1、中华儿科杂志中华儿科杂志,2008,46(6):428-430,2008,46(6):428-430 2 内 容 矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论3 矮身材定义及临床诊治流程4矮身材定义及临床诊治流程 矮身材定义 矮身材病因 临床病史询问和体格检查 实验室检查5 什么是矮身材？在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）6中国0-18岁儿童、青少年身高标准差单位数值表的解读身高标准差单位数值表身高标准差单位数值表李辉
2、等。中华儿科杂志，李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7):487-492。标准差法（SD）-2 SD-1 SD均数+1 SD+2 SD矮小中下中等中上高大7百分位法（%)3 3-24.9 25-74.975-96.997矮小中下中等中上高大身高百分位数值表身高百分位数值表中国0-18岁儿童、青少年身高百分位数值表的解读李辉等。中华儿科杂志，李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7):487-492。8儿童矮身材病因(1)精神性矮身材精神性矮身材生长激素神经分泌异常生长激素神经分泌异常生长激素缺乏症生长激素缺乏症(特发性、器质性特发性、器质性)先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下围产期损
3、伤围产期损伤颅脑肿瘤颅脑肿瘤(手术、放疗手术、放疗)慢性肝病慢性肝病营养不良营养不良GH 受体异常：受体异常：Laron 综合征综合征IGF 缺陷缺陷骨骼发育障碍：先天性软骨发育不良骨骼发育障碍：先天性软骨发育不良9儿童矮身材病因(2)原发性：原发性：染色体异常：染色体异常：Turner 综合征综合征小于胎龄儿小于胎龄儿 (SGA)特发性矮身材特发性矮身材(ISS)家族性矮身材家族性矮身材体质性青春发育延迟体质性青春发育延迟先天性代谢异常：粘多糖症先天性代谢异常：粘多糖症继发性：继发性：长期慢性疾病：长期慢性疾病：先天性或后天性心脏病先天性或后天性心脏病慢性肾衰竭、肾小管酸中毒慢性肾衰竭、肾小
4、管酸中毒佝偻病佝偻病慢性肠炎慢性肠炎10 病史询问项目内容提示母亲妊娠情况母亲妊娠情况孕期病毒感染和营养不良宫内发育迟缓，SGA出生史出生史围产期损伤颅脑损伤出生身长和体重出生身长和体重出生时胎龄、身长、体重SGA生长发育史生长发育史营养、追赶生长、较大儿童的性发育情况等SGA 未能实现追赶生长、性发育延迟父母亲的青春发育情况父母亲的青春发育情况父母亲青春发育启动时间体质性青春期延迟根据父母身高推断的靶身高靶身高公式有助于评价生长潜能家族中矮身材情况家族中矮身材情况父母的身高家族性矮身材既往史既往史慢性病，用药史、营养状况、社会心理及认知发育、学校成绩慢性肝肾疾病；SGA,Turner 综合征
5、存在智力低下11 中国不同胎龄男、女新生儿体重百分位数表中国中国15城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，1992，7(6):306-30712靶身高的计算靶身高靶身高(Target Height,TH)，又称为遗传身高，又称为遗传身高计算公式：计算公式：CMH(the Corrected Midparental Height)法法:男孩：靶身高男孩：靶身高=(父身高父身高+母身高母身高+13)/2 5(cm)女孩：靶身高女孩：靶身高=(父身高父身高+母身高母身高-13)/2 5(cm)FPH(the Final Height for Pare
6、ntal Height)法法:男孩：靶身高男孩：靶身高=45.99+0.78(父母身高中值父母身高中值)5.29(cm)女孩：靶身高女孩：靶身高=37.85+0.75(父母身高中值父母身高中值)5.29(cm)13 体格检查项目内容提示身高和体重测定身高、体重矮身材，肥胖年生长速率年生长速率根据6个月-1年的身高变化生长速率降低BMI值体重(kg)/身高2(m2)肥胖性发育分期Tanner 分期性发育延迟或不发育评价生长潜能上下部量比例匀称短肢GHD，Turner 综合征先天性甲低、软骨发育不全头面部、躯干、四肢有无特殊体征颈蹼、肘关节、盾胸，淋巴水肿等Turner 综合征先天性甲低全身各器官
7、尤其第二性征的检查心、肺、肝、肾畸形、慢性疾病史14体格检查注意事项1.身高的测量时机：每天的同一时间身高的测量时机：每天的同一时间2.身高的测量：身高的测量：3岁以下，量身长：使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与岁以下，量身长：使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴足跟和足底时测定板紧贴足跟和足底3岁以上者，量身高：取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟岁以上者，量身高：取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45
