1、抗菌药物在特殊人群中的应用 吴忠市人民医院吴忠市人民医院 临床药师临床药师 张永华张永华目录 1 特殊人群的抗菌药物使用 2 妊娠期及哺乳期妇女 3 儿童 4 老年 5 肝肾功能不全 6 低蛋白血症特殊人群的抗菌药物使用 同一药物、同一剂量给予不同人群治疗效果是一样的么？药物是防止疾病的重要武器，但同一药物给予不同人群治疗结果有时是完全不一样的，这就是所谓的个体差异。孕妇感染应选择何种抗生素才是安全的？贫血患者选择哪些抗菌药物最合适？吸收乳汁循环靶部位血管内给药代谢排泄胎盘某些特殊人群可能由于年龄或生理机能的改变，产生体液量变化、肝代谢或肾排泄能力变化等，导致体内有效药量的不足或过大。妊娠期和
2、哺乳期患者海应防止药物对胎儿或乳儿造成危害。发挥作用效果发挥作用效果为何要关注特殊人群的抗菌药物使用？抗菌药物的作用分类 时间依赖型抗菌药物：抗菌药物的杀菌活性主要取决于其血药浓度高于最低抑菌（MIC）的时间，而与峰浓度关系不大。T%MIC越大，杀菌效果越好。浓度依赖型抗菌药物：对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。AUC/MIC或Cmax/MIC越大，杀菌效果越好时间依赖型抗菌药物与浓度依赖型抗菌药物抗菌药分类 抗菌活性参数 药物 时间依赖型 TMIC 青霉素类、头孢菌素类、（短PAE）氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 时间依赖型 AUC24/
3、MIC 链阳霉素、四环素、万 古霉素、替考拉林、氟 康唑、阿奇霉素 浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮 类、达托霉素、酮内 酯、甲硝唑、两性霉素B为何要关注特殊人群的抗菌药物使用？特殊人群由于病理生理特点引起体内药物动力学过程的变化，而影响其抗菌活性。由于儿童、胎儿、乳儿等处于生长发育节段，老年人器官衰退，某些抗菌药物的使用可致其产生严重的不良反应。因此应密切注意特殊人群抗菌药物的使用。一 妊娠期及哺乳期妇女抗菌药物的合理应用妊娠期抗菌药物使用 杨某，女，38岁，肺炎 盐酸左氟沙星注射液0.5 ivgt qd 第3d后改为头孢克洛 0.25tid X7
4、 服药后发现怀孕 咨询？影响妊娠期用药安全的主要因素在胎儿体内的药动在胎儿体内的药动学特点药物学特点药物药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运及代谢及代谢药物在孕妇体内的药物在孕妇体内的药动学特点药动学特点用药时的胎龄用药时的胎龄1.妊娠期余哺乳期妇女与胎儿的生理特点1.1妊娠期妇女的生理特点 系统 主要变化 循环系统 心脏容量增加、下肢静脉压增高 血液系统 血容量增加、高凝状态 泌尿系统 GFR增加 呼吸系统 耗氧量增加 消化系统 胃酸及胃蛋白酶分泌量减少，胃排空 时见延长，肠蠕动减弱 内分泌系统 垂体生乳素在妊娠后分泌增加，妊娠 期甲状腺功能旺盛，皮质醇和醛固酮 分泌增加 新陈代谢 基础代谢率增
5、加 1.妊娠期余哺乳期妇女与胎儿的生理特点1.2 胎儿的生理特点 系统主要变化 血液系统 动静脉混合血 呼吸系统 由母儿血液在胎盘进 行气体交换完成 消化系统 胎龄16周时胃肠功能基 本建立 泌尿系统 胎龄1114周的胎儿肾已 有排尿功能，不能浓缩尿 液人卵细胞受精到受精卵卵裂后植入的过程人胚胎发育中的致畸敏感期不敏感期：受孕后2周内（末次月经的第14-28天）敏感期：受孕后3-8周（末次月经的第5-10周）主要器官畸形的最危险时期均在此期，如脑在受孕后的15-27天，眼在24-29天，心脏在20-29天，四肢在24-36天，生殖器在26-62天。低敏感期：受孕后9-38周（末次月经的第11-
