1、 Endocrine Issues in Critical Illness 内分泌急症内分泌急症1ppt课件概概 述述机体在遭受严重打击影响多系统生理状态机体在遭受严重打击影响多系统生理状态导导致内稳态改变，神经内分泌系统在这一调整中致内稳态改变，神经内分泌系统在这一调整中发挥着全面主导作用发挥着全面主导作用这一系列改变是机体为维持细胞和器官的内稳这一系列改变是机体为维持细胞和器官的内稳态，对外界刺激产生的非生理的适应性反应。态，对外界刺激产生的非生理的适应性反应。然而在严重的应激因素刺激下，出现严重的内然而在严重的应激因素刺激下，出现严重的内稳态失衡并伴随器官功能损害稳态失衡并伴随器官功能损
2、害 “general adaptation syndrome”“general adaptation syndrome”2ppt课件概概 述述炎症因子与神经内分泌递质共炎症因子与神经内分泌递质共同作用同作用 激活下丘脑垂体肾上腺轴（激活下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）下丘脑分泌促皮质激素释放激素（下丘脑分泌促皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体促皮质激素刺激垂体促皮质激素 （ACTH）的分泌）的分泌 促进肾上腺合成和释放皮质醇、雄激素和醛固酮促进肾上腺合成和释放皮质醇、雄激素和醛固酮CRHACTHCOR+结合蛋白结合蛋白组织生理效应组织生理效应3ppt课件应激后的神经应激后的神经-内分泌反应内分泌反
3、应激活激活HPA 轴轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)激活交感肾上腺系统激活交感肾上腺系统（sympatho-adrenal system）激活迷走激活迷走N及骶丛传出副交感及骶丛传出副交感N对胃肠的影响对胃肠的影响（vagal and sacral parasympathetic efferents）4ppt课件参与内分泌反应激素参与内分泌反应激素CortisolGrowth hormoneProlactinEpinephrineNorepinephrineGlucagonInsulin5ppt课件危重状态的神经内分泌反应危重状态的神经内分泌反应Ho
4、rmoneHormoneAcute critical Acute critical illnessillnessProlonged critical Prolonged critical illnessillnessCatecholaminesCatecholaminesCortisolCortisolACTHACTHGrowth hormoneGrowth hormoneThyroid hormonesThyroid hormonesTSHTSHAndrogen hormonesAndrogen hormonesProlactinProlactin?6ppt课件神经内分泌反应对生理机能的影响
5、神经内分泌反应对生理机能的影响心输出量增加（心输出量增加（CO）心肌收缩力与血管张力改变心肌收缩力与血管张力改变呼吸频率加快（呼吸频率加快（RR）血流直接供给大脑与骨骼肌血流直接供给大脑与骨骼肌糖原异生和分解（为大脑、心、骨骼肌提供能量）糖原异生和分解（为大脑、心、骨骼肌提供能量）有关增长、增值的内分泌活动停止有关增长、增值的内分泌活动停止7ppt课件神经内分泌反应对代谢的影响神经内分泌反应对代谢的影响（Glucocorticoids）血糖升高血糖升高脂肪分解（脂肪分解（lipolysis）FFA release蛋白质水解蛋白质水解 AA release儿茶酚胺合成儿茶酚胺合成肾上腺素能与血管
6、紧张素肾上腺素能与血管紧张素II 受体合成受体合成8ppt课件危重病人的神经内分泌改变时相危重病人的神经内分泌改变时相Ven DG Berghe at al.JCE&M 1998;83(6)9ppt课件危重症时危重症时GHIGF-1轴的变化轴的变化丧失丧失GH GH 的脉冲波分泌的脉冲波分泌 （削峰去谷）（削峰去谷）Low IGF-1,IGFBP-3Low IGF-1,IGFBP-3 GHBP GHBP recovery of GH resistancerecovery of GH resistance GH 分泌分泌 能量动员能量动员Low IGF-1,IGFBP-3 合成代谢减慢合成代谢减