8、度，稍收下颏，使耳屏度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面上缘与眼眶下缘的连线平行于地面15身高SDS 的计算 SDS(标准差数值，Standard Deviation Score)的计算 身高身高SDS=(实际身高实际身高cm-同种族同年龄同性别平均身高同种族同年龄同性别平均身高cm)/(同种同种族同年龄同性别人群身高标准差族同年龄同性别人群身高标准差)男性，8岁，身高116 cm中国8岁男童身高平均值为 130.0cm，标准差(SD)为5.3 cm，则该男孩的身高SDS 为(116-130)/5.3=-2.64 16体格检查注意事项3.年生长速率：除婴幼儿期外，一般以年生长速率
9、：除婴幼儿期外，一般以6个月个月-1年的生长数据年的生长数据评价评价计算公式：计算公式：(目前身高目前身高-n个月前身高个月前身高)12/n如：如：6个月前身高个月前身高 114 cm，目前身高，目前身高119 cm，年生长速率年生长速率(119-114)12/6=10 cm/yr172-18岁儿童青少年BMI 百分位数表肥胖肥胖李辉等。中华儿科杂志，李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7):487-492。超重超重18沈永年，罗小平主编沈永年，罗小平主编.儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册.上下部量的定义和测量上下部量的定义和测量1.上部量代表脊柱长度：耻上部
10、量代表脊柱长度：耻骨联合上缘到头顶高度骨联合上缘到头顶高度2.下部量代表下肢长度：耻下部量代表下肢长度：耻骨联合上缘到足底骨联合上缘到足底19上下部量检查提示沈永年，罗小平主编沈永年，罗小平主编.儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册.20实验室常规检查项目内容提示肝功能ALT、AST、GTP 升高消化吸收差，营养差肾功能血尿素氮和血肌酐升高慢性肾功能衰竭尿常规、血氨及电解质分析血pH 值低，血Cl-升高等肾小管酸中毒者甲状腺激素检测TSH 升高、TT4、TT3 降低甲状腺功能低下，即呆小症21进行特殊检查的指征身高低于正常参考值-2SD（或低于第3百分位数）骨龄低于
11、实际年龄 2 岁以上者身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者 2 岁：岁：7 cm/年年4.5岁至青春期开始：岁至青春期开始：5 cm/年年青春期：青春期：6 cm/年年临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者有慢性疾病史（肝、肾疾病）其他原因需进行垂体功能检查者22 特殊检查项目骨龄测定GH激发试验和IGF-I、IGFBP3 水平测定IGF-I 生成试验染色体核型分析鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等其他激素：血ACTH、皮质醇、血糖、性激素、PRL23骨 龄骨龄（BA）代表发育年龄，根据X线的特定图像确定，比实际年龄（CA）更能反映人体骨骼的成熟度BA通过观察各骨化中心出现的时
12、间、面积大小，判断骨骼实际发育程度通过骨龄可预测成年终身高：CHN法与B-P法,TW2 和TW3 法对左手腕、掌、指骨正位对左手腕、掌、指骨正位X片片G-P法、法、TW3 法法按按BA发育速度可分为：发育速度可分为：BA正常：正常：BA-CA 在在-1+1岁之间岁之间BA提前：提前：BA-CA 1岁岁BA落后：落后：BA-CA -1岁岁 24试验分类方法筛查试验运动试验深睡眠试验确诊试验GH 药物刺激试验GH 缺乏试验缺乏试验25原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激激GH 释放释放操作流程：操作流程：空腹空腹4小时以上采血小时以上采
13、血2ml后开始运动后开始运动,先快走先快走15分钟，接着快跑分钟，接着快跑5分钟，一般心率达分钟，一般心率达120140次次/分以上时即可，再次采血分以上时即可，再次采血2ml运动激发试验的评价：运动激发试验的评价：8090%正常儿童运动后正常儿童运动后GH峰值峰值6ng/mlGH 峰值峰值5ng/ml提示提示GH缺乏缺乏运动试验运动试验26深睡眠试验原理：监测自然情况下的原理：监测自然情况下的GH 脉冲数和脉冲数和/或或GH 浓度浓度操作流程：在脑电图监视下在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分分钟各采血钟各采血 2ml；或在睡眠后每；
