1、外周动脉闭塞症的抗凝及抗血小板治疗时 德 周围动脉闭塞病变的基础是动脉粥样硬化,粥样硬化斑块在血管内膜不断扩大,导致继发血栓形成，引起外周动脉管腔狭窄、阻塞、肢体出现血运障碍，临床上引起冷感、疼痛、间歇性跛行等缺血症状Clin Cardiol 2002;25:3-10.周围动脉闭塞症的病变基础正常轻微损伤脂质斑块粥样斑块纤维斑块破裂血栓形成动脉粥样硬化演变过程动脉粥样硬化演变过程 血栓形成的始动因素：血小板活化并释放5HT，ADP，TXA2等血小板活化物质5HT，ADP,TXA2等导致血小板聚集及凝血酶活化导致血小板聚集及凝血酶活化动脉闭塞动脉闭塞不完全闭塞不完全闭塞完全闭塞完全闭塞引用：中村
2、辰男：糖尿病，引用：中村辰男：糖尿病，3434，301301，19911991岩本俊彦：岩本俊彦：19911991年動脈硬化学会年動脈硬化学会日高秀樹：糖尿病，日高秀樹：糖尿病，3232，195195，19891989冠脉疾病(CCU)API0.75PAOD16.5%37%35%缺血性缺血性心脏病心脏病脑血栓症脑血栓症糖尿病糖尿病API0.9动脉搏动单侧缺损安静时血管性杂音APBI0.6API1.0，并且因运动负荷导致下肢血压 比肘部血压低16Hg以上。PADPAD与其他血管障碍的合并率与其他血管障碍的合并率周围血管病日益受到重视周围血管病日益受到重视 据美国胸科学会报道：有间歇性跛行症状据美
3、国胸科学会报道：有间歇性跛行症状的外周动脉闭塞性疾病（的外周动脉闭塞性疾病（PAD）在）在60岁以岁以上男性患者患病率为上男性患者患病率为23，女性为，女性为12无症状的无症状的PAD是以上数字的是以上数字的34倍。倍。PAD的患病率随年龄的增长而升高，是心的患病率随年龄的增长而升高，是心血管病和脑卒中病死率的重要预测因子血管病和脑卒中病死率的重要预测因子中华内科杂志中华内科杂志2006年年1月第月第45卷第卷第1期期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1Dormandy JA,Creager MA.Cerebrovasc Dis,1999,9(su
4、ppl 1):14心梗和脑卒中的危险 随ABIABI的减少而上升外周动脉疾病严重度与生存率的关系外周动脉疾病严重度与生存率的关系McKenna et al.Atherosclerosis 1991;87:119-128吉川純一、閉塞性動脈硬化症 診療手引、協和企画：p20、2000男性男性高龄者高龄者血管事件脑梗塞缺血性心脏病n 怀疑动脉硬化闭塞症的患者怀疑动脉硬化闭塞症的患者:建议常规检查下肢缺血情况建议常规检查下肢缺血情况 即常规检查即常规检查ABI踝肱比值（ABI）qABI（踝肱比值）：踝部动脉压与同侧上 臂肱动脉压之比qABI0.9，检测闭塞性动脉病的敏感度和特异性近乎95%qABI0
5、.4，表示有严重的闭塞性动脉病而且容易发生组织缺血Clin Cardiol 2002;25:3-10.徐景星 血栓与抗栓酶 慢性周围动脉闭塞症 沈阳出版社 1992PAD病变程度分级Fontaine分级：I期：轻微主诉期：自觉皮温降低，怕冷或轻度麻 木，活动后易疲劳 II期：间歇性跛行期：病人行走时，肌肉痉挛、疼痛 及疲乏无力，休息后方可继续活动 III期：静息痛期：侧枝循环建立不足，患肢严重缺血，休息时也感 到疼痛、麻木、感觉异常。IV期：组织坏死期：侧枝循环十分有限，出现营养障碍，皮肤温度 降低，色泽为暗紫色。逐步发展为溃疡、坏疽。侧枝循环影响疾病进展的重要因素 血管狭窄和闭塞的过程中，伴
6、有侧枝循环形成。这些侧枝虽不能完全改善肢体缺血，但能防止肢体出现急性缺血。如侧枝循环丰富,一般不发生肢端坏疽 如侧枝循环不丰富，代偿功能较差，可导致脚趾及脚尖皮肤出现坏死 或坏疽吴庆华吴庆华 等国际外科学杂志等国际外科学杂志 20072007，3434（1212）860-861 860-861）侧支循环形成存在的意义 目前临床医生对动脉狭窄和闭塞的认识程度已经明显提高，各种血管再通的手术及腔内治疗都在开展，但普遍对侧支循环形成存在的意义重视不够 正视这些侧支循环的存在，要加强术前、术中对这些侧支循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理的治疗方案，选择和设计正确的手术方式有很大的必要性 吴庆华
