1、1多基因遗传病多基因遗传病o 一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过都超过1/10001/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/21/2或或1/41/4的规律，的规律，大约仅大约仅1%-10%1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为多基因病多基因病（polygenic diseasepolygenic disease）。正
2、因为它们的遗传基础很复杂，属于。正因为它们的遗传基础很复杂，属于复复杂遗传病（杂遗传病（complex genetic diseasecomplex genetic disease）。）。受受2对以上对以上基因控制，这类遗传病发病与否，不但取基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上决遗传，也在很大程度上受环境影响受环境影响。2例如：某些常见的多基因遗传病o人类的原发性高血压o糖尿病o冠状动脉病 o精神分裂症o哮喘o某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）目前已发现的多基因遗传病有目前已发现的多基因遗传病有100多种。多种。3一、易感性、易患性与阈值 1.易感性 在多基因遗传病中，
3、每个基因座对表型的影响相在多基因遗传病中，每个基因座对表型的影响相对较小，称为对较小，称为微效基因微效基因（minor gene），不同基因位），不同基因位点上的基因，以累加方式协同作用，形成一个明显的点上的基因，以累加方式协同作用，形成一个明显的表型效应，称为表型效应，称为累加效应累加效应。在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性。42.易患性与发病阈值 o多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。o易患性的变异在群体中呈
4、正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。5 发病阈值o 当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。o 因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者（见图）。6 群体中易患性变异与阈值群体中易患性变异与阈值大部分为正常个体，小部分为患者73.易患性变异与群体发病率o 虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率作出估计。8其估量的其估量的尺度尺度,以正以正态分布的态分布的标准差为标准差为单位，以单位，以平均值为平均
5、值为0。9 其估量的尺度以正态分布的标准其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为差为单位，以平均值为0 0。o1 1个个,曲线内总面积为曲线内总面积为68%68%，以外的面，以外的面积的占积的占32%32%，两边各占，两边各占16%16%。o2 2个个，曲线内总面积为，曲线内总面积为95.4%95.4%，以外，以外的面积的占的面积的占4.6%4.6%，两边各占，两边各占2.3%2.3%；o3 3个个，曲线内总面积为，曲线内总面积为99.74%,99.74%,以以外的面积的占外的面积的占0.26%0.26%，两边各占，两边各占0.13%0.13%。10图图 表示易患性阈值和平均值距离与表
6、示易患性阈值和平均值距离与 发病率的关系发病率的关系11o 多基因病的易患性阈值与平均值距多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。阈值越低，则群体发病率也越高。o 反之，两者距离越远，其群体易患反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。率越低。o 因此，可从群体发病率的高低计算因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。出阈值与平均值之间的距离。12 二、遗传率 o 遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中，
7、易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。o 遗传率一般用百分率（%）来表示。13o一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，当然这种情况很少见。o在多基因病中，遗传率可高达70%-80%，这表明其遗传基础起着重要作用，而环境因素的影响较小；o遗传率为30%40%或更低，表明环境因素在决定发病上更为重要，遗传因素的作用不显著。14疾病名称疾病名称 环境因素环境因素 遗传率遗传率 所起作用所起作用支气管哮喘支气管哮喘 较小较小 80%神经分裂症神经分裂症高血压高血压 中等中等 60%冠心病冠心病消化性溃疡消化性溃疡 较大较大 40%15 三、
8、多基因遗传病的特点 1家族聚集倾向，但不符合孟德尔式遗传，是基因与环境相互作用的结果。这类疾病通常在一般人群的发病率约11%，而患者的一级亲属发病率可达1%10%。如：原发性高血压，2型糖尿病162亲缘关系的远近与发病率有关，随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显。17 3近亲婚配的发病率明显高于随机婚配o近亲婚配时，子女患病风险增高。但不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累效应有关。18.发病率有种族差异 疾病名称 群体发病率 中国人 美国人o脊柱裂 0.003 0.0025o无脑儿 0.005 0.002o唇/腭裂 0.0017 0.001o
9、先天性畸形足 0.008 0.015 o先天性髋关节脱臼 0.015 0.007 19 四、多基因病复发风险估计 1患者一级亲属再发风险与群体发病率关系 在相当多的多基因病中，其群体发病率为（0.1%-1%），遗传率为7080。患者的一级亲属的发病率（f）近似于群体发病的平方根，即 f=P 。这就是Edward公式。例如,我国唇裂在人群中的发病率为0.17%，遗传率为76%，患者一级亲属的发病率 f=0.17%4%。20 如果群体发病率过高或过低（0.1%或 1%），则上述Edward公式不适用。要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。如原发性高血压的群体发病率
10、约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。21横坐标横坐标为群体为群体发病率发病率斜线斜线为遗传率为遗传率纵坐标纵坐标为一级为一级亲属发病率亲属发病率原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。222 2家庭中患病人数越多，发病风险越高家庭中患病人数越多，发病风险越高o一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。o例如一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为4%，若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，这就是基因效应所致，再次生育的再发
11、风险将增加2-3倍,即近于10%。23o精神分裂症精神分裂症 子代复发风险子代复发风险双亲双亲子代风险（子代风险（%）父母均正常父母均正常 0.5父为患者父为患者 43.5母为患者母为患者 56.2双亲均为患者双亲均为患者 67.3243病情严重程度与再发风险o 多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。25 例 如o只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%；o若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；o而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。26唇唇裂裂合合并并腭腭裂裂的的患患者者27性别与再发风险当一种多基因遗传病的群体发病率有性别差异时,表明不同性别的易患性阈值不同28群体发病率高的性别阈值低，其后代发病风险低。群体发病率低的性别阈值高，其后代发病风险高。如:先天性幽门狭窄患者o男性发病率是女性的男性发病率是女性的5倍（男倍（男0.5%，女，女0.1%）。如）。如为男性患者，儿子发病风险为为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险，女儿发病风险为为1.4%；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为为20%，女儿风险为，女儿风险为7%。