14、或在睡眠后每2030分钟采血一次测分钟采血一次测GH，共历时，共历时12小时，计算平均小时，计算平均GH浓度浓度试验结果判断6070%正常儿童入睡后正常儿童入睡后GH峰值超过峰值超过10ng/ml。GH峰值峰值低于低于3ng/ml常提示有常提示有GH分泌不足分泌不足GH脉冲频数脉冲频数少或幅度低，提示少或幅度低，提示GH分泌不足分泌不足12小时平均小时平均GH浓度浓度测定对于测定对于GH神经分泌功能紊乱（神经分泌功能紊乱（GHND）所致）所致生长迟缓有诊断意义生长迟缓有诊断意义27 GH 缺乏确诊试验刺激试验药物刺激试验药物:胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴(L
15、-多巴多巴)及生长激素释放激素及生长激素释放激素(GHRH,用于鉴别诊断）用于鉴别诊断）作用原理：作用原理：抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸促进促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴释放激素：可乐定、左旋多巴两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴或胰岛素和左旋多巴结果判断：结果判断：只要有一项试验只要有一项试验 GH 峰值峰值10 g/L，即排除，即排除GHD完全性完全性GHD：GH 峰值峰值 5 g/L部分性部分性GHD：59.9 g/L 注：注：GH 的测定方法为放射免疫法，简称放免法的
16、测定方法为放射免疫法，简称放免法28准备工作：受试者从晚受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次餐一次记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头 GH 缺乏确诊试验29刺激药物方 法 GH高峰时间备 注胰岛素常规胰岛素0.05-0.1 U/kg，静脉注射；用药前取一次血作基值，注射后15、30、45、60、90和120取血4590注射前后测血糖，血糖20%，Laron 综合征矮身材的综合征矮身材的I
17、GF-I 浓度仍为浓度仍为低水平低水平35染色体核型分析染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析Turner 综合征的确诊依赖于染色体核型分析染色体核型分析：一般取外周血淋巴细胞检测一般取外周血淋巴细胞检测若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑Turner 综合征，综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况 36影像学检查和激素检测下丘脑、垂体的影像学检查一般矮身材儿童均应进行颅部的一般
18、矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性肿瘤的可能性其他内分泌激素的检测：依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测(如：ACTH、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素)37小 结矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别矮身材的病因以下丘脑-垂体-GH-IGF 轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因临床实践中，靶身高、年生长速率，SDS 的计算，及上下部量的定义实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异常时提示的疾病矮身材特殊检查项目，如骨龄、染色体分析、GH 释放激素试验，及其异常时提示的疾病38矮身材疾病
19、的诊断和鉴别诊断39 矮身材疾病的诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断40身高低于同龄、同性别正常均值身高低于同龄、同性别正常均值-2SD骨龄落后实际年龄骨龄落后实际年龄2岁以上岁以上两种药物两种药物GH激发试验，激发试验，GH峰值均峰值均10g/L身高增长速率身高增长速率4cm/y智能正常智能正常 身材匀称、幼稚、皮脂丰满身材匀称、幼稚、皮脂丰满出生时可能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史出生时可
