌应选择万古霉素或一代头孢菌素；革兰阴性菌应选择三代头孢菌素或氨基精苷类(证据)。用药途径和注意事项：经腹腔使用抗生素优于静脉给药，因为腹腔给药可在局部达到较高的药物浓度，而且患者经培训后可白行在家治疗避免了静脉穿刺。腹腔给药分为持续给药(每次交换
9、均使用抗生素)和间断给药(每天1次)。间断给药时装有抗生素的PD液至少要留腹6 h，以保证抗生素的充分吸收。联合腹腔给药注意药物的相容性：万古霉素、氨基糖苷类药和头孢菌素类药物可混于1袋透析液中但氨基糖苷类药不能和青霉素加到同一袋透析液中。在同一袋PD液中加入两种抗生素时，应使用不同的注射器将药物分别注入。PD液浑浊程度较重时，可在PD液中添加肝素(500UL)以避免纤维素凝结阻塞PD管。有残肾功能的患者，残余肾GFR5mlmin-1。(173 m2)-1，使用经肾脏排泄的抗生素时应注意调整剂量(意见)。讲课内容报告腹膜炎的发生率出口处和隧道感染腹膜炎的最初表现和治疗腹膜炎的后续治疗腹膜炎的后
10、续治疗在初次治疗48 h内。大多数患者的临床症状会出现相当大的改善。临床医牛应该每天检查透析流出液是否变清亮。如果48 h后没有改善，要复查细胞计数和细菌培养。一旦培养和药敏结果出来，应该调整治疗方案为窄谱抗生素。腹膜炎的治疗疗程最少2周，在严重感染建议治疗3周(意见)。正规抗生素治疗5 d后PD液没有转清为难治性腹膜炎。应该拔除PD管来保护腹膜功能(证据)。PD相关感染的拔管指征复发性腹膜炎、真菌性腹膜炎、难治性腹膜炎和难治性管道感染。原则：保护腹膜，而不是保护PD管(意见)。特殊细菌感染以下致病菌感染如果治疗无效应考虑拔管：重现性腹膜炎、分枝杆菌腹膜炎、多种肠源性微生物。相关定义再发再发：
11、上一次腹膜炎痊愈后4周内再次发生，但致病菌不同。复发复发：上一次腹膜炎痊愈后4周内再次发生致病菌相同，或培养阴性的腹膜炎。重现重现：上一次发作痊愈后4周后再次发作，致病菌相同。难治性腹膜炎难治性腹膜炎：合适的抗生素治疗5 d后引流液没有变清。导管相关性腹膜炎导管相关性腹膜炎：腹膜炎与出口或导管感染同时发生，致病菌相同或培养阴性。腹膜炎腹膜炎相关的死亡相关的死亡：患者因活动性腹膜炎死亡，或因腹膜炎住院而死亡，或在腹膜炎发生两周之内死亡。难治性外出口感染和腹透液转清的复发性腹膜炎在抗生素治疗下，拨除和重新置管可同时进行。难治性腹膜炎和真菌性腹膜炎不能同时置管，拔管和重新置管之间的理想间隔时间目前并
12、不清楚。根据经验，推荐间隔时间至少为23周，真菌感染则要求间隔时间更长。但相当一部分病例可能囚严重的腹膜损伤、粘连而导致重置管失败或无法继续有效进行PD治疗，需改行血液透析常见病原菌导致腹膜炎病因及治疗凝固酶阴性葡萄球菌：凝同酶阴性葡萄球菌感染通常由于接触污染引起，感染一般较轻且抗生素治疗效果好。但是容易形成生物膜导致复发，这种情况建议更换腹透管。(证据)凝固酶阴性葡萄球菌病因：凝固酶阴性葡萄球菌指葡萄球菌属中除金黄色葡萄球菌以外的葡萄球菌，通常为皮肤正常菌群，表皮葡萄球菌最为常见，通常由接触污染引起。治疗：对抗生素治疗反应灵敏且很少和导管感染相关。治疗时应该尽量避免药物剂量不足导致的腹膜炎复
13、发。推荐连续给药，治疗疗程为两周。拔管指征：表皮葡萄球菌腹膜炎的复发提示导管的腹内段有生物膜形成，更换PD管是最好的治疗方法。一旦抗生素治疗使透析流出液清亮，就可在抗生素治疗下更换PD管。链球菌和肠球菌一般而言，链球菌腹膜炎抗生素治疗效果较好，而肠球菌感染比较严重，怀疑该细菌感染时建议腹腔使用氨苄西林治疗。(意见)万古霉素耐药的肠球菌感染如果对氨苄西林敏感则使用氨苄西林治疗，如果氨苄西林耐药使用利奈唑胺或奎奴普丁和(或)达福普汀。(意见)病因：肠球菌来自于胃肠道可能性大。需要考虑腹腔内疾病，但是接触污染也不能排除。部分链球菌感染来源于口腔，应该进行口腔卫生的评估。链球菌和肠球菌也可能来自于外出