6、40周）2.妊娠期母体、胎儿的药动学特点 母体胎儿吸收妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张丽减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后退，偏低胎盘转运（主要吸收方式）羊膜转运分布心排出量增加，血容量增加，VD增加；血蛋白减少，很多蛋白结合部位背内分泌激素等物质占据，游离型药物比例增加肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高，血脑积液屏障发育不全，药物易进入中枢神经系统；血浆蛋白含量较母体低，游离浓度高。2.妊娠期母体、胎儿的药动学特点母体胎儿代谢妊娠期高雌激素水平的影响，药物从肝清除速度减慢肝脏代谢：自从妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药
7、物的能力并逐渐成熟。肝外代谢：与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。排泄心输出量和肾血流量增加，清除率增加；胆汁积郁、妊娠晚期，仰卧位时间增多，肾血流量减少，药物排出减缓胎儿肾小球滤过率甚低，肾脏排泄药物能力差。药物及代谢产物通过胎盘屏障向母体转运示最终排泄途径。2.1.药物在孕妇体内的药动学 A 胃酸分泌下降，胃肠蠕动下降，胃排空时间延长：口服药物吸收峰延长/下降。D 血浆容量上升，血药浓度下降：药物需要量高于非妊娠期白蛋白下降，需结合内源性物质上升，游离药物上升，Vd上升：用药效率上升 M 肝脏负担上升，药物清楚代谢下降。E RPF上升，GFR上升：主要经肾排泄
8、的药物，排泄上升 Vd:表观分布容积；RPF:肾血流量；GFR:肾小球过滤2.2药物在胎盘的转运及代谢 胎盘：脂溶性大、解离度低，蛋白结合率低内源性外源性物质代谢产物还原结合P450酶氧化水解2.3.药物在胎儿体内的药动学 大多数药物除通过胎盘进入胎儿体内，还可由胎儿吞噬羊水自胃肠少量吸收 药物主要分布于胎儿肝脏、脑、心脏等器官 胎儿的肝脏发育不完善，药物代谢酶缺乏，对药物的解毒能力较低 胎儿的肾小球滤过率骶，药物及降解产物排泄延缓2.3.药物在胎儿体内的药动学1药物通过胎盘转运到胎儿其代谢产物经胎儿转运到母体再代谢药物易在胎儿体内积蓄2胎儿血液循环独具特色:肝脏等多血，肺部少血药物分布不均匀
9、容易导致药物中毒2.4.用药时的胎龄 受精后2周内 药物对胚胎 “全”或 “无”式影像“全”药物全部或部分破坏胚胎细胞，胚胎早期死亡导致流产“无”药物并未损害胚胎或仅损害少量细胞，不出现异常2.4.用药时的胎龄 受精后38周内 胚胎器官分化发育阶段，胚胎开始定向发育 有害药物作用后，即可产生形态上的异常而形成畸形，称为 “致畸高度敏感期”2.4.用药时的胎龄 9周足月 胎儿生长、器官发育、功能完善阶段。神经系统、生殖系统和牙齿扔继续分化。受到有害药物作用后，易使胎儿受损，还可表现为胎儿生长受限、低体重出生、功能行为异常、早产率增加等。妊娠期安全用药规则1 关注生育年龄：注意月经是否过期；询问病
10、史时，勿忘询问患者末次月经及受孕情况，以免“忽略用药”2 急慢性疾病的患者，应在孕前进行治疗；孕妇患病则应及时明确诊断，给予合理治疗。3 必须用药时，尽量选择对胎儿无损害或影响小的药物；可参考美国FDA妊娠药物分级标准用药。4 根据孕周大小即胎龄考虑用药，妊娠早期（12周内）尽量不用药。5 尽量降低药物可能损害的程度，一般从调节用药剂量着手，用最小剂量发挥最大治疗效果。6 尽量避免联合用药，用结论比较肯定的“老药”避免用新药。表1 美国FDA妊娠药物分级标准类别分级依据临床安全性A类对照研究无害，已证实对人类胎儿无不良影响最安全B类对人类无危险证据，动物实验对胎仔无害，但人类尚无充分研究相对安
11、全C类不能排除危险性，动物实验可能对胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无研究权衡利弊方可应用D类有对胎儿危险的明确证据，但孕妇用药后利大于弊孕妇有严重疾病或危及生命时，可考虑应用X类动物或人类的研究均证实可致胎儿异常，或经验认为在人，或人及动物都有危害禁用妊娠期抗菌药物分级FDA分类 抗微生物药AB青霉素类 头孢菌素类青霉素类+内酰胺酶抑制剂氨曲南 美罗培南 厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素 磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁 乙酰丁醇甲硝唑呋喃妥因C亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素 万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑 氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼 吡嗪酰胺D氨基糖苷类 四环
