1、1临床研究中常用统计学方法及其常见问题分析2临床研究的科研方法01诊断试验03随机对照试验02其它设计方案04目录3临床医学的研究，方法学的核心内容包括设计、测量与评价(design，measurement，evaluation，DME)。临床研究的科研方法一4临床研究的基本流程确定研究目的和假设确定研究对象确定指标估算样本量确定研究时间确定设计方案设计入选研究对象收集资料建立数据库整理数据测量评价统计分析获得研究结果解释结果结果的真实性、适用性、可靠性5临床研究的类型 疾病的分布情况：横断面研究 疾病的原因（病因）：病例对照研究，队列研究 疾病的诊断：诊断试验 疾病的治疗效果：随机对照试验6
2、 数据分析的方法依赖于设计方案和专业知识 结局指标（Y）是什么？影响因素（x）有哪些？Y：病人血压下降值；x：病人接受的药物治疗、病情、每天纳入的食盐量（饮食情况）、运动情况等横断面研究、病例对照研究：需要校正其它因素进行分析随机对照试验数据分析的方法7夜灯夜灯-儿童近视的发生儿童近视的发生(Quinn et al.Nature 1999)7 92 3 23.4 (9 5%C I:2.1,5.6)1 71 7 2OR =提示开夜灯是儿童近视的危险因素提示开夜灯是儿童近视的危险因素Quinn GE,Shin CH,Maguire MG,Stone RA.Myopia and ambient li
3、ghting at night.Nature 1999;399:113-4.8后来，还是在后来，还是在Nature上，又发表了上，又发表了2篇文章，说夜灯与近视的发生篇文章，说夜灯与近视的发生没有关联没有关联(Zadnik et al.and Gwiazda et al.Nature,2000)为什么会出现前后不一致的结论？为什么会出现前后不一致的结论？Zadnik K,Jones LA,Irvin BC,Kleinstein RN,et al.Myopia and ambient night-time lighting.Nature 2000;404:143-4.Gwiazda J,Ong
4、E,Held R,Thorn F.Myopia and ambient night-time lighting.Nature 2000;404:144.9儿童近视儿童近视夜灯夜灯父母近视父母近视X混杂因素混杂因素夜灯和儿童近视没有直接联系夜灯和儿童近视没有直接联系10随机对照试验（RCTs）二 Remember that happiness is a way of travel,not a destination.Sometimes you need to look back,otherwise you will never know what you have lost in the way
5、 of forever searching.Remember that happiness is a way of travel,not a destination.Sometimes you need to look back.采用完全随机分组的方式将同质的受试对象分配到不同处理组，观察实验效应目标人群随机抽样研究对象试验组对照组随机分组111、数据分析的原则 全分析数据集(FAS)：意向性分析（ITT）纳入至少服用过一次药物，且开展最少一次评价的患者 符合方案数据集（PPS）：PP分析 FAS总体的子集合；只纳入完成整个试验的患者，不考虑脱落或失访患者12试验组对照组随机分组200200失
6、访人数710完成试验193190有效人数160150 ITT分析试验组：有效率=160/200=80.0%对照组：有效率=150/200=75.0%PP分析试验组：有效率=160/193=82.9%对照组：有效率=150/190=78.9%132、RCTs分析方法的选择9设计简单，易于实施 数值资料正态分布：t检验/方差分析非正态分布：非参数检验 分类资料：卡方检验 等级资料：非参数检验14 基线资料不一致，需要对两组基线资料校正 数值资料：一般线性模型、混合效应模型 分类资料：Logistic回归，Ordinal Logistic回归 生存时间：Cox回归 存在缺失值/重复测量数据：混合效应
7、模型15van den Berg LA,et al.Two-Year Outcome after Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke.N Engl J Med.2017 Apr 6;376(14):1341-1349.16人口学资料van den Berg LA,et al.Two-Year Outcome after Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke.N Engl J Med.2017 Apr 6;376(14):1341-1349.17结局变量为modified R
8、ankin scale，from 0(no symptoms)to 6(death)，等级资料，使用Ordinal Logistic回归van den Berg LA,et al.Two-Year Outcome after Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke.N Engl J Med.2017 Apr 6;376(14):1341-1349.1814Zhang L,et al.Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or
9、metastatic nasopharyngeal carcinoma:a multicentre,randomised,open-label,phase 3 trial,lancet,20161920213、缺失值的处理定义：患者随访多个时间点，存在最少1个时间点的结果丢失类型：完全随机缺失，随机缺失和完全非随机缺失处理缺失值的方法：(1)最后观察结转方法（last observation carry forward）：将最近一次观察到的结果结转到数据缺失处 22(2)多重填补法多重填补法：Rubin首先提出，Meng和Schafer等人完善 对不完全数据的处理，用n个合理的填充值代替缺失值