20、能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史部分患儿可伴有尿崩症或甲低部分患儿可伴有尿崩症或甲低头颅头颅MRI显示垂体前叶缩小显示垂体前叶缩小生长激素缺乏症的诊断要点生长激素缺乏症的诊断要点 4110岁儿童岁儿童42身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高骨龄正常或稍落后出生时身长、体重正常，身材匀称无慢性器质性疾病(肝、肾、心、肺和骨骼畸形)无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点43家族性身材矮小父母身材矮小骨龄正常生长速率4cm/yr智力和
21、性发育正常生长激素浓度正常体态大多匀称，少数有轻度不匀称X线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第5指(趾)骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小44体质性青春发育延迟临床特征：男孩发生率高于女孩男孩发生率高于女孩生长速率生长速率4cm/yr矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常GH 水平常低下，甚至可达到水平常低下，甚至可达到GHD 水平，当摄入小剂量性激素后可恢水平，当摄入小剂量性激素后可恢复到正常复到正常骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值青春期延迟诊断标
22、准：女孩于青春期延迟诊断标准：女孩于14周岁以后，男孩于周岁以后，男孩于15周岁以后尚完全周岁以后尚完全第二性征出现第二性征出现(男性睾丸增大、女性乳房增大等男性睾丸增大、女性乳房增大等)；或女孩；或女孩18周岁仍无月周岁仍无月经初潮经初潮45TURNER 综合征临床特征：身材矮小身材矮小(-2.5 SDS 以下以下)表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型条索状卵巢、外阴部呈幼女型青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经青春
23、期无第二性征出现，原发性或继发性闭经新生儿颈璞或先天性淋巴水肿新生儿颈璞或先天性淋巴水肿多种躯体畸形多种躯体畸形染色体核型提示异常，如45 X,45X/46XX,45X/47XXXTurner 综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据46A 颈璞颈璞B 肘外翻肘外翻C 足部淋巴水肿足部淋巴水肿47足背水肿足背水肿颈蹼颈蹼后发际低后发际低 盾形胸盾形胸/乳间距宽乳间距宽肘外翻肘外翻色素痣多色素痣多484/5掌骨短掌骨短凸指甲凸指甲/小而窄小而窄耳位低耳位低/耳廓圆耳廓圆小下颌小下颌高腭弓高腭弓膝外翻膝外翻49小于胎龄儿(SGA)矮身材小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓(IU
24、GR)，或小样儿出生体重低于同胎龄、同性别婴儿体重的第10百分位以下或低于平均体重2SD 以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的第3-10百分位临床体征：出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良；低血糖；宫内缺氧症状；宫内感染症状等身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L染色体检查排除Turner 综合征等50SGA 的特点足月产足月产体重体重1670 克克1.智力落后智力落后2.动手能力差动手能力差注：早产儿和注：早产儿和SGA 的区别的区别早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周周SG
25、A 是婴儿出生时体重、身高的概念是婴儿出生时体重、身高的概念51PRADER-WILLI 综合征Prader-Willi 综合征综合征(PWS)是基因缺陷疾病是基因缺陷疾病1.母孕期：胎动减少母孕期：胎动减少2.新生儿期：严重肌张力低下新生儿期：严重肌张力低下,喂养困难喂养困难,阴囊发育不良，隐睾阴囊发育不良，隐睾3.生长迟缓、身材矮小、手足过小生长迟缓、身材矮小、手足过小4.幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善,开始肥胖，尤其是下开始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。腹部、臀部和股部。10%-20%可伴糖尿病可伴糖尿病5.青春期：中枢性性发育低下青春期：