7、慢 GHBP GH 抵抗抵抗 Cytokine 介导介导10ppt课件 Early stage：分解代谢分解代谢合成代谢，应激性高糖血症合成代谢，应激性高糖血症 Prolonged stage：LBMLBM持续下降。主要原因在于持续的骨骼肌蛋白丢失与内脏蛋白减少。导致严重衰弱和持续下降。主要原因在于持续的骨骼肌蛋白丢失与内脏蛋白减少。导致严重衰弱和需要长时间的需要长时间的ICUICU支持支持 贫血、疲劳综合征贫血、疲劳综合征 (fatigue syndrome)(fatigue syndrome)危重病人的代谢改变时相危重病人的代谢改变时相 11ppt课件糖代谢紊乱糖代谢紊乱应激性高血糖应激性
8、高血糖12ppt课件胰岛素抵抗与应激性高血糖胰岛素抵抗与应激性高血糖Philip A.Goldberg13ppt课件内分泌应激反应对代谢的影响内分泌应激反应对代谢的影响糖异生糖异生GluconeogenesisGluconeogenesis糖酵解糖酵解GylogenolysisGylogenolysis蛋白水解蛋白水解 ProteolysisProteolysis脂肪分解脂肪分解 LipolysisLipolysis14ppt课件应激性高糖血症应激性高糖血症Etiology应激后出现的内分泌反应，是受内分泌激素以及细胞应激后出现的内分泌反应，是受内分泌激素以及细胞因子的调控因子的调控反调节激素
9、分泌：儿茶酚胺，皮质醇，生长激素，胰反调节激素分泌：儿茶酚胺，皮质醇，生长激素，胰高糖素分泌升高，这些激素可直接引起糖原分解，肝高糖素分泌升高，这些激素可直接引起糖原分解，肝糖异生增加，同时胰岛素释放减少和胰岛素抵抗作用糖异生增加，同时胰岛素释放减少和胰岛素抵抗作用15ppt课件应激性高糖血症应激性高糖血症儿茶酚胺儿茶酚胺 通过通过肾上腺素能抑制胰岛素分泌和促胰高肾上腺素能抑制胰岛素分泌和促胰高糖素分泌糖素分泌 胰高糖素胰高糖素刺激肝糖原分解及糖原异生刺激肝糖原分解及糖原异生 ，最主要的胰岛，最主要的胰岛素拮抗激素素拮抗激素16ppt课件应激性高糖血症应激性高糖血症生长激素生长激素拮抗胰岛素的
10、作用拮抗胰岛素的作用 皮质醇皮质醇促进肝糖原异生，减少胰岛素分促进肝糖原异生，减少胰岛素分 泌，降低外周组织对葡萄糖的利用泌，降低外周组织对葡萄糖的利用 细胞因子与炎症介质细胞因子与炎症介质17ppt课件 ROSROS（氧化还原系统）（氧化还原系统）ICAM-1ICAM-1（黏附分子）（黏附分子）MCP-1 MCP-1（单核细胞趋化蛋白（单核细胞趋化蛋白-1-1）PAI-1 PAI-1（血浆纤溶酶原激活物抑制因子（血浆纤溶酶原激活物抑制因子）18ppt课件Hyperglycemia and InsulinROS,NADPHROS,NADPH氧化酶氧化酶 Oxidative injuryOxid
11、ative injury TNF,IL-8,IL-6 TNF,IL-8,IL-6 TF,PAI-1 TF,PAI-1分解代谢分解代谢ROS,NADPHROS,NADPH氧化酶氧化酶 ICAM-1,MCP-1 ICAM-1,MCP-1 TNF,IL-6 TNF,IL-6 TF,PAI-1 TF,PAI-1 NO NO合成酶合成酶合成代谢合成代谢促炎反应促炎反应Pro-inflammatory抗炎反应抗炎反应Anti-inflammatoryGlucoseInsulin19ppt课件糖尿病急症糖尿病急症生理状态下，通过复杂的调节网络系统（血糖升高生理状态下，通过复杂的调节网络系统（血糖升高降低），
12、使血糖稳定在一个狭窄的范围内降低），使血糖稳定在一个狭窄的范围内20ppt课件平均血糖水平与死亡率平均血糖水平与死亡率Krinsley JS.Mayo Clin Proc.2003;78:1471-147821ppt课件Krinsley JS.Mayo Clin Proc.2003;78:1471-1478初始、最高、平均血糖水平与生存状况初始、最高、平均血糖水平与生存状况22ppt课件血糖水平与血糖水平与APACHE II评分呈正相关评分呈正相关同样同样APACHE II下，血糖浓度越高死亡率越高下，血糖浓度越高死亡率越高Krinsley JS.Mayo Clin Proc.2003;78:
13、1471-147823ppt课件Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with DMBMJ.1997;314:151224ppt课件Intensive Insulin Therapy Ven dan Berghe G 2001&200325ppt课件BG300153203+600153207.3+600320+34ppt课件DKA治疗治疗输液：输液是抢救输液：输液是抢救DKADK
