1、2018.9.32018.9.3人类对脑卒中的认识和诊疗发展历程目录 一、卒中的早期思想和治疗方法 二、颈动脉与卒中的认识及手术的兴起 三、抗凝溶栓时代 四、取栓时代的到来 五、FAST的故事（内容参考卒中轶事整理）一、卒中的早期思想和治疗方法古希腊人对卒中的早期认识是“病人与外界联系中断，但是基本生命仍在持续。一开始古希腊人感觉“卒中病人像是在沉睡中，对外界失去感应，虽然有心跳和呼吸，但是视听嗅触味的功能都消失了”。虽然古人对卒中“沉睡”现象缺乏理解，但当时的临床观察和哲学推论已经形成了古希腊的卒中思想，产生了相应的卒中治疗方法。二十世纪之前的卒中思想主要分为两个方面：一是古希腊的希波克拉底
2、和古罗马的 Claudius Galen 所提出和推崇的“四行学说”，这是贯穿整个医学历史的疾病哲学思想，也是早期卒中的指导思想。二是欧洲人综合“四行学说”之后提出的几个附属理论，包括“超自然理论”，“卒中习性理论”和 “过度放纵理论”。“四行学说”理论 古希腊学者“希波克拉底 Hippocrates（460-370BC）”的“四行学说”用四种体液的盈亏来解释健康与疾病，包括黑胆汁，黄胆汁，痰和血/气，相对应土，气，火和水四种元素。后人又把四行与人体器官联系在一起：分别代表脑，肺，脾和胆囊。“四行学说”理论其中血中有“生命元气-Spirit”和“生命活力-Vitality”，卒中是因为血液淤积
3、或血流停滞，导致失去生命元气的感觉运动功能障碍。古罗马的 Claudius Galen（129-216）继承了希波克拉底的衣钵，他认为卒中是脑中的生命元气受阻，不能向四肢流畅来指挥感觉运动功能。Galen 相信血是“四行学说”中最重要的元素。“四行学说”理论直到瑞士的 Johann Wepfer（1620-1695）发现卒中是脑出血时，Wepfer 仍然认为卒中是四肢向脑的通路受阻，血中的“动物元气-Animal Spirit”无法入脑所致20002000多年来卒中的理论是 “四行学说”和元气阻塞理念的结合。“放血疗法”如果卒中是因为上述四种液体不平衡，血气阻滞，脑血过多，元气不能上流入脑而致
4、，治疗则是争取四行平衡而达到自愈。因为卒中是脑中血液过多或血液的流动受“痰”所阻，而血又是“四行学说”中最重要因素，放血则成为最佳治疗选择，因为“放血疗法-Bloodletting”应该可以开通阻滞，减少血容量。放血疗法是依靠放血来预防和治疗疾病。“放血疗法”希波克拉底认为女人的月经维持女性体液平衡，是健康的核心，因此女人得外伤，卒中和痛风的机会少。现在听起来荒唐，但出自伟人之口，就成了真理。古希腊的 Galen 是希波克拉底的追随者，现在叫粉丝，则大力推动放血疗法。l 最早的放血疗法记录是在公元前1000年的古埃及发现的，后来传入古希腊和罗马帝国，印度以及阿拉伯和欧亚大陆。l 有意思的是放血
5、疗法 的理论依据之一是女人的月经。“放血疗法”创立在1820年的英国著名医学杂志“柳叶刀-Lancet”，其实就是当时专门用来放血的刀。在18-19世纪的欧洲，很多人每年春秋两季都主动去理发店排队放血，认为有益健康。在1840年一位英国医生因为没有给肺炎病人放血而被告上法庭，作为医疗事故受到惩罚。在德国有医生因为没给病人放血而被痛打。据说在19世纪的欧洲做为医生最难的事情是劝阻病人不要放血。现在中国医生最难的事情是劝阻病人不要输液“放血疗法”放血疗法又分为动脉放血，静脉放血，拔火罐（先把皮肤刮破然后吸出血来，或制造大血泡）和水蛭吸血 (上图)等方式。“放血疗法”在1100-1500年中放血疗法