10、，产生n个“完全”数据集，是从观测值的后验预测概率分布中随机抽取的 多重填补法主要有PMM法，趋势得分法(PS)，马尔科夫链蒙特卡罗法(MCMC)1 Rubin DB.Multiple imputation:a primer J.Statistical Methods in Medical Research,1999,8(1):3-15.2 Schafer JL,Olsen MK.Multiple imputation for multivariate missing-data problems:a data analysts perspective J.Multivariate Behavi
11、oral Research,1998,33(4):545-571.3 陈新林,刘凤斌,李丽娟,等.生存质量纵向资料缺失值分析方法-混合效应模型和多重填充法.2012亚洲华人生存质量学术研讨会暨第五届全国生存质量学术交流会,2012-09-1323(3)混合效应模型 多水平模型 比较治疗组和对照组对原发性肝癌癌痛患者的止痛效果，以疼痛数字评价量表（NRS）为结局变量，对患者测量了4次，部分患者在某些时间点存在缺失，因此采用多水平模型进行分析陈新林,叶小卫,卢冬彦,邓力,吴薏婷.多水平模型在癌痛随机对照试验中的应用.广州中医药大学学报,2012,29(4):454-457.240100001101
12、101111ijjjijjjjjjjYTimeGG第一层水平：第二层水平：25 等于0.330，有统计学意义（P0.05），提示在第二层其他自变量固定时，相比对照组，治疗组对第一层线性模型发展斜率影响多0.330。1126陈新林,刘凤斌,李丽娟,等.生存质量纵向资料缺失值分析方法-混合效应模型和多重填充法.2012亚洲华人生存质量学术研讨会暨第五届全国生存质量学术交流会,2012-09-1327 多水平模型，多重填补法填充后重复测量资料方差分析的结果一致，跟原始资料的重复测量资料方差分析不一致。存在一定比例的数据缺失，应该慎重处理数据，倾向选择：多重填补的方法，混合效应模型28三 诊断试验 定
13、义：应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，以对疾病作出诊断的试验 诊断试验评价的设计 确定金标准 选择研究对象及对照组 估计样本量 确定观察指标291、诊断试验的分析诊断试验评价资料整理表按“金标准”诊断诊断试验 病人 非病人 合计 阳性 a b a+b 阴性 c d c+d 合计 a+c b+d a+b+c+d（1）计算灵敏度、特异度30（2）绘制）绘制ROC曲线曲线00.20.40.60.8100.20.40.60.81 1-specificitySensitivityROC曲线越向左上偏，曲线下面积越大，诊断试验识别病人和非病人的能力越强31（3）计算Kappa值1Kappa实际一
14、致率观察一致率 机遇一致率值非机遇一致率机遇一致率实际一致性=观察一致性 机遇一致性 观察一致性=粗一致性 机遇一致性=（Ea+Ed）/（a+b+c+d）非机遇一致性=1-机遇一致性KappaKappa值值0.750.75为有极好的一致性为有极好的一致性32（4）联合诊断试验 并联（in parallel）指凡有一项结果阳性即判定为阳性，而所有筛检结果均为阴性才判定为阴性。33实例Serological diagnosis of syphilis:a comparison of six diagnostic assays(发表中)以FTA-ABS作为金标准，研究多种试剂诊断梅毒的效能 选择确诊
15、的梅毒病人及可疑患者 为了提高诊断效能，采用并联方法进行分析34 Table 2 The area under the ROC curve(gold standard:FTA-ABS)AreaSE95%CIP-valueTPPA0.9520.018(0.917,0.988)0.001TRUST0.8060.029(0.748,0.863)0.001TRUST+TPPA0.9670.015(0.938,0.995)0.001TRUST+TPPA：使用Logistic回归方法，求得概率后，再用于预测ROC面积35主要存在的问题 没有采用金标准 样本量：对照组人数太少 观察指标 两组基线资料不一致（
16、需要采用Logistic等方法校正）：陈新林，第8章诊断性试验中统计分析及对错的辨析与释疑.医学综合统计设计与数据分析(主编:胡良平/赵铁牛/李长平).电子工业出版社36题目：质子磁共振波谱在脑内环状强化病变鉴别诊断中的应用 研究目的：研究质子磁共振(HMRS)在脑内环状强化病变鉴别诊断的应用价值 研究对象：诊断明确的28例脑内环状强化病灶患者。正常对照：28患者对侧的正常脑组织 研究方法：HMRS测量病灶及正常部位的代谢物浓度比值 分析方法：计量资料比较采用t检验，计数资料采用卡方检验 研究结果：高级别胶质瘤与转移瘤病灶中心NAA峰出现几率差异有意义。两组NAA/Cho、Cho/Cr比值及C
17、ho相对含量比较差异有意义37四 其它设计方案 疾病的分布情况：横断面研究 疾病的原因（病因）：病例对照研究，队列研究38分析方法 横断面研究，病例对照研究，队列研究等研究 因变量（发病，或有效）受到很多因素的影响，应该采取多变量统计分析方法对数据进行分析，比如多重线性回归、Logistic回归，Cox回归等39Double-positive expression of high-mobility group box 1 and vascular endothelial growth factor C indicates a poorer prognosis in gastric cancer patients 了解HMGB1和VEGF-C对胃癌患者预后的作用40414243感谢各位专家，期待交流！