14、A首要的、极其关键的措首要的、极其关键的措施。补充血容量，改善肾小球滤过和逆转胰岛施。补充血容量，改善肾小球滤过和逆转胰岛素抵抗素抵抗 胰岛素治疗：胰岛素治疗：DKADKA表现为高血糖、酮症和代表现为高血糖、酮症和代谢性酸中毒三联症，必须应用胰岛素治疗。血谢性酸中毒三联症，必须应用胰岛素治疗。血糖下降速度一般以每小时糖下降速度一般以每小时3.93.96.1 mmol/L6.1 mmol/L（7070110mg/dl110mg/dl）为宜）为宜纠正水电解质及酸碱失衡纠正水电解质及酸碱失衡 35ppt课件Adrenal Insufficiency in the Critically Ill36pp
15、t课件The Hypothalamic-Pituitary-Adrenal AxisCRHACTHCortisolHypothalamusPituitaryAdrenalSTRESS37ppt课件肾上腺皮质激素对代谢的影响肾上腺皮质激素对代谢的影响提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复的需求提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复的需求升高血糖升高血糖 刺激肝脏糖异生刺激肝脏糖异生 抑制脂肪组织对葡萄糖摄取抑制脂肪组织对葡萄糖摄取刺激脂肪组织释放刺激脂肪组织释放FFAFFA刺激蛋白分解释放刺激蛋白分解释放FFAFFA38ppt课件肾上腺皮质激素对炎症反应的影响肾上腺皮质激素对炎症反应的影响调
16、节炎症反应调节炎症反应 抑制炎症细胞的聚集和激活：抑制炎症细胞的聚集和激活：减少炎症细胞（淋巴、减少炎症细胞（淋巴、NKNK细胞、细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大）在炎症部位聚集，并抑制炎症细单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大）在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能胞功能 诱导诱导IkBIkB（NF-BNF-B抑制蛋白）抑制蛋白）表达表达/抑制抑制NF-kBNF-kB活化，抑制炎症活化，抑制炎症介质表达：介质表达：抑制抑制IL-1,IL-2,IL-3,IL-6,INF,TNFIL-1,IL-2,IL-3,IL-6,INF,TNF等介质表等介质表达达 抑制环氧化酶和抑制环氧化酶和PLAPLA2 2的表达的表达
17、抑制补体活化抑制补体活化 促进抗炎介质的表达：促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10,sTNFIL-1ra,IL-10,sTNF受体受体39ppt课件肾上腺皮质激素的生理效应肾上腺皮质激素的生理效应维持循环功能维持循环功能 部分参与儿茶酚胺（及其受体）和部分参与儿茶酚胺（及其受体）和K-Na-K-Na-ATPATP酶的合成酶的合成 维持血管张力和心肌收缩力维持血管张力和心肌收缩力抑制抑制NONO的合成的合成 调节血管张力和通透性调节血管张力和通透性40ppt课件感染性休克伴发肾上腺皮质功能不全感染性休克伴发肾上腺皮质功能不全9090年代末提出年代末提出“相对性肾上腺皮质功能不全相对性肾上
18、腺皮质功能不全（relative adrenal insufficiencyrelative adrenal insufficiency，RAIRAI）”的概念的概念部分危重病人存在绝对或相对的肾上腺功能部分危重病人存在绝对或相对的肾上腺功能不全，不全，报道危重症患者伴发报道危重症患者伴发RAIRAI发生率发生率30307070，影响感染性休克患者的预后。，影响感染性休克患者的预后。危重病抑制了正常的皮质类固醇的应答危重病抑制了正常的皮质类固醇的应答41ppt课件肾上腺皮质功能障碍肾上腺皮质功能障碍临床表现：部分感染性休克病人经液体复临床表现：部分感染性休克病人经液体复苏和多巴胺治疗，休克无改