7、吴庆华 等国际外科学杂志等国际外科学杂志 20072007，3434（1212）860-861 860-861）PAD药物治疗原则降低血液黏度抑制凝血酶活性抑制血小板聚集缓解血管痉挛促进侧枝形成疏通微循环改善血流量徐景星 血栓与抗栓酶 慢性周围动脉闭塞症 沈阳出版社 1992PAD患者的血管特点血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化 -血管扩张能力降低血管扩张能力降低红细胞变形能力降低、血液性状的异常红细胞变形能力降低、血液性状的异常（凝血凝血功能亢进、纤溶能力下降、血小板功能亢进）功能亢进、
8、纤溶能力下降、血小板功能亢进）-凝血激活状态凝血激活状态抗血小板治疗是基础外周动脉闭塞症的非手术药物 治疗 抗血小板治疗 抗凝治疗血栓改善侧枝循环抗血小板药 物 由于血小板超微结构、血小板的粘附、聚集和释放功能，以及花生四烯酸、血栓素、前列腺素的研究进展，使抗血小板药物在防治血栓形成中取得较好的疗效 抗血小板疗法应属于抗凝疗法范畴，但目前根据作用机制，将其单独列为防治疗法之一。抗血小板疗法疗效确切，长期服用出血危险小，无需监测 近年来研究表明，血小板在动脉硬化及血栓的发生过程中起重要作用，抗血小板药物可改善肢体血管疾病的症状。如间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡 PAD患者抗血小板药物的应用1.应用
9、抗血小板药物8-12周 -进行适当锻炼 多普勒超声和脉搏容积测定 8-12 周后复诊 若抗血小板药物有效，终生应用2.若抗血小板药物应用8-12周无效,血管介入或搭桥手术 继续抗血小板治疗 每 3-6 月复查彩超 必要时降低再次介入治疗的门槛Ohki 2007常用的抗血小板药物 环氧化酶抑制剂:阿司匹林 ADP受体拮抗剂：抵克立得、氯吡格雷(波立维)5-羟色胺2受体拮抗剂：沙格雷酯(安步乐克)具有明显的改善侧枝循环，抑制血小板聚集及血管平滑肌增殖的作用 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑(培达)抗血小板作用及扩张血管作用多种药物的抗血小板作用多种药物的抗血小板作用Signal Transduction
10、 TherapySignal Transduction TherapySignal Transduction Therapy安步乐克安步乐克抵克力得抵克力得西洛他唑西洛他唑切应力serotoninADPepinephrinecollagenthrombinTXA2SignalTransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGP II b/IIa antagonistGP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor)PDGF etc.阿斯匹林（aspirin）抑制血小板膜上的磷脂酶，使环氧化酶乙酰化,并抑制TXA2合成酶三个环节，从而阻
11、断TXA2合成，抑制血小板聚集 一次服用阿斯匹林325mg，可抑制血小板大约90%的环氧化酶活性.由于血小板是无核细胞，不能重新合成环氧化酶，故阿斯匹林对环氧化酶的抑制是不可逆的 但血管内皮细胞的环氧化酶对阿斯匹林的敏感性要比血小板低，且服用6h后大约60%酶的活性己经恢复 因此，国内外学者提示：阿斯匹林不足以防止血管重建术后吻合口的血栓形成 肠溶阿斯匹林（拜阿）使用剂量为100325mg qd,主要是预防高危患者血栓形成，但作用较弱，不能预防血管吻合术后吻合口的血栓形成，亦不能防止介入治疗（球囊扩张或支架置入）后的血栓形成 阿斯匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的作用.研究表明,它用于
12、心脑血管疾病高危患者,可使 u心脑血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低25%u动脉栓塞事件降低48%u肺栓塞减少67%u深静脉血栓形成减少23%但阿斯匹林的抗血小板作用存在个体差异，有的患者尽管长期服用常规剂量（75-325mg/d),但实验室检测却发现其血小板聚集能力未被有效抑制,有的患者仍发生血栓栓塞事件 这些患者可能存在阿斯匹林抵抗,前者称为生化阿斯匹林抵抗,后者称临床阿斯匹林抵抗.临床阿斯匹林抵抗指阿斯匹林不能使患者免于发生缺血性心血管事件和血栓栓塞性血管疾病.其原因可能与下列因素有关:u血小板激活的替代途径 u阿斯匹林对血栓素的生物合成不敏感 u药物间的相互作用,如同时服用布洛芬 u阿