6、主要是由理发师操作的。现在发廊的红白柱子，就是血和绷带颜色的含义。中世纪的欧洲，理发店提供放血疗法服务。放血后需要包扎，当时绷带是重复使用的，理发师习惯将清洗后的绷带挂在门口的柱子上晾晒。渐渐地，这飘荡在门口的带血绷带，成了理发店的招牌，也就是今天看到的红白蓝彩柱的原型。彩柱通常是3种颜色，白+红+蓝。一般认为：白色=绷带，红色=绷带上的血(动脉)，蓝色=静脉。“放血疗法”历史上著名的“放血致死”病例包括英国查尔斯二世国王 Charles II（1630-1685）和美国第一任总统华盛顿 George Washington（1732-1799）。在1799年12月13日，华盛顿(上图)雪天骑马
7、受凉，遭受三位医生在12小时之内连续四次放了1700-2400毫升血，加上异常痛苦的“拔火罐/血泡疗法”和催吐促泻等摧残之后，在次日夜里死亡。“放血疗法”的终结更多结果提示放血疗法不但无效反而有害。直到1935年在 William Osler 的“医学的原则与实践 教科书里才正式指出对卒中的治疗不再考虑放血。放血疗法逐渐的转变为实验室抽血化验了。总的来讲“四行学说”是 错误 的卒中思想而放血疗法是个 错误 的治疗手段，但是放血疗法为西医之父希波克拉底和对人类医学影响最大的 Galen 所推崇，一发而起，汹涌澎湃，在人类历史上持续了2400多年。“放血疗法”的分支“水蛭吸血”水蛭吸血在19世纪曾
8、经风靡欧洲，在法国每年至少需要3500万只水蛭来吸血。直到1950年英国伦敦还有医院在药房里养水蛭。水蛭被用于全身各部位，在直肠肛门中来减少肠道炎症，在鼻腔来控制鼻出血，在阴道里来调节月经，甚至把水蛭放在扁桃腺上。“放血疗法”的分支“水蛭吸血”水蛭(上图)唾液中的 Hirudin 至少对卒中动物实验模型有效。另外水蛭也有时用于组织移植，减少静脉淤血和组织坏死。在2004年美国 FDA 批准在整形重建手术后使用水蛭，以保持静脉通畅。许多新发现是从古代医学而来，从水蛭唾液中提取到的蛋白之一 Hirudin 的确是最强抗凝药物，可以在极端环境下保持血液流淌。中医与卒中中医一开始与西医并驾齐驱，对卒中
9、认识也已经有2000多年了。与西医之父希波克拉底（460-370BC）同时代的“黄帝内经-素问（秦-汉时期 221-207 BC）”称仆击，薄厥，大厥，煎厥，偏枯，指突发一侧肢体运动障碍，并正确指出病因是“肥贵人则膏粱之疾也”。中医把六大致病因素叫六淫：风、寒、暑、湿、燥，火。其中因风所致的疾病为中风。中医与卒中古希腊的卒中“四行学说”与中国汉朝张仲景（150-215）的扶正补虚，清代王清任（1768-1831，）的活血化淤理念虽远隔万里，却如出一辙。古中国医学在理论上与古希腊和欧洲早期医学相近，但是在治疗上中医远胜于古希腊古罗马和欧洲初期医学。中医的扶正祛邪，活血化淤对卒中病人至少无害，而西
10、医的放血和限制体液容量等手段，实为摧残病人。中医的灿烂光辉是在清朝时西医引入科学技术和方法突飞猛进后才逐渐暗淡的。现在认为放血疗法属于伪科学。中医与卒中 中医对卒中的描述起步辉煌，有一定的学说，治疗长时期领先于西医。但因千年多的闭关锁国与外界隔绝，尤其是崇古尊祖的文化不利创新，不求根追底的学术态度而满足一知半解，导致中医在卒中研究的历史地位从清朝始一落千丈（西医由此时期突飞猛进），真正留住在历史长河里的贡献几无痕迹。“超自然学说 -SUPERNATURAL THEORIES”-SUPERNATURAL THEORIES”现代使用的“卒中-Stroke”一词最早出现于1599年的英语词典，Str