19、善。同时检测苏和多巴胺治疗，休克无改善。同时检测血清皮质醇浓度血清皮质醇浓度或对或对ACTHACTH刺激试验反应刺激试验反应降低降低“肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全”与死亡率密切相与死亡率密切相关，预后很差关，预后很差42ppt课件Paul Marik&GaryZaloga61%patients HPA failure43ppt课件TNF and Cortisol ProductionEndocrinology.1991;128:623.44ppt课件危重症合并肾上腺皮质功能不全危重症合并肾上腺皮质功能不全 临床表现临床表现45ppt课件Clinical Diagnosis of HPA
20、 Failure低血压低血压血流动力学不稳定血流动力学不稳定发烧发烧无法解释的意识障碍无法解释的意识障碍嗜酸细胞增多（嗜酸细胞增多（EosinophiliaEosinophilia）低血糖低血糖46ppt课件The Neuro-endocrine Response to Prolonged Critical IllnessJ Clin End Met.1995;80:1238.47ppt课件“Normal”Stress Response ACTH 40 pg/dl Cortisol level 20 ug/dl CBG（皮质激素结合蛋白）（皮质激素结合蛋白）Free cortisol Gluc
21、ocorticoid receptor Androgen synthesis 雄激素雄激素 Aldosterone synthesis 醛固酮醛固酮 充足的肾上腺皮质功能指肾上腺皮质能分泌与应激水平相一致的充足的肾上腺皮质功能指肾上腺皮质能分泌与应激水平相一致的皮质醇皮质醇,以维持机体功能和内环境的稳定。以维持机体功能和内环境的稳定。48ppt课件肾上腺皮质功能检测（肾上腺皮质功能检测（1 1）基础血浆皮质醇与基础血浆皮质醇与ACTHACTH浓度测定浓度测定原发性肾上腺皮质功能不全（原发性肾上腺皮质功能不全（AIAI）测定基础皮质醇：降低或正常测定基础皮质醇：降低或正常 同时测定同时测定ACT
22、H100pg/mlACTH100pg/ml基础基础ACTHACTH有助于鉴别原发和继发皮质功能不全有助于鉴别原发和继发皮质功能不全49ppt课件肾上腺皮质功能检测（肾上腺皮质功能检测（2 2）ACTH stimulation testACTHACTH刺激试验刺激试验 ACTH 250ug IVACTH 250ug IV（HD-ACTHHD-ACTH）0,30,60min 0,30,60min 皮质醇水平皮质醇水平ACTHACTH刺激试验结果判断刺激试验结果判断 肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全 Annane 的研究：的研究：T020 g/dl 和和/或或ACTH 刺激试验后皮质醇刺激试验后
23、皮质醇max 水平升高低于水平升高低于9 g/dl，即可诊断肾上腺皮质功能不全，即可诊断肾上腺皮质功能不全 基础皮质醇基础皮质醇15 g/dl 和和/或或ACTH 试验试验max9 g/dl Max 9 ug/dlMax34 Baseline COR34 ug/dlug/dl排除排除AIAI COR COR：15-34 15-34 ug/dlug/dl，刺激试验，刺激试验 ACTH(corticotropin)stimulation test ACTH(corticotropin)stimulation test Low dose -1 ug （LDACTH）1 hour level 1 ho
24、ur level Max 9 ug/dl51ppt课件AI诊断标准诊断标准基础基础COR 15（20-25）ug/dlACTH刺激试验后，刺激试验后，COR9ug/dl对糖皮质激素治疗有反应对糖皮质激素治疗有反应基础基础CORCOR提示机体对应激反应提示机体对应激反应ACTHACTH刺激试验提示肾上腺皮质储备功能刺激试验提示肾上腺皮质储备功能Cooper,NEJM,2003;348:72752ppt课件首先：随机时间点血清皮质醇首先：随机时间点血清皮质醇15ug/dl34ug/dl34ug/dl可能存在可能存在AI,AI,应考虑皮应考虑皮质激素替代治疗质激素替代治疗ACTHACTH试验试验不存
25、在不存在AIAI其次，其次，ACTHACTH试验试验升高升高9ug/dl9ug/dl9ug/dl可能存在可能存在AI,AI,应考虑皮应考虑皮质激素替代治疗质激素替代治疗不存在不存在AIAI53ppt课件肾上腺皮质功能障碍处理肾上腺皮质功能障碍处理BollaertBollaert：多中心：多中心RCTRCT研究研究 氢考氢考100mg100mg，q8hx3dayq8hx3day，结果：休克逆转结果：休克逆转 研究组研究组 vs.vs.对照组：逆转率对照组：逆转率6868 vs.21vs.21，（，（p=0.007p=0.007）2828天死亡率下降天死亡率下降3131 Bollaert PE e