26、中枢性性发育低下,性腺发育不全、小阴茎、隐睾；可能性腺发育不全、小阴茎、隐睾；可能有行为问题有行为问题,如脾气暴躁、偷吃如脾气暴躁、偷吃6.特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴7.智力低下：智商在智力低下：智商在20-80 之间之间8.垂体垂体MRI 可提示垂体发育不良可提示垂体发育不良52Prader-Willi 综合征综合征53甲状腺功能低下甲状腺功能低下软骨发育不全软骨发育不全肾小管酸中毒者肾小管酸中毒者营养不良营养不良鉴别诊断鉴别诊断54 先天性甲状腺功能低下又称为呆小症，克汀病主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器
27、官代谢低下实验室检查：TSH 是确诊本病的可靠指标，是确诊本病的可靠指标，TSH 升高升高(原发性甲减原发性甲减)、TSH 正常或降低正常或降低(继发性继发性)T4 降低降低先天性甲低中先天性甲低中 90%TSH 显著升高，显著升高，75%T4 降低降低 T3，rT3 对甲低的诊断实际意义有限对甲低的诊断实际意义有限55先天性甲减的症状年龄：年龄：13.3身高：身高：111.5(-8.9 SDS)体重：体重：29kg(+4.5 SDS)骨龄：骨龄：4.5 岁岁上下部量比例约为上下部量比例约为2年龄：年龄：9岁岁体格发育相当于体格发育相当于1岁岁舌大外伸，唇厚舌大外伸，唇厚不会讲话、走路不会讲话
28、、走路皮肤粗糙干厚皮肤粗糙干厚56先天性软骨发育不良软骨发育不良时最常见的遗传性身材不成比例的骨骺发育不良，属常染色体显性遗传，男女两性均可发病诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翘等57先天性软骨发育不良8岁岁10个月个月58肾小管酸中毒矮身材病因：慢性酸中毒导致GH释放减少肾小管酸中毒是一组由不同原因引起的肾小管排泌氢离子和回吸收碳酸氢离子发生障碍使尿酸化受损，以高氯性酸中毒为主要临床表现的疾病临床特征：酸中毒症状，如恶心、呕吐、厌食；明显生长落后；低血钾致肌肉无力；低血钙致手足搐愵等 诊断：除临床症状外，主要根据有慢性代谢性酸中毒情况，且酸中毒程度与
29、尿pH值不成比例59矮身材的诊断流程从临床症状方面从临床症状方面从激素水平方面从激素水平方面60小 结生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点身高低于同龄、同性别正常均值-2SD骨龄落后实际年龄2岁以上两种药物GH激发试验，GH峰值均10g/L身高增长速率4cm/y智能正常 特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高骨龄正常或稍落后61小 结Turner 综合征确诊依赖于染色体核型分析异常综合征确诊依赖于染色体核型分析异常45X,或45X/46XX，或45X/47X
30、XX小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点符合小于胎龄儿定义身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L染色体检查排除Turner 综合征等主要需鉴别的其他矮身材疾病主要需鉴别的其他矮身材疾病先天性甲状腺功能低下软骨发育不良肾小管酸中毒62生长激素治疗的疗效评价63GH 的疗效评价GH 治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项GH 疗效评价指标GH 疗效影响因素64矮身材的治疗矮身材儿童的治疗措施取决于其病因生长激素治疗FDA批准的GH治疗常见适应症1985年年 GHD1993年年 慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭1996年年 Turner
31、 综合征综合征2000年年 Prader-Willi综合症综合症2001年年 小于胎龄儿小于胎龄儿2003年年 特发性矮身材特发性矮身材2006年年 Shox 基因缺乏基因缺乏2008 年年 Noonan 综合征综合征65生长激素的治疗国内可供选择的有GH粉剂和水剂两种，其中安科生物GH粉剂与长春金赛水剂相当（比活性均为3.0）。剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整GHD 常用剂量：常用剂量：0.230.35 mg/(kg.wk)，即，即0.10.15 IU/(kg.d)青春发育期青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性
32、生长激素缺乏症患儿，剂量应为些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.350.46 mg/(kg.wk),即即0.150.20 IU/(kg.d)疗程疗程视需要而定，通常疗程视需要而定，通常12年以上年以上亦可根据疗效和家庭经济状况而定亦可根据疗效和家庭经济状况而定 注：注：WHO标准生长激素比活性标准生长激素比活性 1 mg=3.0 U 以上粉剂、水剂比活性均来自药品说明书以上粉剂、水剂比活性均来自药品说明书66GH 使用注意事项 之肝炎病毒GH 和肝炎病毒均可能增加肿瘤发生风险GH 可通过诱导肝细胞产生可通过诱导肝细胞产生IGF-I 促进细胞的有丝分裂、细胞生促进细胞的有丝分裂、细胞生长和分