14、口和隧道感染。治疗链球菌和肠球菌性腹膜炎通常导致严重的腹痛。治疗推荐在每次交换的透析液中加入氨苄西林125 mgL。肠球菌感染再加用氨基糖苷类(20 mgL腹腔用药1次d)。对于万古霉素耐药的肠球菌，如果对氨苄西林敏感可选择氨苄西林治疗，否则可选用利奈唑胺或奎奴普丁和(或)达福普汀。需要注意利奈唑胺的骨髓抑制常出现在治疗1014 d后，延长疗程还可能导致神经毒性。链球菌所致PD相关腹膜炎疗程一般为2周，肠球菌所致者通常需3周。拔管指征对于肠球菌腹膜炎是否需要拔除导管目前尚不清楚，但可以肯定的是，如果腹膜炎治疗无改善或并发管道感染就应该拔管，治疗疗程为3周。金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌可导致严重
15、的腹膜炎。感染原因町能是接触污染，但更多是因为导管感染所致。并发出口感染或隧道感染的葡萄球菌腹膜炎在不拔管的情况下抗生素治疗很难有效。(证据)利福平可作为金黄色葡萄球菌腹膜炎的合并用药来预防复发和再感染。但要注意考虑利福平对其他合并用药的酶诱导效应。(意见)病因如果致病菌是金葡菌，要仔细检查外出口和隧道，因为金葡菌常常通过导管侵入，也不排除接触污染可能。治疗如果培养结果是耐甲氧西林的金葡菌，必须用万古霉素治疗。万古霉素的腹腔使用剂量是1530mgkg，最大剂量是2 g。对一个体质量50-60 kg的患者，经典方案是每5天1 g，腹腔用药。重复给药的时间取决于波谷药物浓度，通常是每35 d。一旦
16、波谷血药浓度到15 mgL就应该重复给药。治疗疗程需要3周。但是长疗程的万古霉素治疗可能产生耐万古霉素金葡菌，应该尽可能避免。当发生了耐万古霉素金葡菌腹膜炎时，应使用利条唑胺、达托霉素或奎奴普丁和(或)达福普汀。疗效欠佳时可使用利福平口服600 mgd(1次或分次服用)联合腹腔抗生素治疗，但利福平的疗程限1周，以避免结核菌耐药的发生。拔管指征如果腹膜炎发生时合并有外出口感染，且致病菌相同通常考虑难治性腹膜炎，需要拔管。PD停止一段时间后(通常至少两周)可尝试再次开始PD治疗。棒状杆菌棒状杆菌感染不常见，但也是出口感染和腹膜炎的一个重要原因，通常抗生素治疗能够治愈。(意见)棒状杆菌属于皮肤正常菌
17、群，过去认为对人类无致病性。但近年来随着认识的深入，关于棒状杆菌腹膜炎的报道越来越多。回顾性研究发现棒状杆菌腹膜炎在抗生素治疗2周后容易再发，但再发作可使用3周的万古霉素达到治愈。培养阴性的腹膜炎如果PD中心的培养阴性率高于20，应该枪查及改良培养方法。(意见)(1)病因：培养阴性r能是有各种技术或临床方面的原因。可能原因如下：培养前已使用抗生素；标本采集和存放问题；培养方法问题；特殊种类的细菌感染；其他原因。针对以上情况，需要详细询问患者关于抗生素使用情况。培养3 d后没有细菌生长，要重复做细胞计数及分类。如果感染没有好转，应该用特殊培养技术来分离潜在的不常造成腹膜炎的致病菌，包括脂质依赖的
18、酵母菌、分支杆菌、军团菌、生长缓慢的细菌、弯曲杆菌、真菌、尿原体、支原体和肠道病毒。治疗临床E，大部分技术原因造成培养阴性的腹膜炎是由革兰阳性菌引起。如果患者的临床症状改善，可继续初始治疗，疗程为两周。有研究对比培养阴性的腹膜炎和培养阳性的腹膜炎发现前者更容易通过单纯抗生素治愈，且预后较佳。(3)拔管指征：如果治疗5 d后临床症状改善不明显。强烈建议拔管。铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌与金黄色葡萄球菌一样，通常是由导管感染引起，这种情况需要拔管治疗。治疗铜绿假单胞菌需要二联抗生素。(证据)(1)病因：铜绿假单胞菌腹膜炎通常比较严重，常和导管感染相关。(2)治疗：当铜绿假单胞菌腹膜炎没有并发导管感染时
19、，应使用两种作用机制不同的抗生素：头孢他啶、头孢吡肟、妥布霉素、哌拉西林中的1种联合口服喹诺酮类药物，治疗疗程为3周。拔管指征在腹膜炎之前发生铜绿假单胞菌的复发性、再发性或难治性出口感染，应该更换腹膜透析管以避免铜绿假单胞菌腹膜炎发生。这种情况下拔除和重新置可同时进行。如果导管感染和腹膜炎同时存在，必须拔管并退出PD一段时间，抗生素治疗要持续两周。大部分患者可能发生永久的腹膜损害。及时拔管并使用二联抗感染治疗可改善患者预后。其他单个革兰阴性菌其他单个革兰阴性菌腹膜炎可能原因是接触污染、出口感染或肠道黏膜透壁转移(便秘、憩室炎或结肠炎)。(证据)(1)病因：单一的革兰阴性菌腹膜炎的病因常常无法明