13、斯匹林剂量过低 u血小板加速更新 u血小板组份或花生四烯酸代谢酶的基因多态性 但不可否以的是,阿斯匹林抵抗存在一定群体,在不同人群中,不同的原因导致相同的特征结果 对于生化阿斯匹林抵抗,因目前大多数试验缺乏特异性,体外试验结果是否与体内实际发生血小板聚集或抑制状态相关,还不清楚 一旦发生阿斯匹林抵抗,只有更换其他抗血小板药物 物西洛他唑（cilostazol）它具有抗血小板聚集和血管扩张作用，并能抑制TXA2引起的血小板聚集 浙江(日本)大冢-培达(Pletaal)国产文本-赛活灵 西洛他唑抑制血小板聚集的作用主要是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性，使cAMP浓度上升，从而抑制血小板聚集，不
14、仅抑制血小板的二次聚集，对一次聚集也有抑制作用，且对血小板聚集有离解作用 西洛他唑可使血管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，从而使血管扩张，增加末稍动脉的血流量 西洛他唑同时可通过降低甘油三酯水平，升高HDL-C水平，改善血脂代谢紊乱 西洛他唑标准治疗剂量100mg Bid 约95%98%的药物在血浆中结合，主要通过肾脏排泄，由细胞色素P3A4系统代谢，不抑制P450系统 90-202研究：剂量反应研究 该研究是一项在美国的多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照的临床试验，为期24周 西洛他唑有两种给药剂量：100mg Bid和50mg Bid与安慰剂进行对比 Arch Intern
15、Med.1999,159:2041-50 该研究使用固定活动平板方法，患者以3.2公里/小时的速度在12.5度的斜坡上行走，消耗能量大约比一个人在平地上行走时要多23倍 结果 服用西洛他唑50mg Bid患者，最大行走距离要比安慰剂组多38米 服用西洛他唑100mg Bid患者，最大地走距离要比安慰剂组多106米 服用西洛他唑100mg Bid患者，在24周的研究过程中，任一时间上最大行走距离和无痛性行走距离的增加都有统计学意义 96-202研究：对比性研究 该研究是在美国进行的对西洛他唑和己酮可可碱进行了比较，采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照研究，共涉及54个中心，为期24周西洛他
16、唑100mg Bid己酮可可碱400mg tid Circulation.1998,98:678-86 结果 安慰剂组和己酮可可碱组两组相比，最大行走距离无统计学意义 两组患者行走距离较基线水平增加了68米 而西洛他唑患者与基线水平相比，行走距离增加了113米 服用西洛他唑患者要比安慰剂组和己酮可可碱组高一个行走坡度，西洛他唑组不仅能走得远，而且走得高 西洛他唑副作用中以头痛、头昏为主，有时头痛是撕烈性的，尤其是老年人.多与一次剂量较大（超过200mg）或每日剂量较大（超过300mg）有关，此药的治疗剂量与出现不良反应剂量之间的范围较小，应引起注意 文献报告西洛他唑不宜与红毒素、奥美拉唑、葡萄
17、柚汁同时服用，因后三者是细胞色素酶系统的抑制剂，同时服用，可能会增加西洛他唑及其代谢产生的血浆浓度，增加副反应 某些抗真菌药物，如酮康唑也会对西洛他唑血浆浓度有影响 西洛他唑禁用于充血性心力衰竭病史的患者，因为磷酸二酯酶抑制剂会增加心血管死亡率，降低3级、4级心衰患者的生存率 Accessed.2000,July,13 硫酸氯吡格雷（Clopidogrel hydrogensulfare）抗州赛诺非-波立维（Plavix）每片75mg 75mg qd 深圳-泰嘉（Talcom）每片25mg 75mg qd 氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能选择性抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP和糖