26、t al.Crit Care Med,1998,26(4):645-650 54ppt课件肾上腺皮质功能障碍肾上腺皮质功能障碍Briegel Briegel 单中心单中心RCTRCT 氢考氢考100mg100mg，q8hq8h，x6daysx6days 结果：结果：改善感染性休克的血流动力学状态改善感染性休克的血流动力学状态 缩短逆转休克和机械通气的时间缩短逆转休克和机械通气的时间 降低感染性休克病死率降低感染性休克病死率 Briegel J et al.Crit Care Med,1999,27(4):723-732 55ppt课件感染性休克患者皮质激素替代治疗感染性休克患者皮质激素替代治疗
27、56ppt课件Study Description Design Randomized,double-blind,placebo-controlled trial 19 ICUs France,1995-1999 Population Septic Shock Focus of infection+HR 90/min+fever/hypothermia SBP 90 mm Hg for 1 hour despite fluid/pressors Randomization within 8 hours shock Treatment Arms Randomization to hydrocort
28、isone 50mg IV q 6+50 ug fludrocortisone PO qd or matching placebo57ppt课件Study Description Adrenal assessment 250 ug corticotropin test Cortisol变化 9 ug/dl End-points 28-day mortality Time to vasopressor withdrawal58ppt课件 PlaceboTreatmentp=0.0096Hydrocortisone Increases Survival in Septic Shock59ppt课件
29、皮质醇与全身严重感染皮质醇与全身严重感染临床证据：临床证据：短期大剂量糖皮质激素使存活率下降短期大剂量糖皮质激素使存活率下降 生理剂量的糖皮质激素改善感染性休克伴生理剂量的糖皮质激素改善感染性休克伴RAIRAI病人的生存率，逆转休克病程病人的生存率，逆转休克病程60ppt课件肾上腺皮质刺激试验肾上腺皮质刺激试验CSTCST（corticotropin stimulation test）“high-dose”(250 g)is most commonly used to diagnose adrenal insufficiency in the ICU After 30 min or 60 mi
30、n:Cortisol 9ug/dl61ppt课件皮质醇与全身严重感染皮质醇与全身严重感染推荐：推荐：“Low dose steroids should be considered for all patients with vasopressor-dependednt septic shock”-Ann Intern Med.2004原因：原因：“Total cortisol levels not reflection of adrenal function”-Hamrahian NEJM.200462ppt课件皮质醇与全身严重感染皮质醇与全身严重感染Who?Who?对血管活性药物依赖的感染性
31、休克对血管活性药物依赖的感染性休克 休克时间：休克时间：2 272hrs72hrs 皮质激素低于正常或皮质激素低于正常或ACTHACTH刺激试验刺激试验阳性阳性 “治疗效果与刺激试验结果无明显相关治疗效果与刺激试验结果无明显相关”What?What?生理剂量糖皮质激素：氢考，生理剂量糖皮质激素：氢考，200200300mg/d300mg/d 7 71010天天63ppt课件ICUICU贫血与输血贫血与输血相关诱因相关诱因频繁采血频繁采血各种原因出血各种原因出血营养不良与铁缺乏营养不良与铁缺乏RBC存活力降低及生成受抑，存活力降低及生成受抑，EPOEPO对贫血的对贫血的反应减弱反应减弱(细胞因子