20、确。常见细菌包括大肠杆菌、克雷伯菌属和变形菌属，可能是由于接触污染，出口感染或是肠源性感染，如便秘、结肠炎或透壁移生。治疗如果分离出的致病原为嗜麦芽窄食单胞菌，可根据药敏试验结果选择两种作用机制不同的抗生素(推荐口服甲氧苄啶或复方磺胺甲恶唑)，疗程为34周。如致病原为其他单一革兰阴性菌，根据药敏试验结果选择药物。药敏通常提示头孢菌素类或喹诺酮类抗生素有效，疗程为23周。但由于此类感染容易在导管形成细菌生物膜。使用敏感抗生素治疗失败率依然很高。拔管指征：合适的抗生素治疗5 d后无改善需要拔管。革兰阴性菌感染比革兰阳性菌感染的预后差，常常导致拔管和死亡。多种微生物引起的腹膜炎如果有多种肠道菌生长，
21、尤其是厌氧菌相关感染的病死率很高，应该考虑手术治疗。(证据)(1)病因：多种肠道致病菌腹膜炎可能是由于腹部的疾病引起，如憩室炎、胆囊炎、肠缺血或阑尾炎等。(2)治疗：如果患者出现低血压、败血症、酸中毒和(或)PD液淀粉酶升高应该考虑手术治疗。在这种情况下，肠道是感染的来源，治疗常要用甲硝畔联合氨卡西林、头孢他定或氨基糖苷类药。持续静脉抗生素治疗至少2周。(3)拔管指征：如果剖腹手术显示是腹部疾病引起则需要拔管。多种革兰阳性菌感染的腹膜炎通常抗生素治疗有效。(证据)(1)病因：大多数致病菌源于污染和导管感染。(2)治疗：由多种革兰阳性菌引起的腹膜炎比由多种肠道细菌引起的腹膜炎更常见，选用敏感抗生
22、素治疗至少3周。通常预后较好。(3)拔管指征：由于污染引起的多种微生物腹膜炎通常用抗生素治疗能恢复而不用拔管，导管来源的感染则需要拔管。真菌感染真菌感染是严重的并发症，对近期使用抗生素治疗细菌性腹膜炎的患者要高度怀疑。一旦镜检或培养明确真菌感染后应立即拔除腹透管。(证据)不鼓励延长抗真菌药的应用以确定疗效和试图清除真菌。真菌性腹膜炎十分严重，其住院率、拔管率、转血透和病死率均高于其他种类的腹膜炎，病死率高达 25。证据显示迅速拔管可降低患者死亡的风险。真菌性腹膜炎的初始治疗可联合两性霉素B和氟胞嘧啶两种药物，得到培养结果后再使用敏感药物。在导管拨除后要继续抗真菌治疗。口服氟胞嘧啶1000 mg
23、d和氟康唑100200 mgd，维持10 d。分支杆菌感染分支杆菌感染不常见。但诊断比较困难。临床上怀疑该诊断时应该注意培养技术，治疗需要多种药物联合应用。(证据)出现以下情况时要考虑分支杆菌腹膜炎长疗程的治疗失败；抗生素治疗后症状迁延；复发性腹膜炎且细菌培养阴性。诊断 细胞计数不能用于鉴别分支杆菌腹膜炎和其他形式的腹膜炎。大多数分支杆菌腹膜炎和细菌性腹膜炎一样，多形核白细胞占优势。腹透液涂片抗酸染色检查的假阴性率高，可以将100150 ml透析液标本离心，取沉淀物涂片检查以增加敏感性。也可采用培养的诊断方法，将腹透液离心后悬浮，再接种到固体培养基和液体培养基中。对于疑似分支杆菌腹膜炎的病例必
24、须反复行显微镜涂片检查和透析引流液培养，必要时可开腹手术或腹腔镜取网膜或腹膜活检来确诊。治疗结核分支杆菌腹膜炎的治疗方案主要参照终末期肾病肺外结核的治疗经验。不推荐用链霉素和乙胺丁醇。一线用药有4个药：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和氧氟沙星。利福平需要经由腹腔途径用药。吡嗪酰胺和氧氟沙星维持治疗3个月，而利福平和异烟肼要持续使用12个月。同时使用维生素B6(50100 mgd)以减少异烟肼造成的神经毒性。非结核分支杆菌腹膜炎的治疗方案目前还没有形成规范，临床医生需要根据药敏结果实行个体化治疗。拔管指征导管的拔除目前仍旧是一个有争议的问题。多数专家建议在结核分支杆菌腹膜炎时拔管并且考虑在抗结核治疗6周后重新置管，但也有一些不用拔管成功治疗的病例。特别是早期诊断和快速开始合适治疗的患者通常可继续长期腹透。结语PD感染相关指南着重于腹膜炎的治疗，对不同类型微生物感染的治疗给出了详细的处理流程，临床指导性强。实际应用中，我们不能完全照搬指南，应该在把握原则的基础上结合临床实际情况和医疗条件为患者制定最佳的个体化方案。