18、蛋白GPb/a复合物，从而抑制血小板的聚集，不影响磷酸二酯酶活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响 氯吡格雷抑制血小板聚集作用较强，但对血管平滑肌作用微弱,即血管扩张作用较差.心内科常用于冠状动脉球囊扩张或支架置入后长期服用 氯吡格雷可增加阿斯匹林对血小板可增加阿斯匹林对血小板聚集的抑制效果，故不宜合用，与肝聚集的抑制效果，故不宜合用，与肝素合用虽无相互作用，但应格外小心素合用虽无相互作用，但应格外小心 肝损害及出血倾向患者慎用，与非肝损害及出血倾向患者慎用，与非甾体抗炎药合用可能会增加胃肠出血甾体抗炎药合用可能会增加胃肠出血的危险的危险 氯吡格雷抵抗 定义:在
19、520mol/L ADP诱导下,氯吡格雷给 药后抑制血小板聚集与基线时相比,增长幅度10%阿司匹林抵抗可伴氯吡格雷抵抗美国休斯顿 Methodist DeBakey 心脏中心lev等报告:阿司匹林抵抗者常可伴发氯吡格雷抵抗,因而这类患者在经皮冠脉介入术(PCI)后发生血栓栓塞事件的危险增加.对于这类患者,应用作用于其他位点的抗血小板药物会有所裨益 盐酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）安步乐克（anplag）-日本三菱 是世界上首次开发合成的5-羟色胺(5-HT)受体选择性拮抗剂，即只拮抗5-HT2，不拮抗5-HT1、5-HT3和5HT4，从而避免了药物副作用 1
20、948年首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine）Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-9695-HT化学结构：5-羟色胺（羟色胺（5-HT）的发现）的发现5-HT分子式：C10H12N2O.(COOH)25-HT是一种单胺类神经递质在中枢神经系统，5-HT主要参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应在心血管系统，5-HT主要参与血管收缩、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖等活动5HT通过相应的受体发挥生物学效应5-HT5-HT能药物的作用和临床应用能药物的作用和临床应用作用
21、部位治疗用途作用的靶受体 代表性品种中枢神经系统抗焦虑、抗抑郁 5-HT1A激动丁环螺酮、坦度螺酮偏头痛 5-HT1D激动舒马普坦心血管系统心血管系统慢性动脉闭塞症慢性动脉闭塞症 5-HT2A拮抗拮抗沙格雷酯沙格雷酯消化系统止吐5-HT3拮抗昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼促动力5-HT4激动莫沙必利、伊托必利 安步乐克通过拮抗血管平滑肌上的5-HT2受体来抑制血管强烈收缩，同时拮抗血小板上 5-HT2 受体来抑制血小板凝集 100mg bid-tid 5-5-羟色胺的作用及安步乐克羟色胺的作用及安步乐克的作用点的作用点安步乐克安步乐克受体选择性高受体选择性高5-HT5-HT2 25-HT5-HT
22、1 1a安步乐克1001以下受体药物与-HT各种受体进行结合实验(大白鼠)表明:安步乐克对-HT2受体起选择性拮抗作用上表是把安步乐克与-HT受体的亲和性测定值设定为00时其它受体的相对值丸山惠子等人:J.Pharmacobio-dyn,14,177,1991盐酸沙格雷酯对盐酸沙格雷酯对血管血管的双重的双重作用作用抑制抑制受受损损血管血管的收的收缩缩抑制抑制侧侧枝血管枝血管的收的收缩缩改善循环血流量改善循环血流量西洛他西洛他唑唑、贝贝前列腺素前列腺素、PGI2等等扩张扩张正常血管正常血管 Cohen Cohen等报告，摘除杂种狗冠状动等报告，摘除杂种狗冠状动脉，并去除内皮细胞，作成血管切片脉，
23、并去除内皮细胞，作成血管切片后放入血小板凝集液中，血管发生强后放入血小板凝集液中，血管发生强烈收缩。如事先加入烈收缩。如事先加入5-HT5-HT2 2拮抗剂，则拮抗剂，则能抑制血管收缩能抑制血管收缩 结果发现使血管收缩的物质主要是结果发现使血管收缩的物质主要是5-HT5-HT 但是，如果血管的内皮细胞没有被但是，如果血管的内皮细胞没有被去除，则不发生类似的血管收缩反应去除，则不发生类似的血管收缩反应 很清楚的表明，很清楚的表明，5-HT5-HT只对无内皮细只对无内皮细胞的血管才具有收缩作用胞的血管才具有收缩作用 HeistadHeistad等从那些有冠状动脉粥样硬等从那些有冠状动脉粥样硬化和无