12、素类X奎宁 乙硫异烟胺 利巴韦林抗菌药物（可安全使 用）-内酰胺类青霉素类抗生素都属于B类药物，在妊娠期使用较为安全；头孢菌素类 出拉氧头孢被列入FDA的C类外，大部分头孢菌素属于B类，妊娠期可用大环内酯类红霉素极少通过胎盘，用于治疗妊娠期支原体感染；螺旋霉素或乙酰螺旋霉素可首选治疗孕妇弓形虫感染克林霉素孕妇可安全应用；广泛用于需氧菌和厌氧菌的混合感染。抗菌药物（慎用或禁 用）氨基糖苷类除庆大霉素分为C类外，其它均属于D类；对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性慎用四环素类为FDA分类的D类；乳白色素沉着和骨骼发育迟缓；整个孕期禁用喹诺酮类多属C类；在未成年年动物可发生负重关节的关节病
13、；避免用于妊娠期妇女及婴幼儿。抗真菌药物克霉唑咪康唑制霉素氟康唑酮康唑灰黄霉素未见对胎儿未见对胎儿有致畸报告有致畸报告动物有致畸动物有致畸和胚胎毒性和胚胎毒性4.乳汁中药物对婴儿的影响婴儿自乳汁摄入的药量取决于药物是否可经婴儿的胃肠道吸收及吸收的多少婴儿对药物的敏感性通常高于常人，因婴儿脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟药物代谢及排泄较慢，易产生中毒反应4 乳汁中药物对婴儿的影响 影响药物从母乳中排除的因素有：1 药物游离型浓度梯度：游离型浓度地图越高，转运能力越强；PH或蛋白结合率发生改变，会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运。2 药物分子大小：分子越小越容易转运，相对分子质量
14、小于200Da，则血浆与乳汁中的药物浓度近似；3 血浆与乳汁中的pH:正常乳汁的pH值约为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物分子易转运到乳汁中，其转用量个体差异较大，并且个体本身受多种因素影响也呈现较大差异。4 药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁。5 哺乳期抗菌药物应用原则首选对婴儿毒性轻微的药物，如青霉素类和头孢青霉素类药物自胃肠道不易吸收者，经乳汁不易进入婴儿体内，如氨基糖苷类药物，但是要注意其对肾脏和听力的毒性尽可能选用进入乳汁最少，对婴儿影响最小的药物。乳母用药时间可选在哺乳刚结束后，并尽可能将哺乳时间相隔4h以上哺乳妇女接受抗菌药物治疗时，如服用对婴儿
15、有不良影响的药物，应暂停哺乳。6 哺乳期需禁用的抗菌药物药物对乳婴的影响氯霉素灰婴综合征和骨髓抑制磺胺类核黄疸和溶血性贫血四环素类牙齿黄染、牙釉质发育不全，抑制骨骼生长发育克林霉素类（克林霉素）血便氟喹诺酮（环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等）软骨损害和影响中枢神经系统6 哺乳期需禁用的抗菌药物药物对乳婴的影响大环内酯类肝脏毒性氨基糖苷类肾毒性和前庭功能损害异烟肼及代谢物乙酰异烟肼中枢神经系统毒性和肝脏毒性甲硝唑、替硝唑和奥硝唑消化道不良反应二.儿童患者抗菌药物的合理应用 儿童处于不断生长和发育过程中：体格、运动、智力不断发育完善 组织器官形态、功能不断发育成熟 不同年龄阶段的生理情况、药动学、药
16、效学特征差异明显 按解剖生理期特点分期：1.新生儿期：0-28d 2.婴儿期：1y 3.幼儿期：1-3y 4.学龄前期：3-7y 5.学龄期：7-14y 6.青春期1.儿童的生理特点 （一）免疫系统 儿童，特别是婴幼儿，处于生理性免疫低下状态。（二）消化系统 新生儿：贲门括约肌发育不成熟胃食管返流 婴儿：幽门括约肌自主神经调节能力差幽门痉挛呕吐 新生儿：胃酸、胃蛋白酶活性低消化能力低 婴儿：胆汁分泌少影像脂肪的消化和吸收50mL.minGFR 10-50mL.minGFR50mL.min头孢素类头孢克肟250mg，一日2次100%75%50%头孢替坦1-2g，一日2次100%50%25%头孢西