11、oke 的直译是打击或被打击。超自然学说的重要一面是认为卒中是上帝惩罚罪人的方式之一，所以“卒中”以“Stroke”一词首次出现时就与上帝联系在一起：”上帝之手的打击-the stroke of Gods hande”。也有人说是“正义的打击-the stroke of justice”。“超自然学说 -SUPERNATURAL THEORIES”-SUPERNATURAL THEORIES”可以推测几千年卒中病人和家属受到被妖魔化的伤害，要么鬼神附体，要么上帝惩罚，所以去庙殿祈祷成了重要的治疗手段。因此，从古埃及古希腊开始，生病后去拜殿堂医神 成了民俗文化。中国有相同的文化，烧香拜佛也是治疗
12、传统。卒中后康复的认识随着对卒中认识的进展，卒中的治疗开始向康复方向转移。在1890年前后人们试图电剌激来保持瘫痪肌肉的营养和预防肌强直。到了1935年“再教育-Re-education”一词出现了，主要是指卒中病人四肢肌肉的被动运动和按摩。医生开始鼓励病人活动和锻炼。1952年，对卒中病人的“物理治疗-Physiotherapy”一词出现于，如扶病人坐起活动锻练。有人在1964年指出卒中一周内早期康复可能决定受影响的肢体有否保持功能。卒中认识的新时代 在1950年后脑血管造影，脑血管手术（颈动脉内膜剥脱术）和抗凝治疗开始了，卒中进入了一个新的时代。从某种程度上来说至少部分卒中不再是一个令人不
13、知所措的疾病了。随着解剖病理的进展，在1960年后人们逐渐认识到卒中的病变是脑血管(画于公元前300多年，上图)，”四行学说”和上述的其他附属理念开始被放弃或结合入现代卒中理论。脑血管学说的出现小 结一是人们在研究医学历史时常犯一个错误，认为现在的认识是正确的，过去与现在观点不同的观点都是错误的，甚至是愚蠢的。其实现在只是过去与未来之间的一个短暂停留。现在只是未来的开始。所以不要嘲笑过去。小 结 二是当我们的理论和技术水平提高后要尊重发明这些理论和技术的人。我们在看待历史时应该想到新的理论/技术在领跑时速度都很慢，时常慢的像一只乌龟在漫步。我们往后看历史时要保持平淡心态。二、颈动脉与卒中的认识
14、及手术的兴起颈动脉的认识历史 再回顾一下颈动脉与卒中的历史，可发现人们对颈动脉阻塞造成神经的影响已经知道2000多年了。首先，颈动脉一词源于古希腊语 karoun，或 karo，意思是昏睡或昏迷，或深度睡眠。古希腊的 Rufus of Ephesus 在公元一百年时解释颈动脉为睡觉动脉，因为压迫颈动脉使人昏迷。颈动脉的认识历史 古希腊的希波克拉底-Hippocrates-在公元前400年就描述了颈动脉与意识的联系，并且知道颈动脉损伤造成对侧偏瘫。但是那时不知道颈动脉与卒中的关系。到1552年法国的 Ambroise Pare（1510-1590），第一个外科医生，称颈动脉为睡眠动脉，并且结扎了
15、颈总动脉来停止外伤性出血。结果病人出现偏瘫和失语。颈动脉的认识历史 第一个明确描述了脑血管的是瑞士的 Johann Jakob Wepfer（1620-1695），在1658年他的巨著“卒中-Treatise de Apoplexiae”一书中描述了两侧颈动脉向大脑供血，并且提示颈动脉病理变化可能导致脑缺血。颈动脉的认识历史英国外科医生 Astley Cooper（1768-1841）大概是最早发现颈动脉结扎可能引起卒中的人。他为了治疗动脉瘤在1809年结扎了颈总动脉。病人随后出现卒中表现。1856年德国的 Rudolf Virchow（1821-1902）报道了一例颈动脉血栓形成造成同侧眼晴
16、失明。美国的 James Ramsay Hunt（1872-1937）在1914年进一步完善了临床描述并强调颈动脉血拴是缺血性卒中-的常见原因。颈动脉的认识历史 葡萄牙的 Antonio Egas Moniz（1874-1955）在1927年发明了脑动脉造影并在巴黎的神经学会-Societe de Neurologie-做了五例造影的汇报。但是等了九年之后，瑞典的 Olof Sjoqvist（1901-1954）在1936年才在造影上显示了第一例颈动脉瘤血栓形成造成的颈动脉阻塞。Moniz 自己在1937年报道了四例颈内动脉阻塞的病人。随后人们认识到不仅完会阻塞，颈动脉严重狭窄也会诱发卒中。颈