24、冠状动脉粥样硬化的尸体上取化和无冠状动脉粥样硬化的尸体上取下冠状动脉作轮状切片，观察它们对下冠状动脉作轮状切片，观察它们对5-HT5-HT的收缩反应的收缩反应结果发现：结果发现：有冠状动脉粥样硬化者的动脉对有冠状动脉粥样硬化者的动脉对5-5-HTHT发生强烈的收缩反应，因为血管内发生强烈的收缩反应，因为血管内膜遭到病变而损伤膜遭到病变而损伤 无冠状动脉粥样硬化者的动脉对无冠状动脉粥样硬化者的动脉对5-5-HTHT无反应，因为血管内膜是完整的无反应，因为血管内膜是完整的 进一步研究发现，这种现象的结果进一步研究发现，这种现象的结果取决于血管内皮细胞的完整性，而动取决于血管内皮细胞的完整性，而动脉
25、粥样硬化破坏了内皮细胞的完整性脉粥样硬化破坏了内皮细胞的完整性在在5-HT5-HT的作用下，导致血管的收缩的作用下，导致血管的收缩 血管内皮细胞中存在血管内皮细胞中存在5-HT5-HT1 1受体，它受体，它受到刺激后可使血管平滑肌舒张受到刺激后可使血管平滑肌舒张 血管平滑肌内存在极少的血管平滑肌内存在极少的5-HT5-HT1 1受体受体和主要的和主要的5-HT5-HT2 2 受体。受体。5-HT5-HT2 2 受体受到受体受到刺激后，可使血管平滑肌收缩刺激后，可使血管平滑肌收缩 5-HT5-HT2 2受体也存在于血小板，可促使受体也存在于血小板，可促使血小板凝集血小板凝集 安步乐克通过拮抗血管
26、平滑肌上的安步乐克通过拮抗血管平滑肌上的5-HT5-HT2 2受体来抑制血管强烈收缩，同时受体来抑制血管强烈收缩，同时拮抗血小板上的拮抗血小板上的5-HT5-HT2 2受体来抑制血小受体来抑制血小板凝集，从而达到抑制血小板凝集和板凝集，从而达到抑制血小板凝集和血管扩张作用血管扩张作用 由于安步乐克选择性拮抗由于安步乐克选择性拮抗5-HT5-HT2 2受体，受体，从而能使慢性动脉闭塞等病人所引起从而能使慢性动脉闭塞等病人所引起的间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡等的间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡等缺血性症状改善缺血性症状改善安步乐克抑制血小板聚集引起的安步乐克抑制血小板聚集引起的5-HT5-HT释放反应
27、释放反应原启人 等：Thromb.Heamostas 65:415,1991安步乐克对安步乐克对侧枝循环侧枝循环的改善作用的改善作用对侧支循环障碍型的血流改善作用对侧支循环障碍型的血流改善作用血血流流量量对照对照meanS.E.用药量用药量(n=10)(n=5)(n=7)安步乐克安步乐克改善红细胞过滤速度改善红细胞过滤速度ASO患者的红细胞过滤速度山口 宽，等 临床医药 7：1235，1991对间歇性跛行的临床报告对间歇性跛行的临床报告掛札敏裕：Prog.Med.,19,288,1999服药前服药后226.3547.1p0.051,0009008007006005004003002001000
28、跛行距离（m）：下 肢 闭 塞 性 动 脉 硬 化 症Fontaine 分类级且未接受过治疗的患者10例对象：盐酸沙格雷酯（安步乐克）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、120坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药8周后的跛行距离，比较“达到不能行走状态的距离”。方法 安步乐克不能通过血脑屏障，因此安步乐克不能通过血脑屏障，因此不具有直接拮抗中枢的不具有直接拮抗中枢的5-HT5-HT2 2 受体的受体的作用，它直接拮抗未梢血管的作用，它直接拮抗未梢血管的5-HT5-HT2 2 受体，并通过抑制血小板释放受体，并通过抑制血小板释放5-HT5-HT，从而间接地减少血中的从而
29、间接地减少血中的5-HT5-HT血小板内5羟色胺浓度血浆中5羟色胺浓度01234対照PAD患者型糖尿病患者0100200300対照PAD患者型糖尿病患者（nmol/109血小板）（nmol/L）p0.05 p0.02 p0.002 vs 対照外周动脉闭塞症患者血中5-羟色胺浓度Barradas DS.et al.:Eur J Clin Invest 18(4)399-404,1988作図社内資料 以往所用药物都是单纯抑制血小板凝集或单纯扩张血管,且选择性不强 安步乐克具有强大的选择性抑制血小板聚集作用，同时又有明确的抑制病变血管收缩的作用药物副作用药物副作用 日本一组报道，使用安步乐克日本一组