33、化增殖，此外长和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用肝炎病毒和肝功能异常时慢性丙型肝炎一般不建议慢性丙型肝炎一般不建议GH治疗治疗慢性乙肝处于活动期，慢性乙肝处于活动期，AST和和ALT异常的，不能用异常的，不能用GH治疗治疗慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，AST和和ALT正常的，正常的，可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用GH治疗治疗67GH 使用注意事项之糖尿病血糖和家族糖尿病史糖耐量异常和糖尿病不是糖耐量异常和糖
34、尿病不是GH 的禁忌症的禁忌症NCGS 等研究认为等研究认为GH 治疗不会导致治疗不会导致1型糖尿病的发生；由于型糖尿病的发生；由于2型型糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病率并糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病率并不一致，目前对不一致，目前对GH 是否影响是否影响 2型糖尿病发病的评价尚不一致型糖尿病发病的评价尚不一致由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在GH 使使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛素水用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛素水平平Turner 综合
35、征、SGA、PWS 儿童糖尿病发生风险较高，GH治疗前应测定血糖和血HbA1c，并评价糖尿病危险因素68GH 使用注意事项之恶性肿瘤不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后2年内进行GH 治疗1研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，GH 可能增加其发病风险2目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者禁用GH1.Clayton PE,et al.Growth Horm IGF Res 2000,10:306-3172.Bell J,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-17769GH 疗效评价的指标疗效评价最佳指标：终身高终身高SDS其他疗效指标身高身高SD
36、S 及其变化及其变化年生长速率年生长速率疗效评价建议在治疗6-12个月以上进行个体对GH 的治疗反应存在很大差异70GH 疗效影响因素疗效影响因素 生长激素缺乏症生长激素缺乏症激发试验最高激发试验最高GHGH峰值峰值开始治疗年龄、骨龄开始治疗年龄、骨龄开始治疗时身高，开始发育时身高开始治疗时身高，开始发育时身高父母身高父母身高SDSSDS（靶身高）（靶身高）IGF-IIGF-I 水平水平GHGH剂量、治疗持续时间剂量、治疗持续时间第第1 1年身高增长率年身高增长率 71特发性矮身材始治年龄GH 剂量与父母中位身高 SDS的差距第1年的身高SDS 的改善程度治疗第治疗第1 1年良好反应的短期生长
37、学特征年良好反应的短期生长学特征身高增加身高增加 0.3-0.5 SDS 0.3-0.5 SDS 第第1 1年年生长速率生长速率 3cm3cmGH 疗效影响因素疗效影响因素 ISSISS疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或家长对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要家长对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要72小于胎龄儿矮身材GHGH 剂量剂量开始治疗年龄开始治疗年龄体重体重父母平均身高父母平均身高第第1 1年身高增长率年身高增长率GH 疗效影响因素疗效影响因素 73当GH 疗效不佳时，需考虑：1.GH剂量不足2.治疗依从性
38、差，如住校患儿是否坚持用GH 3.甲状腺功能低下4.合用糖皮质激素5.骨骺闭合6.测量不准确7.有全身慢性疾病8.GH治疗无效74小 结生长激素治疗剂量：生长激素治疗剂量：GHD 常用剂量：0.230.35 mg/(kg.wk)，即0.10.15 IU/(kg.d)其他适应症剂量：0.350.46 mg/(kg.wk),即0.150.20 IU/(kg.d)治疗前应评估的治疗风险：治疗前应评估的治疗风险：肝炎病毒时治疗安全性糖尿病发生风险肿瘤发生风险糖尿病发生风险的评估：糖尿病发生风险的评估：Turner 综合征、小于胎龄儿、Prader-Willi 综合征糖尿病家族史同时肥胖者特发性矮身材治