17、动脉的认识历史到了1950年后，动脉硬化引起血管阻塞开始被接受。在1951年 Charles Miller Fisher 提出颈动脉交叉处的溃疡斑块与脑栓塞有关。认为颈动脉粥样硬化是对侧暂短或永久性运动障碍的原因，他甚至提出血管手术可以搭桥绕过阻塞段。动脉内膜剥脱术在1946年，有个葡萄牙人 Jean Cid Dos Santos（1907-1975）在股动脉上取下一个新鲜的血栓。他发现手术失误，他连内膜和部分中层动脉壁也切下来了。Santos 当时吓破了胆，他悄悄的紧密随访了病人几个月，发现病人毫无问题。于是 Santos 松了一口气，反而提出切除病变内膜对动脉功能无影响的新理念。Santo
18、s 的错误，因为他没有掩盖，反而公开发表，间接的导致了颈动脉卒中治疗的一场革命。他错误的精神脑手术却获得了诺贝尔奖，随后手术被终止。无心之举，改变世界颈动脉内膜剥脱术使用颈动脉内膜剥脱术治疗缺血性卒中在1950年时期其实是个绝望的措施，因为当时实在没有別的办法。比较各种手术，颈动脉内膜剥脱术后来脱颖而出。但是颈动脉内膜剥脱术并不是一步到位的，怎么做手术来治疗卒中病人却经历了多年的摸索节段。美国纽约的 Kenneth Strully 等人在1953年1月28日做了第一例颈内动脉完全阻塞内膜剥离术，虽然剥离了血块和内膜，但未能重建血流，后来即使切除病变段，也不能复流而失败。颈动脉内膜剥脱术成功地手
19、术方式都是一样的，失败者却各有各自的方式。又一例 失败 的颈动脉内膜剥脱术的报道来自美国休斯敦的 Denton Cooley，他在1956年3月8日在 Methodist 医院收治了一个71岁的男性病人。病人主诉左耳噪音4个月，无其他神经症状或体征，造影显示颈动脉分叉处90%左右的狭窄。Cooley 在手术时把病人头浸在冰水里，自己做了个尼龙导管，两头连接针头，各插入病变部位的上下，形成搭桥分流。纵向切开颈动脉，完成内膜剥离手术。术后病人头里噪音消失，但是出现新的失语和右侧偏瘫。一个月后病情开始改善。六个月后病人神经体症缓解。但是至少病人的颈动脉术后再通了，也是第一例“成功”的手术。颈动脉内膜
20、剥脱术新手术需要一个成熟过程。一点也不奇怪，一开始的颈动脉内膜剥离术临床试验都失败了。对狭窄在50-69%的病人，手术不比药物治疗更好。随着手术技术的发展，评比水平的提高，1991年的“北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验-North American Symptomatic Carotid Enderterectomy 和1996年的“欧洲颈动脉手术试验-European Carotid Surgery Trial”都提示狭窄在70-99%的病人，手术效果好于药物治疗，减少卒中的发病率。现在在美国每年有18万例病人做颈动脉内膜剥脱术（CEA），70%是无症状的狭窄。两大临床试验，NASCET 对有
21、症状病人，ACAS 针对无症状病人，都证明颈动脉内膜剥脱术减少卒中发病与死亡。颈动脉支架植入术手术是由医生来做的，医生的手术方式和技巧可能对手术的成功有极大的关系。但是是手术就有副作用，血肿，感染，和神经麻痹等，而支架则可以避免全身麻醉和这些併发症。近年来颈动脉支架手术开始与颈动脉内膜剥脱术并驾齐驱，卒中治疗又多了一条新路，与内膜剥离术一样，支架手术也是在骂声中发展起来的。CEACEA VS VS CASCAS颈动物支架-Carotid Artery Stenting（CAS）是在颈动脉腔内放入支架来治疗动脉狭窄，预防卒中。大型的 CREST 临床试验提示 CAS 和 CEA 在效果上不分伯仲