30、报道，使用安步乐克34743474例例，发生副反应，发生副反应9595例（例（2.73%)2.73%)皮肤病变（发疹，搔痒等）皮肤病变（发疹，搔痒等）0.37%0.37%消化道障碍（恶心、胃痛、腹痛、食消化道障碍（恶心、胃痛、腹痛、食欲减退、腹泻、胃出血等）欲减退、腹泻、胃出血等）0.92%0.92%安步乐克对安步乐克对PAODPAOD的临床疗效的临床疗效国内各观察项目的改善度(n=62）1997 北京协和医院 北京安贞医院安步乐克100mgtid 4周表表 1 1 下下肢肢缺缺血血的的病病因因及及主主要要症症状状*性性 别别 主主 要要 症症 状状 病病 种种 总总 例例数数 男男 女女 平
31、平均均 年年龄龄（岁岁）间间歇歇性性跛跛行行 冷冷感感 疼疼痛痛 溃溃疡疡 A AS SO O 4 40 0 2 26 6 1 14 4 6 64 4.8 8 3 32 2 3 30 0 2 27 7 9 9 T TA AO O 1 17 7 1 17 7 0 0 3 38 8.3 3 1 11 1 1 17 7 1 15 5 5 5 D DF F 2 21 1 1 13 3 8 8 5 51 1.2 2 1 12 2 2 21 1 2 21 1 1 11 1 合合 计计 7 78 8 5 56 6 2 22 2 5 51 1.4 4 5 55 5 6 68 8 6 63 3 2 25 5 *
32、常伴有多种症状 从本组治疗三种疾病从本组治疗三种疾病7878例的临床例的临床效果来看，间歇性跛行、冷感、疼痛效果来看，间歇性跛行、冷感、疼痛和溃疡等四个主要症状都有不同程度和溃疡等四个主要症状都有不同程度改善，改善率分别为改善，改善率分别为96.4%96.4%、95.6%95.6%、88.9%88.9%和和84.0%84.0%评价沙格雷酯对冠状动脉支 架术患者再狭窄的作用安步乐克降低安步乐克降低PTCAPTCA手术后手术后 再狭窄发生率再狭窄发生率American Heart Journal vol 145,Number 3 2003 入选病例：79名患者入选本研究。入选指征：入选的患者具有稳
33、定性心绞痛和有原 发冠状动脉单支病变，1支主要冠状动 脉适合进行择期冠状动脉支架治疗。初 次诊断性血管造影经肉眼判断腔内直径 2mm的患者不入选本研究。4 4个中心、前瞻性、随机、对照试验个中心、前瞻性、随机、对照试验American Heart Journal vol 145,Number 3 2003P=0.040528.6%4.3%服用和不服用沙格雷酯患者随访 冠状动脉造影显示的再狭窄率安步乐克降低安步乐克降低PTCAPTCA手术后再狭窄发生率手术后再狭窄发生率对照组：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用时间：6个月N=79American Heart Jour
34、nal vol 145,Number 3 2003Hiroaki Iwakuma et al.:Therapeutic Research 22(2),365-370,200178 例周例周围围循循环环障碍的患者障碍的患者 目的目的:药药物物:安步安步乐乐克克组组(36 例例):300 mg/day,培达培达组组(42 例例):200 mg/日日,3个个 月月西洛他西洛他唑唑治治疗疗3个月之后个月之后,42个患者中其中个患者中其中20位患者位患者换换用安步用安步乐乐克克 300 日日 3个个月月.监测项监测项目目:日平均心率日平均心率,ECG,日均血日均血压压方法方法s:结结果果:平均心率平均心
35、率换药换药后的改后的改变变治疗后治疗后治疗前治疗前 36.160.026.966.792.953.663.8 10.054.0 6.967.5 8.372.3 10.567.7 10.674.6 9.765.5 11.852.4 4.670.8 8.765.1 13.351.4 4.572.0 10.7安步乐克组安步乐克组心率心率 60(n=10)心率心率 60(n=26)西洛他唑组西洛他唑组心率心率 60(n=14)心率心率 60(n=28)心率增加患者比心率增加患者比率率每日平均心率每日平均心率 61.8 10.2160.3 28.9 96.5 17.0414.5 30.8126.9 21