39、疗第特发性矮身材治疗第1 1年良好疗效评价标准年良好疗效评价标准身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm75小 结生长激素治疗疗效评价指标生长激素治疗疗效评价指标终身高SDS身高SDS 及其变化年生长速率生长激素疗效影响因素生长激素疗效影响因素激发试验最高GH峰值开始治疗年龄、骨龄开始治疗时身高，开始发育时身高靶身高IGF-I 水平GH剂量、治疗持续时间第1年身高增长率 76生长激素治疗的安全性分析77生长激素治疗的安全性分析随访监测内容随访监测内容常见不良事件常见不良事件不良事件发生机理、发生时间和处理不良事件发生机理、发生时间和处理NCGSNCGS 最新安全性数据报告最新安
40、全性数据报告78疗效的评价和随访间隔治疗过程中需监测项目1个月3个月6个月9个月12个月IGF-IIGF-I 和和IGFBP-3IGFBP-3甲状腺功能甲状腺功能血糖和胰岛素血糖和胰岛素肝肾功能肝肾功能血常规血常规尿常规尿常规注：注：长期随访每长期随访每3 3个月一次个月一次骨龄测定一般每年骨龄测定一般每年1 1次次疗程中应观察性发育情况，按需处理疗程中应观察性发育情况，按需处理79RHGH 治疗的不良事件1.1.局部反应局部反应2.2.亚临床型甲低亚临床型甲低3.3.水肿水肿4.4.关节痛关节痛5.5.特发性颅内压升高特发性颅内压升高6.6.上呼吸道感染上呼吸道感染7.7.中耳炎中耳炎8.8
41、.股骨头滑脱股骨头滑脱9.9.脊柱侧弯脊柱侧弯10.10.抗体产生抗体产生11.11.糖代谢异常糖代谢异常12.12.恶性肿瘤恶性肿瘤13.13.男性乳房发育男性乳房发育14.14.胰腺炎胰腺炎80 不良事件发生时间不良事件出现时间 注射部位局部反应注射后即刻头痛0-12周亚临床型甲低0-12周胰岛素敏感性降低0-24周水肿0-12周关节痛0-12周过敏0-12周81 安科生物药物不良事件监测系统数据1个月3个月6个月甲状腺功能低下水肿头痛关节痛四肢痛恶心、呕吐过敏血糖升高局部注射反应82局部注射反应产生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关出现时间常在首次用药
42、后第常在首次用药后第23 23 天达高峰，天达高峰，1周后消失周后消失处理原则一般为轻度，无需特殊处理一般为轻度，无需特殊处理如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察83亚临床性甲低或低T4 症发病率：34%-60%病因：目前多数研究认为目前多数研究认为rhGH 治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的为显性的1,2，而不是由，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低治疗导致亚临床型甲低使用外源性使用外源性GH后，由于后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的致垂
43、体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，反应迟钝，TSH的分泌受到抑制的分泌受到抑制3外源性外源性GH治疗使得治疗使得T4的利用和转换增加，的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，的储备功能不足，使使T4合成下降，导致血清合成下降，导致血清T4水平下降水平下降4处理：治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象补充甲状腺素补充甲状腺素(L-T4)1.Giavoli C,et al.Horm Res,2006,65(5):223-2302.Smyczynska J,et al.Thyroid Res,3:23.Alcantara MR,et
44、 al.J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-8644.Seminara S,et al.Horm Metab Res，2005，37（12）：）：751-75684水钠潴留表现形式：表现形式：头痛头痛特发性颅内压升高特发性颅内压升高关节痛关节痛85GH 导致水钠潴留的发病机理生长激素可增加肾血流量，肾小球滤过率(GFR)和全身含水量 生长激素具有抗利尿效应：通过肾素-血管紧张素系统介导使醛固酮分泌增加所致1，使全身含水量增加血浆肾素活性和醛固酮增加引起轻度的短暂的水钠潴留，但其引起的血压的轻微改变通常在7天后消失2外周水肿和高血压在GH治疗的儿童中很少