22、，各有千秋。SAPPHIRE 是第一个随机和多中心颈动脉支架在高风险病人的临床试验，对比颈动脉内膜剥脱术。723个病人随访了三年，比较死亡率，心衰，和卒中。30天时支架组各项指标都好于剥脱术组，一年时也是如此。其他临床试验结果相似。三、抗凝时代的开始抗凝时代的开始美国的 Irving S.Wright（1901-1997）(上图)是个心血管内科医生，被誉为心血管疾病研究的创新人，曾任美国心脏病协会主席。他为卒中做出两大贡献：一是他创立并主办了历史上第一个卒中会议-普林斯顿卒中会议。二是他在美国第一个使用肝素治疗卒中和心脏病并做了前瞻性随机临床试验。抗凝时代的开始在1952年 Mrs.Mary
23、Lasker（1900-1994）（主持拉斯克奖,上图）的一个朋友得了卒中被医生告之回家卧床休息，自我疗养，因为当时没有什么治疗手段。Mrs.Lasker 决定改变这种状况，她拿出大概$25,000 给了 Wright 让他把世界上对卒中有研究的学者们召集在一起开个会，讨论如何治疗卒中。抗凝时代的开始犹太人的精明使 Mrs.Lasker 加上两个附带条件。第一是会议必须在新泽西州的 普林斯顿-Princeton 小镇里召开，第二是会议必须在一月份大雪封门的时候召开。这样请来的人只能开会，其他什么也干不了验。据说 Irving Wright 花了2年才找到38人于1954年在普林斯顿开了第一次以
24、卒中为专题的会议。在1954年10月，Wright 在 内科医学志-Annals Internal Medicine 上介绍了普林斯顿卒中会议。题目是“脑血管疾病的重要性，诊断和治疗，包括选择性使用抗凝药物抗凝时代的开始Wright 对血栓研究情有独钟，大概是最早做溶栓的学者。1938年 Wright 因阑尾炎手术后得了严重的静脉血栓，无有效治疗方法，大病数月。病愈后他开始研究怎么治疗血栓。没几天 Wright 接诊了一个患有严重的致命性静脉血栓的30岁病人 Arthur Schulte。Wright 想起他在学术会议上听到有关肝素的信息。抗凝时代的开始那时，无毒性、可注射的肝素刚刚被加拿大多
25、伦多大学的学者在实验室生产出来。Wright 联系了在实验室造出肝素的 Charles Best，让 Best 亲自把世界上“全部可注射的肝素”带来纽约。Wright 大胆的用肝素治疗了这例静脉血栓病人，病人二周后痊愈。历史被改写了，这是美国历史上第一例抗凝治疗。这个病人也是世界上使用抗凝治疗最长的病人，一共用了56年，一直安然无恙。血管内溶栓的尝试 急性脑大血管闭塞病人死亡率高，预后差。对这些病危的病人，俗称“死马当作活马医”。有时像是兵家的“背水一战，置死地而后生”。大概因为基底动脉闭塞病情最急，病人在生死之间，家属容易理解，医生敢下决心:开通与不开通，反正都是一死，背水一战，死马当活马医
26、。所以，第一次血管内治疗就是开通基底动脉闭塞。血管内溶栓的尝试德国的 Hermann Zeumer（上图左）和 Werner Hacke（上图右）在1983年报道了5例基底动脉阻塞的卒中病人，动脉溶栓开通3例。当时来的几位基底动脉阻塞的年轻病人，全部都死了。Hacke 又收入一个基底动脉闭塞的年轻女性病人，在绝望中决定直接动脉内溶栓。于是 Zeumer 从心血管医生那里借来几个导管，把溶栓剂“链激酶-”（320,000 单位）直接打入基底动脉，很快，基底动脉和双侧大脑后动脉全开通了。第二天病人醒了，几天后出院了，几乎完全恢复正常了。这例病人的治疗拉开了现代溶栓技术和血管内治疗卒中的序幕。血管内