17、丁1-2g,一日3-4次一日3次一日2-3次1次/(1-2d)氨基糖苷阿米卡星5mg.kg 一日3次60%-90%一日2次30%-70%1次（12-18）h20%-30%1次/(1-2d)庆大霉素1.0-1.7mg.kg 一日3次60%-90%一日2-3次30%-70%一日2次 20%-30%1次/(1-2d)奈替米星2mg.kg 一日3次50%-90%一日2-3次20%-60%一日2次10%-20%1次/(1-2d)5 肾功能不全时抗生素剂量的调整类别抗生素肾功能正常者不同GRF肾病患者的剂量调整GFR50mL.minGFR 10-50mL.minGFR50mL.min碳青霉素厄他培南1g,
18、一日一次100%100%50%亚胺培南0.25-1g 一日4次100%50%25%美罗培南0.5-1g 一日4次0.5g 一日4次0.25-0.50g 一日2次 0.25-0.50g 一日1次大环内酯克拉霉素500mg一日2次100%75%50%-75%红霉素250-500mg一日2-4次100%100%50%-75%5 肾功能不全时抗生素剂量的调整类别抗生素肾功能正常者不同GRF肾病患者的剂量调整GFR50mL.minGFR 10-50mL.minGFR50mL.min青霉素类阿莫西林250-500mg一日3次一日3次一日2-3次一日1次氨苄西林250mg-2g一日4次一日4次一日2-4次一
19、日1-2次青霉素G50万-400万U一日6次100%75%50%喹诺酮类环丙沙星400mg静脉注射或500mg口服100%50%-75%50%氧氟沙星400mg一日两次100%200mg一日2次25%-50%5 肾功能不全时抗生素剂量的调整类别抗生素肾功能正常者不同GRF肾病患者的剂量调整GFR50mL.minGFR 10-50mL.minGFR50mL.min四环素类四环素250-500mg一日4次一日2-3次一日1-2次一日1次甲硝唑7.5mg.kg一日2-4次100%100%100%其它替考拉宁6mg.kg一日1次一日1次1次/2d1次/3d 万古霉素1g一日2次500mg一日2-4次5
20、00mg1次（1-2）d500mg1次/（2-4）d6 血液透析 透析治疗晚期肾病患者常用的治疗方式，透析俗称“人工肾”，即将血液与透析液分置于一人工合成的半透膜两侧，利用各自不同的浓度和渗透压互相进行扩散、渗透、弥散、超滤等物理方式的治疗方法。透析可将患者体内多余水及代谢废物排出体外，并从透析液中吸收集体缺乏的电解质及碱基，已达到纠正水电解质及酸碱平衡的目的影响血液透析患者体内药物过程的因素 1.药物的转运方式 2.药物分子质量的影响 3.药物的给药时间 4.药物与蛋白结合特性 5.药物的分布容积（Vd）常见抗菌药物在血液透析时剂量的调整品名半衰期（h）血液透析正常人青霉素类青霉素0.5h(
21、约19%肝脏代谢，约75%的给药量于6h内经肾脏排泄)可清除，透析后给药阿莫西林1-1.3h（肝脏代谢，约60%的口服药量于6h内以原型经肾排泄，20%以青霉噻唑酸随尿液排泄）血透可有效清除药物，透析期间以及透析后应额外补充剂量阿莫西林克拉维酸1.5/1h可清除，透析及透析后增加1次剂量哌拉西林他唑巴坦0.7-1.2h(哌拉西林不带歇，约69%原形肾排泄，约10-20%随胆汁排泄，他唑巴坦以约80%原形经肾排泄)一次最大剂量2.25g，q8h,血透后追加0.75g品名半衰期（h）血液透析正常人头孢菌素类头孢唑啉1.5-2h(不代谢，约80-90%的给药量于24h内以原形经肾脏排出)血透清除速度
22、缓慢，透析后补加0.25-0.5g头孢呋辛1.2-1.6h（约89%的药物在给药8h内经肾排泄）血透可以清除药物，每次血透后给予0.75g头孢西丁肌注：41-59min 静滴：64.8min(不代谢，给药24h后约80-90%的药物以原形经肾排泄)血透可清除85%的给药量，透析后加1g头孢曲松7-8h(不代谢，主要以原形经肝和肾排泄，50-60%经肾，40-50%经肝脏)血透不能有效清除药物（三嗪环）头孢唑肟1.7h（不代谢，24h内80%的给药量以原形经肾排泄）血透析患者透析后可不追加剂量，应在透析后给药头孢哌酮舒巴坦1.7h/1h（头孢哌酮不代谢，主要经胆汁排泄，其次经尿液排泄（25%）；