45、见 1 Clayton PE,Cowell CT.GH and IGF1 Res 2000;10:3062 Barton JS et al.Clin Endocrinol 1993;38:24586特发性颅内压升高病因：在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊液在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关1GH通过肾素通过肾素-血管紧张素系统导致细胞外液增加血管紧张素系统导致细胞外液增加GH 通过血脑屏障使脑脊液中通过血脑屏障使脑脊液中IGF-I水平升高，通
46、过作用于鼠脉络膜水平升高，通过作用于鼠脉络膜上丰富的上丰富的IGF-I受体介导脑脊液的产生受体介导脑脊液的产生21 Clayton PE,Cowell CT.GH and IGF1.Res 2000;10:3062 Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-4787特发性颅内压升高发生时间1：约60%在6个月之内，22%在用药2年后发生率：在慢性肾功能不全，Turner 综合征，器质性GHD 患者发生率较高，在ISS 患者发生率最低处理2：停药数周或数月后缓解，再次使用停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性颅内压升高，特发性
47、颅内压升高 一般不一般不会再次发生会再次发生症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地塞米松、症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等小剂量的脱水剂、利尿剂等1 Bell J,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-1772 Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-4788糖尿病或糖调节受损短期效应 在在GHD、TS 和和ISS 患者短期患者短期3-6个月的治疗过程中，未发现空个月的治疗过程中，未发现空腹血糖和糖负荷后血糖浓度发生变化
48、腹血糖和糖负荷后血糖浓度发生变化 长期效应可能主要降低肝脏胰岛素敏感性，产生高胰岛素血症可能主要降低肝脏胰岛素敏感性，产生高胰岛素血症在对在对GHD、Turner 综合征、综合征、ISS和和Prader-Willi 综合征长期治综合征长期治疗疗3-5年后，发现血胰岛素水平升高，但糖代谢处于正常稳态年后，发现血胰岛素水平升高，但糖代谢处于正常稳态最终是否导致糖调节受损，甚至糖尿病的产生，目前尚无定论Clayton PE,Cowell CT.Growth Horm IGF Res 2000,10:306-31789注意事项：GH治疗前应做血糖检查，排除糖尿病GH 治疗期间定期复查血糖，通常每3月1
49、次；用药1年后如无异常，可每年复查1次有SGA患儿、Turner 综合征、Prader-Willi 综合征、有糖尿病家族史和肥胖患者，需谨慎用药及密切随访！Turner 综合征、综合征、PWS、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型型糖尿病的高危人群，因此这些患儿接受糖尿病的高危人群，因此这些患儿接受GH治疗后发生治疗后发生2型糖尿病型糖尿病的风险远高于正常人群的风险远高于正常人群Turner 综合征患儿使用氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰综合征患儿使用氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰糖代谢的一个因素糖代谢的一个因素 糖尿病或糖调节受损90处理原则：轻度
50、血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特殊处理发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，GH应减量或停用若糖尿病患者需进行GH 治疗，应签署知情同意，治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量糖尿病或糖调节受损91 源于源于1：1988年日本学者首次报道了年日本学者首次报道了5例接受例接受GH治疗后发生白血病的患者，和同年治疗后发生白血病的患者，和同年龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了9倍倍 2例治疗前就具有高危因素：例治疗前就具有高危因素：1例曾经接受过放疗，例曾经接受过放疗，1例具有染色体异常例具有染色体异常NCGS数据库数据库2对肿瘤的长期监测说明对
