1、CompanyLOGO华法林的抗凝治疗华法林的抗凝治疗2 华法林是最常用的口服抗凝剂，疗效确切，价格低廉，正确使用华法林，合理监测调整剂量可以提高其安全性。精品资料4 你怎么称呼老师？如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？教师的教鞭“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”5作用机制作用机制v华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，组织维生素K还原形式KH2的形成vKH2通过维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X氨基末端谷氨酸残基的r-羧化作用使其具有生
2、物活性，促进凝血因子结合与磷脂表面，加速凝血过程v除此之外双香豆素类药物尚能抑制抗凝调节蛋白S和C的羧化作用6作用机制作用机制7 药代动力学药代动力学v华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物v口服生物利用度好，90min后血药浓度达高峰，半衰期为36-42hv在血浆中与白蛋白结合，几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物经肾脏排除v胎儿的血药浓度与母体相似，乳汁未检测到华法林的存在8Company Logo影响药效的因素影响药效的因素v遗传因素 华法林相关的药物基因多态性 华法林的先天性抵抗 凝血因子基因v环境因素 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此服用华法林期间加用或停用任何药物
3、包括中药时应加强监测INR9影响药效的因素影响药效的因素华法林与药物的相互作用华法林与药物的相互作用10Company Logo影响药效的因素影响药效的因素常见食物维生素常见食物维生素K K的含量的含量11影响药效的因素影响药效的因素 可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低 12华法林的剂量与监测华法林的剂量与监测 华法林的剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time,PT）反映凝血酶原、因子VII、因
4、子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。13抗栓强度抗栓强度 华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。大规模的病例对照研究提示INR2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。华法林的强度均为INR目标范围2.0-3.02.0-3.0。14剂量与监测剂量与监测 因剂量不同大约口服27天后出现抗凝
5、作用。人种关系，国外推荐从5mg/日开始 中国人的初始初始剂量建议为3mg/3mg/日日，目标INR为2.0-2.0-3.03.0；大于大于7575岁岁的老年人、出血的高危患者、肝功能受损和充血性心力衰竭患者初始剂量应从2mg2mg开始开始每天一次口服目标INR可以调低至1.6-2.5。15剂量与监测剂量与监测 不推荐使用初始冲击量否则可能使蛋白C活性下降造成一过性高凝状态甚至导致血栓合并症。华法林剂量分为起始量和维持量。理论上理论上华法林起始剂量平均为每天每天5mg5mg治疗4-5天后INR2.0。16剂量与监测剂量与监测 华法林治疗开始阶段应该每天监测INR值，直到连续两天在目标范围内，然
6、后每周监测2-3次，持续1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周1次 华法林的安全性和有效性取决于是否将INR维持在目标范围内 剂量调整时需重新监测 因故停药后，恢复使用的剂量为既往维持剂量 17抗凝强度与效果和安全性抗凝强度与效果和安全性 INR1.5,脑卒中 INR3.0，出血事件 INR5.0，出血事件 18出血风险及处理出血风险及处理TEXTTEXTTEXTTEXT19华法林的临床应用华法林的临床应用1.预防和治疗深静脉血拴栓塞症（VTE）深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第第2 2天天开始给予华法林重叠使用，直到INR达到
7、目标值并稳定2d以上。20华法林的临床应用华法林的临床应用如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致、推荐抗凝3个月。首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。复发的VTE出血危险高的患者，应该抗凝冶疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。首次发生的、没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTPH）患者，应华法林终生治疗21Company Logo华法林的临床应用华法林的临床应用22华法林的临床应用华法林的临床应用23华法林的临床应用华法林的临
8、床应用24华法林的临床应用华法林的临床应用25华法林的临床应用华法林的临床应用26外科围手术期的处理外科围手术期的处理27华法林抵抗华法林抵抗药代动力学抵抗和药效动力学抵抗药代动力学抵抗和药效动力学抵抗 遗传性抵抗和获得性抵抗遗传性抵抗和获得性抵抗28药代动力学抵抗药代动力学抵抗 吸收减少：吸收减少：腹泻、呕吐、吸收障碍综合征、合并用药腹泻、呕吐、吸收障碍综合征、合并用药 清除增加：清除增加：低蛋白血症（血浆蛋白减少后游离型华法林浓度增低蛋白血症（血浆蛋白减少后游离型华法林浓度增加致清除加快半衰期缩短）加致清除加快半衰期缩短）高脂血症（致使维高脂血症（致使维K K与血脂结合率增高，维与血脂结合
9、率增高，维K K总总浓度升高）浓度升高）合并药物：合并药物：巴比妥类、利福平、卡马西平等诱导巴比妥类、利福平、卡马西平等诱导CYP2CPCYP2CP酶活性酶活性 吸烟：诱导肝药酶的表达，加速华法林清除吸烟：诱导肝药酶的表达，加速华法林清除 遗传变异：遗传变异：CYP2C9CYP2C9变异为变异为*2 2*3 3Diab F,Feffer S.Hereditary warfarin resistanceJ.South Med J,1994,87(3):407-409.De Curtis A,DAdamo MC,et al.Experimental arterial thrombosis in g
10、enetically or diet induced hyperlipidemia in rats role of vitamin K-dependent clotting factors and prevention by low-intensity oral anticogulationJ.Thromb Haemost,2001,86(6):1440-1448.29药效动力学抵抗药效动力学抵抗 遗传突变导致遗传突变导致VKOR（维生素（维生素K环氧化物还原酶）活性环氧化物还原酶）活性或合成增加；或合成增加；VKOR与华法林亲和力减弱；与华法林亲和力减弱；凝血因子合成或活性增加（长期口服炔雌醇可显著增凝血因子合成或活性增加（长期口服炔雌醇可显著增加凝血因子加凝血因子VII、VIII、IX、X）30遗传性抵抗遗传性抵抗 VKORC1基因遗传变异；基因遗传变异；CALU（内质网伴侣蛋白的编码基因）基（内质网伴侣蛋白的编码基因）基因遗产变异；因遗产变异；GGCX基因遗传变异；基因遗传变异；31v获得性抵抗获得性抵抗 摄入维生素摄入维生素K增加增加 疾病导致吸收障碍疾病导致吸收障碍 华法林清除增加华法林清除增加CompanyLOGO
