1、北京友谊医院北京友谊医院2010.72010.71、吗替麦考酚酯简介、吗替麦考酚酯简介2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义、吗替麦考酚酯血浓度监测意义l环孢素环孢素80年代初上市。年代初上市。l他克莫司他克莫司90年代初上市。年代初上市。l吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯90年代初上市。年代初上市。l西罗莫司西罗莫司90年代末上市年代末上市l依维莫司依维莫司2004年上市年上市药理作用：药理作用：l在体内转化为吗替麦考酚酸。l主要作用为抑制T、B细胞分化、增殖l可减少急性排斥发生率；逆转难治性急性排斥反应；对慢性排斥反应亦有效。适应症：适应症：l预防肾移植或肝移植的排斥反应（说明书）l难治性肾病综合征l狼疮
2、性肾炎l其他免疫系统疾病安全性：安全性：l胃肠道反应：恶心、腹泻l骨髓抑制、白细胞减少l肿瘤、机会感染增加l其他：致畸性、进行性多灶性白质脑病l无肝肾毒性l331例肾移植术后患者，白细胞减少发生率为6.94%(23例)；l有1例患者白细胞下降为0.11*109/L；l全部患者经MMF减量或撤除后，白细胞计数恢复；l23例患者中，血白蛋白下降者14例，占60.86%l24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%），其余18次产下婴儿并成活。在这18名婴儿中，有4人出现了结构畸形（structural malformation）（22%）。l该药的妊
3、娠类别从C类改为D类。在黑框警告部分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施，医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天畸形的风险”。l回顾性队列研究发现，MMF致PML的发病风险为14.4/100000人年，对照组发病风险为0（P=0.11)。虽然研究结果不具有统计学意义，但仍有继续评估的必要。l修改后的说明书在“警告-感染-PML”部分增加了以下警示：“已有患者使用骁悉后发生PML的报告，一些患者死亡。临床观察到的主要症状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱、认知障碍和共济失调。注意事项：注意事项：l服用本药患皮肤癌风险增加，应采用防晒措施；l服用本药影响疫苗效果，且应避免接种减毒活疫苗
4、；l消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度l服药期间应定期监测血常规。l吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA），发挥药理作用。lMPA血浆蛋白结合率约为99%lMPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝药酶。l半衰期约为18小时。l具有典型的肝肠循环，对于大部分人群产生血药浓度双峰。l生物利用度变异大l血白蛋白水平l肾功能l肝功能l合用免疫抑制药物及其他药物lUGT基因多态性l测定方法为HPLC法或EMIT法，其中EMIT法特异性差，有较大的正偏差。lMPA游离血浓度一般采用HPLC/MS法测定。l1999年，荷兰和比利时开展了一项7个中心参与多中心临床试验。150名肾移植受者分为3组，MPA AUC分
5、别控制为：16.2、32.2和60.6mg h/L。低、中、高三组急性排斥反应的发生率分别为25.5%、14.9%和11.5%（低剂量组比中高剂量组，P=0.043）。由此，建议将MPA的有效治疗范围定为 AUC0-12 3060mgh/L。l研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显示与CsA合用时MPA C01.3 mgL-1（HPLC）才能保证其AUC0-1230 mgh/L，但此时大约有33的患者AUC0-1260mgh/L，表明MPA的C0与AUC0-12之间的相关性较差。近期研究：lApomygrelFDCClOpticelllCurrent target ranges of myco
6、phenolic acid exposure and drug-related adverse eventsl目的：评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安全性的影响.l法国，11个移植中心参与.前瞻性RCT.试验周期12个月。l137例尸肾移植术后患者分为标准剂量组（FD）与浓度控制组（CC）治疗方案为：巴利昔单抗、CsA+MMF+激素AUC以3点取血，bayesian法推算MMF AUC调整目标为40mgh/L监测点为：d7,d14,m1,m3,m6治疗失败定义为：死亡、移植物丧失、急性排斥反应或MMF中断治疗lCC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。lCC组MMF剂量大于FD组。l
7、两组不良反应（AEs）方面没有差异。l试验设计较为严谨，所有患者均采用相同的诱导、治疗方案，异质性低，结果可信度高。lbayesian算法推算AUC较为先进可靠。l部分患者采用糖皮质激素撤除治疗。l样本量偏少，且没有考察FK506或其他方案的情况。l目的：评价MMF血浓度监测对于同种异体肾移植患者潜在的额外收益。l前瞻性RCT试验l19个国家，901例患者（成人及儿童）的多中心试验l试验周期12个月l治疗方案可合用环孢素或FK506；允许免疫耐受诱导治疗；允许中断激素治疗lFixed-Dose(FD)组前30日1g bid之后根据各中心经验调整lConcentration-Controlled
8、(CC)组初始剂量1g bidAUC监测时间点为：d3,d10,w4,m3,m6,m12目标AUC为45mg.h/L（3060mg.h/L）AUC采用3点取血，有限样本法推算。l结论FD组与CC组相比，治疗失败以及急性排斥反应发生率没有差别。两组AEs发生率没有差别。l本试验样本量大，但患者治疗方案随意，异质性高。lMMF AUC推算方法为有限样本法，准确度可能较bayesian法差。l目的：评价浓度控制与固定剂量MMF两种治疗方案联合低剂量CNI治疗的安全性和有效性进行比较。l一项为期2年、开放、随机、多中心临床试验 l纳入720例患者l受试者分为三组：A组：浓度控制MMF+低剂量水平CNI
9、组(MMFCC/CNIRL)；B组：浓度控制MMF+标准水平CNI组(MMFCC/CNISL)；C组：固定剂量MMF+标准水平CNI(MMFFD/CNISL)。结果：在MMFCC/CNIRL组（A组），B组和C组，移植后12个月治疗失败的人数及百分比分别为55/243（22.6%），67/237(28.3%)，67/240(27.9%)。A组的治疗失败率较C组低5.3（P=0.18）。结论：l在肾移植患者免疫抑制维持方案中，采用浓度控制MMF联合低剂量CNI，在治疗失败方面并不比固定剂量的MMF治疗方案效果差。l在低剂量CNI治疗时采用浓度控制MMF给药，较少发生排斥反应、肾功能更好、副作用更
10、少。局限性：l试验允许各种CNI，以及各种诱导方案，异质性高。lCC组未能完全达到血浓度调整目标。l目的：评价吗替麦考酚酸血药浓度正常值是否具有临床意义l100例患者的5年随访研究。lMMF剂量根据临床经验或临床症状调整l对主诊医师隐藏血浓度监测结果l同时进行文献研究，对既往临床试验的数据进行总结。结果：l白细胞减少与MMF AUC超过60mgh/L,有显著性相关。l贫血与MMF AUC升高具有显著性相关l腹泻与机会感染的发生率与MMF AUC无关lUGTIA9 T-275A 和/或 C-2152T SNP与低MMF AUC相关。l监测吗替麦考酚酯血药浓度，并根据公式调整剂量对于疗效和安全性具有临床意义。特别是应用CsA+MMF+激素或接受CNI最小化治疗的患者。l吗替麦考酚酯血药浓度监测指标应以AUC为准，C0可作为辅助指标。l对于肾移植患者吗替麦考酚酯AUC正常值应在3060mgh/L。与CsA同服时，C01.3mg/L；与FK506同服时，C01.6mg/L。l剂量调整公式:新MMF剂量=原来剂量AUC012h目标值/AUC012/h测量值。l具体测定方法可采用三点法或四点法。根据经验公式推算AUC。