23、舒巴坦经肾排泄）血透可清除部分药物头孢吡唑2h(85%原型肾排泄)血透可清除药物，血透后给药，血透患者1g符合，以后0.5g,q24h品名半衰期(h)血液透析正常人单环内酰胺环类氨曲南1.4-2.2（大部分原形，肾脏）血透可清除部分药物，血透后追加1/8负荷量碳青霉素亚胺培南西司他丁1h血透可以清除药物，建议血透后补充1次剂量帕尼培南倍他米隆（克倍宁）70min/40min(肾排泄)美罗培南1h(原形，肾排泄)血透可清除药物，血透时增加剂量氨基糖苷类阿米卡星2-2.5h（不代谢，肾排泄）透析后给予正常剂量的2/3庆大霉素2-3h（不代谢，肾原形排泄）血透后可根据感染程度，补加1次1-1.7mg
24、/kg依替米星1.5h(24h尿中排除80%原形药物)血透后可以清除该药，血透后给药品名半衰期（h）血液透析正常人喹诺酮类左氧氟沙星6.7-7.4h(主要以原型肾脏排泄)血透可以清除药物，首剂500mg,250mg，q48h莫西沙星11-15h(22%原形和50%代谢物经肾排泄，25%经粪便排泄)血液透析不能清楚本药多肽类万古霉素6h(80-90%在24h内经肾以原形排泄)血透不能有效清除本药（大分子）（但是有报导表明，血液灌注或血液过滤可提高血清除率）去甲万古霉素6-8h(24h内80%以上药物以原形经肾排泄)血透不能有效清除本药（大分子）替考拉宁70-100h(80%以上的药物在16日内以
25、原形经肾排泄)血透不能有效清除本药（大分子）（推荐剂量6mg/kg,每3天一次品名半衰期（h）血液透析正常人硝基咪唑甲硝唑7-8h(肝脏代谢，20%以原形经肾排泄，10%随粪便排泄)血透可以有效清除本药及代谢产物（血透患者半衰期位2.6h）替硝唑11.6-13.3h(肝脏代谢，约20%以原形经肾排泄)血透可迅速清除本药及代谢药物，透析后给药奥硝唑11-14h(肝脏代谢，绝大部分以游离或结合代谢产物的形式随尿液排泄，不足4%以原形经肾排泄)血透可以有效清除药物四环素类米诺环素14-18h（很少代谢，34%的给药量经肠肝循环由粪便排泄，5-10%由尿液排泄）透析后无须补充剂量（血透不能有效清除药物
26、）品名半衰期(h)血液透析正常人大环内酯类阿奇霉素35-48h(50%以上的给药量以原形经胆道排泄)大环内酯类为大分子，血透不能清除药物，血透后不需补充剂量罗红霉素84-15.5h(主要以原形随粪排泄)不祥克拉霉素4.4h(主要由肝脏代谢，以原形和代谢物形式经粪尿两个途径排泄)不祥其它克林霉素2.4-3h(肝脏代谢，约10%给药量以活性代谢物由尿排泄，3.6%以活性代谢物由粪便排泄)血透不能有效清除药物磷霉素3-5h（肌注或静滴后24h内约90%的给药量自尿液排出）血透可以有效清除药物利奈唑胺5h(50-70%肝脏代谢，大部分随尿排泄)本药可以通过血透清除，血透后补充剂量（如200mg）品名半
27、衰期(h)血液透析正常人抗真菌药物氟康唑27-37h（80%以上以原形随尿液排泄）部分药物可经血透清除，血透后血药浓度降低50%，每次血透后可给予一日量伊曲康唑1-1.5日（肝脏代谢，给药量的3-18%以原形经粪便排泄，代谢产物在1周内随尿液（35%）和粪便（约54%）排泄）血透期间，口服药物无需调整剂量伏立康唑6h(口服200mg时，半衰期与剂量有关。肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出，尚可经胆汁排泄，程度不明)血透可清除本品，4h的血透仅能清除少量药物五 低蛋白血症患者抗菌药物的合理应用1 低蛋白血症的定义 低蛋白血症不是一个独立的疾病，而是各种原因所致氨负平衡的结果。主要表现位营养不良。血液中的蛋白质主要是血浆蛋白质，及红细胞所含的血红蛋白。血浆蛋白质包括血浆白蛋白，纤维蛋白原及少量结合蛋白，如糖蛋白，脂蛋白，总量位6.77.8%若血浆总蛋白低于6g%，可诊断为低蛋白血症。