36、.8 76.2 10.671.1 6.6158.7 31.4 95.7 17.3417.0 27.5125.6 17.9 75.9 14.0日平均心率日平均心率PR 间期间期lQRC durationQTc每日平均收缩压每日平均收缩压每日平均舒张压每日平均舒张压使用安步乐克使用安步乐克后后使用西洛他唑期使用西洛他唑期间间*:p0.01(n=20)*:p0.05,*:p0.01*安步乐克对心率无影响安步乐克对心率无影响.安步乐克特点安步乐克特点抑制血小板聚集抑制病变血管收缩抑制血管平滑肌增殖改善侧枝循环血流量改善红细胞变形能力副作用发生率为2.23，使用安全安步乐克概要安步乐克概要组 成 安步乐
37、克片100mg，1片中含盐酸 沙格雷酯100mg效能效果改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性诸症状用法用量 成人1次100mg，1日3次，饭后口 服，也可随年龄及症状适宜增减包 装 安步乐克片100mg：PTP9片应用抗血小板药注意事项应用抗血小板药注意事项q合理选择适应症合理选择适应症q警惕阿司匹林、氯吡格雷的抵抗性警惕阿司匹林、氯吡格雷的抵抗性q用药期间择期手术，须提前停药用药期间择期手术，须提前停药q严重出血需输血小扳悬液严重出血需输血小扳悬液抗血小板制剂一览抗血小板制剂一览澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003 做部分修改710天710天（即血小板的寿命24
38、小时后达高峰不可逆(环氧化酶被 乙酰化)抑制环氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹灵1014天810天(即血小板的寿命)24小时后达高峰可逆(机理不明)增强腺苷酸环化酶活性；抑制GPb/a受体与纤维蛋白原结合1.62氯吡格雷波立维2天0.51天3小时内达高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶活性183西洛他唑培达1天(第二天)12小时小时1.5小时小时后达高峰后达高峰可逆可逆抑制抑制5-HT5-HT2 2受体受体0.690.92盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯安步乐克安步乐克停药停药-手术手术间隔间隔作用持续作用持续时间时间作用达到作用达到高峰时间高峰时间作用可逆性作用可逆性主要作用机理主要作用机理半衰期半衰期
39、(小时小时)Tmax(小时小时)通用名通用名品牌品牌外周动脉闭塞症的基础治疗:抗栓治疗 抗血小板治疗 抗凝治疗血栓改善侧枝循环 抗凝治疗抗凝血药的种类间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素 低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：水蛭素 比伐卢定 阿加曲班（诺保思泰）利伐沙班 维生素K抑制剂 华法林 肝素（heparin）是间接凝血酶抑制剂,其抗凝作用须有抗凝血酶（AT）和肝素辅因子-参与，其中AT作用占80%，肝素与AT结合后，可使AT的作用增强10002000倍 普通肝素对FXa与F a最敏感，由于对a因子有明显抑制作用,故易于出血.鱼精蛋白1mg可中和100u肝素 肝素进
40、入血液后与多种血浆蛋白结合，由此导致肝素抗凝作用不可预测和肝素抵抗肝素的局限性q生物利用度低，剂量-效果的可预测性差q抗凝效果受AT影响，个体差异大q诱发血小板减少症（HIT）及血栓形成综合征（HITTS）q骨质疏松症Circulation:2001.103.24 低分子量肝素 它缺乏特定的Fa因子结合位点，因而对Fa因子抑制作用较少,是其出血等并发症显著减少的原因 与普通肝素相比，半衰期长，是普通肝素的23倍，因不与血浆蛋白结合，使用时不需凝血相监测，出血副作用小 剂量常以抗活化第X因子单位表示，实际使用时按ml/支计算 如商品名为速避凝的低分子量肝素，0.3ml/支含3075u，0.4ml