27、溶栓的尝试 在科学上，每前进一小步都会受到阻力，人们往往只看到可能的副作用而忽视治疗效果。Hacke 说没有想到这例动脉内溶栓病例报告被专业杂志直拒了，认为他们违反了医学伦理（没有证据支持动脉给药好于静脉）。Zeumer 只好把文章发表在德文杂志上。静脉溶栓-阿替普酶的应用十年后在1992年，一位美国的血液病专家（不是神经科医生）Gregory Del Zoppo（上图）领导了国际静脉阿替普酶治疗急性缺血性卒中的临床试验。Del Zoppo 在临床试验中发现静脉阿替普酶对 M3 分枝效果较好，但是对大血管阻塞开通率低。1995年美国“国立卫生研究院神经病学和卒中所”与 Genentech 公司
28、也做了临床试验，发表在1996年，提示在卒中后3 3小时内使用静脉阿替普酶可以改善病人的预后。静脉溶栓-阿替普酶的应用美国的 FDA 在1996年立即批准了在3小时之内使用静脉阿替普酶治疗卒中，一举改变了卒中世界，结束了卒中无治论的历史。卒中从此成为急诊，需要争分夺秒，需要绿色通道。卒中至少在3小时之内有治。全世界各国随后都开始积极治疗卒中病人。静脉溶栓-阿替普酶的应用 但是静脉阿替普酶溶栓有三大缺点：一是3 3小时时间窗太短，绝大多数病人无法在3 3小时之内 赶到医院；二是再通率低，尤其是大动脉阻塞；三是有脑出血并发症。静脉溶栓-阿替普酶的应用俗又称“时势造英雄”。当时美国的 Abbott
29、Laboratories 刚合成了“尿激酶前体，正在发愁如何获得 FDA 的批准。为了克服静脉阿替普酶溶栓的缺点，取时就势，与 Werner Hacke 关系密切的 Gregory Del Zoppo 与 Anthony Furlan 等人向 Abbott Laboratories 提出“动脉尿激酶前体”治疗大脑中动脉卒中的方案，以期动脉用药，剑走偏锋，使“尿激酶前体”快速获得 FDA 的批准。于是 Abbott Laboratories 想要“尿激酶前体”得到 FDA 批准，Del Zoppo/Furlan 想验证更好的药物和方式治疗卒中，两方珠联璧合。静脉溶栓-阿替普酶的应用试验是“Pro
30、lyse in Acute Cerebral Thromboembolism（PROACT），卒中6小时之内使用，动脉内溶栓，检验安全性，开通率和临床效果。分析 PROACT-I 仅收入的46例病人，Del Zoppo/Furlan（上图左/右）在1998年报道“动脉尿激酶前体”治疗组大脑中动脉开通率高（57%，对照组14%），临床效果明显，尤其是多数病人是在发病3小时以上才被治疗的，这些病例并不适于静脉阿替普酶。静脉溶栓-阿替普酶的应用PROACT-II 显示“动脉尿激酶前体”安全的开通包括 M1 段阻塞（66%，对照组18%），临床表现改善（40%，对照组25%）。但是因为小样本和边缘性有效（p=0.043），FDA 没有批准“动脉尿激酶前体”治疗卒中。谁也没有预料到 FDA 会做出这种违反常规的决定。静脉溶栓如果样本量大，需要经费多，则得不到 Abbott Laboratories 的资助；但是样本量小，虽然是阳性结果，却没有被 FDA 批准，真让人进退两难。历史对 Del Zoppo 和 Furlan 开了一个玩笑。PROACT PROACT 是破冰之旅，但是最后功亏一溃。虽然失败了，PROACT 开创了动脉内治疗卒中的先河，为动脉介入和取栓公司指引了方向，奠定了基础。尽管如此，面对静脉溶栓的两大难题，开通率低，容易出血，人们继续研究器械取栓装置。