32、细胞因子/药物对药物对EPOEPO的抑制作用）的抑制作用）64ppt课件ICUICU贫血与输血贫血与输血by J Louis Vincent多中心调查：多中心调查：11361136例采血，例采血，35343534例合并贫血与输血例合并贫血与输血病人病人（145145个个ICUICU）采血量：采血量：10.6ml/10.6ml/次，次，41.1ml/24hrs41.1ml/24hrs器管功能衰竭与取血次数及量明显相关器管功能衰竭与取血次数及量明显相关2929ICUICU病人病人Hb10g/dlHb1 wkICU1 wk病人，病人，7373接受输血治疗接受输血治疗65ppt课件年龄与住年龄与住IC
33、UICU时间及输血机率相关时间及输血机率相关HbHb水平与预后相关，低水平与预后相关，低HbHb水平者住水平者住ICUICU时间时间延长延长同样的器官损害，接受输血的病死率明显增高同样的器官损害，接受输血的病死率明显增高 ICU ICU：18.5 vs.10.118.5 vs.10.1 hospital hospital：29%vs.14.9%29%vs.14.9%ICUICU贫血与输血贫血与输血 by Jean Louis Vincentby Jean Louis VincentVincent JL.JAMA 2002 Volume 288(12)66ppt课件EPO EPO 在重症病人的应
34、用在重症病人的应用 严重疾病状态下，肾脏严重疾病状态下，肾脏EPOEPO骨髓轴对贫血的调节能骨髓轴对贫血的调节能力下降力下降研究显示：除治疗贫血外，研究显示：除治疗贫血外，rHuEPOrHuEPO补充，补充，还具有还具有减轻炎症反应、恢复血管自我调节能力、促进愈合等生减轻炎症反应、恢复血管自我调节能力、促进愈合等生理作用。理作用。Coleman T&Brine M.Crit Care.2004;8(5)67ppt课件rHuEPO 在重症病人的应用在重症病人的应用by Corwin HL，2002 多中心多中心RCTRCT，随机、双盲、对照，随机、双盲、对照 美国美国6565家医院家医院ICUI
35、CU，13021302例病人例病人（650 vs.650650 vs.650）rHuEPOrHuEPO，on day3on day3，4 4万万 IUIU，ih/ih/每周一次每周一次目的：应用目的：应用rHuEPOrHuEPO减少重症病人减少重症病人RBCRBC输注输注CorvinHL JAMA 2002 11;28868ppt课件输血机率降低输血机率降低10%,from 60.4%to 50.5%;10%,from 60.4%to 50.5%;p0.001,or=0.67rHuEPO gp rHuEPO gp 总总 RBCs RBCs 输注量降低输注量降低 1919(1963units f
36、or placebo vs 1590 units for rHuEPO)PRBC PRBC 输注中位值降低输注中位值降低 from 2 to 1 from 2 to 1(placebo vs.EPO;p 0.001)EPO patients HbEPO patients Hb增加增加,1.32 vs 0.94 g/dL 1.32 vs 0.94 g/dL sustained a 0.38 g/dL(p 0.001)No differences in mortality,length of stay,No differences in mortality,length of stay,durat
37、ion of mechanical ventilation or ICU duration of mechanical ventilation or ICU readmissionreadmission结果：结果：rHuEPO 在重症病人的应用在重症病人的应用 by Corwin HL，2002 69ppt课件总总 结结包括细胞因子在内的炎症介质、神经与内分泌包括细胞因子在内的炎症介质、神经与内分泌物质构成了体内复杂的网络系统，调节着生理物质构成了体内复杂的网络系统，调节着生理与病理状态下复杂的代谢活动与病理状态下复杂的代谢活动长时间的危重疾病状态，神经内分泌改变导致长时间的危重疾病状态，神经内分泌改变导致了更广泛的代谢异常，并与并发症及预后相关。了更广泛的代谢异常，并与并发症及预后相关。因此需要重新认识危重病人的内分泌状态，及因此需要重新认识危重病人的内分泌状态，及其在机体内稳态调节中的作用其在机体内稳态调节中的作用.70ppt课件71ppt课件