41、/支含4100U。常用量为0.30.6ml/d，分二次皮下注射，间隔12小时 世界首创选择性直接凝血酶抑制剂诺诺 保保 思思 泰泰NOVASTAN inj.阿加曲班制剂阿加曲班制剂1 1安瓿安瓿(20ml)(20ml)中含有中含有10mg10mgR 阿加曲班（Argatroban）是由日本三菱化学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,于1990年获得批准应用临床 2000年被FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HIT/HITTS）阿加曲班(Argatroban)商品名诺保思泰（Novastan）是具有选择性阻断凝血酶作用的药物，是根据凝血酶活性部位的立体结构而设计
42、的，分子量仅为530.它是“三脚架”的结构(精氨酸结构、哌啶结构、喹啉结构)这种三脚架结构使它同凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而达到强力的选择性的阻断凝血酶活性 阿加曲班作为一个新型抗凝剂，为临床应用带来了全新的选择与凝血酶独特的结合方式 阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶.由于其分子量小，能进入血栓内部，直接灭活己经与纤维蛋白结合的凝血酶，阻止血栓进展，改善局部侧支循环.阿加曲班还调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调导致炎症和血栓形成的细胞因子 传统所用抗凝剂均为间接凝血酶抑制剂，如肝素、低分子量肝素、华法林等，通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生戒，其作用的发
43、挥依赖抗凝血酶，其凝血效果和安全性相对不可预测，在临床应用中存在一定风险 而阿加曲班选择性作用于凝血酶，抗凝效果和安全性可以预测，其抗凝机制不会干扰血小板正常功能，对正常凝血功能影响小，不增加出血风险 阿加曲班和凝血酶的结合完全可逆，停药后APTT或活化的凝血时间(ACT)在2-4h内恢复正常.清除半衰期为39-51min，不受年龄、性别、和肾功能的影响，即便过量也能很快恢复自然凝血功能代谢松泽修等：药理与治疗，14，1113（1986）阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁和粪便排出，肾功能不全时不需减量，但肝功能不全的患者应加强监测，并适当减量 阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应 阿加曲
44、班不产生任何中和或非中和抗体，效价恒定 一般情况下用药过程中无需进行剂量调整 阿加曲班与常用药物(包括阿斯匹林)之间不产生相互作用和干扰，合并用药不需要进行剂量调整 阿加曲班与华法林同时应用，可使INR明显延长，此时，阿加曲班的剂量应适当减小，当INR超过4，应停止使用适适 应应 症症 对慢性动脉闭塞症（Buerger病、闭塞性动脉硬化症和糖尿病足等）患者的间歇性跛行、冷感、静息痛及肢体溃疡等症状的改善 用法用法 用量用量 每安瓿10mg 每日用量20mg 使用时10mg加生理盐水250ml 3h滴完 两次间隔时间不能少于6h 但应视年龄、症状不同、适当地增减药量阿加曲班肝素低分子肝素分子量5
45、2712000约5000AT依赖非依赖依赖依赖作用部位IIaIIa、XaXa作用方式可逆不可逆不可逆作用强度强非常强强剂量反应曲线缓慢急剧缓慢半衰期15-30分钟受剂量影响110分钟抗原性+抗凝药物比较阿加曲班的作用特点 分子量小 无抗原性 半衰期短 临床易于监控 抗凝作用可逆，使用安全 不影响肾功能 阿加曲班(诺保思泰)促进血栓溶解血浆凝血块的溶解时间(分)(um)(Uml)*:P0.05*:p65岁无需调整剂量)一个分子的FXa能催化形成约1000个凝血酶分子,因此,将FXa作为抗凝靶点比UHF和LMWHS将凝血酶作为靶点是更有效的抗凝策略 临床上停用抑制凝血酶的UHF和LMWHS后,常产生凝血酶反弹,导致血栓形成和相应事件的发生 大规模临床试验表明,直接Fxa抑制剂优于间接的抗凝血酶介导的抑制剂UHF和LMWHS UHF和LMWHS常结合血小板4因子,表达其抗原,导致肝素诱发的血小板减少症 利伐沙班是目前理想的口服抗凝剂 u单一抑制Xa因子,可以更有效抗凝 u单一抑制Xa因子,疗效可预测 u单一抑制Xa因子,治疗窗宽 u单一抑制Xa因子,对正常止血过程无影响 u单一抑制Xa因子,从理论上讲,仃药后不引起反弹外周动脉疾病治疗的目标延长寿命和提高生存质量 安全用药是关键
