1、多发性骨髓瘤骨病诊治指南多发性骨髓瘤骨病诊治指南 国内缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南。本指南旨在建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病诊断标准及治疗原则，以提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛。多发性骨髓瘤骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一。多学科的专家参与：血液科、肿瘤科、放射科及同位素室、生物统计、医药界代表等。通过回顾公开发表的文献（到2010年12月为止）和药厂提供的处方资料起草。根据文献或资料的可信等级确定本指南。对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识
2、”的方法解决。骨病发生最常见的病因之一为多发性骨髓瘤，发生率可达70%95%。其发生机制关键在于：Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001,27(3):165-176.最终导致骨代谢失衡激活破骨细胞抑制成骨细胞活性 多发性骨髓瘤骨病的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3的多发性骨髓瘤患者因骨痛就诊。此外还可导致多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events,SREs）。骨相关事件是指骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，为缓解骨痛需要进行放射治疗，为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折需进行的骨外科手术等。骨髓瘤所致的骨骼
3、病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，甚至还威胁患者的生命。多发性骨髓瘤骨病的临床表现包括：病理性骨折 压缩性骨折 高钙血症 骨痛多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因。胸背痛（20%）腰骶部痛最为常见（腰骶部痛最为常见（70%）其他部位疼痛（10%）影像学检查骨组织计量学检查及骨密度测定生化指标检查1普通普通X线摄片：线摄片：对颅骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢长骨进行普通X线摄片，是诊断骨病的常规标准检查。2.CT扫描扫描：可以作为常规检查，可早期发现骨质破坏及病程中出现的溶骨改变，尤其适用于肋骨病变的检测。318F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断
4、层扫描（氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18-FDG PET）：比普通X线更敏感，可以有效发现早期骨病变。4（核）磁共振（核）磁共振（MRI）：比普通X线更敏感，特别有助于脊柱病变定位、脊髓压迫和髓内浆细胞瘤的确诊。脊柱骨病优先推荐。对怀疑有多发性骨髓瘤骨病的病人推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断：证据级别：II 推荐级别：A 在普通X线检查中多发性骨髓瘤既可表现为局部的溶骨改变，也可为广泛的骨质疏松。确切的诊断依据是多发溶骨改变和/或伴有骨折的严重骨质疏松。普通X线检查难以发现早期病变，约20%普通X线检查阴性的病人，通过其他检查可发现骨髓瘤活动的证据。X线对头颅、骨盆和四肢的骨病的检查较敏
5、感。Durie BG,et al.J Nucl Med,2002,43(11):1457-1463.CT扫描可发现早期骨质破坏及病程中新发的溶骨病变。但CT扫描不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在着骨髓瘤的活动。CT肋骨三维成像有助于发现肋骨病变。MRI检查：MRI检查能发现骨髓瘤的骨髓浸润，尤其是脊椎骨部位。在可疑溶骨部位或骨质疏松部位的骨髓浸润的判断上，MRI具有重要的诊断意义，MRI主要反映的是骨髓瘤的骨髓浸润，而且能客观反映脊柱的骨破坏情况。Walker R,et al.J Clin Oncol,2007,25(9):1121-1128.PET检查不仅可有效地早期发现骨髓瘤的活动，另一
6、优点是全身范围的扫描。因PET可检测骨髓瘤的活动，CT扫描能发现骨质破坏的部位，PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段，如骨髓瘤骨病恢复期PET-CT可作为疗效判断最有效的指标之一。价格昂贵，仅在必要时应用。Smith A,et al.Br J Haematol,2006,132(4):410-451.Ohimann C,et al.Support Care Cancer 2003;11:396 虽然骨组织计量学能够有效地评估单位点的骨丢失程度，但由于其为侵入性操作，且骨受累不均一，需熟练的病理学家对结果进行判定，因此其应用受到了限制。双光子X射线吸收光度法（DEXA）进行骨密度测
7、定能够更好地评估患者总的骨状态。骨代谢生化指标是近年探索用于骨转移诊断及病情监测的新方法。反映溶骨性骨代谢生化指标：型胶原交联羧基端肽（ICTP），型胶原氮端肽（NTX），型胶原碳端肽（CTX），骨唾液酸糖蛋白（BSP）等。反映成骨性骨代谢生化指标：骨特异性碱性磷酸酶（BALP），总碱性磷酸酶（ALP），型前胶原氮端前肽（PINP）等。研究显示，尿NTX等骨代谢标志物对骨转移诊断及病情监测有一定的应用前景，但是目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法。有条件的单位可以开展骨吸收与骨形成标记物以及骨密度检测。1.原发病及骨髓瘤本身的治疗是骨病治疗的基础和关键；2.治疗和预防骨相关事件（SREs
8、）；3.缓解疼痛，改善生活质量；4.控制肿瘤进展，延长生存期。除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙，应鼓励患者进行适当的活动，如步行和游泳等，但应避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床，预防脊柱骨折导致的脊髓压迫。止痛手术治疗局部放疗双膦酸盐类药物治疗化疗、靶向治疗l 标准化规范化的化疗、靶向治疗和双膦酸盐治疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。l 通过联合治疗，延缓多发性骨髓瘤的疾病进程和减少新的骨病发生，避免骨质破坏的进一步加重，达到预防和治疗骨病的作用。l 许多病人在接受化疗、靶向治疗及双膦酸盐治疗后，骨痛可以明显减轻。治疗多发
9、性骨髓瘤骨病治疗多发性骨髓瘤骨病对于多发性骨髓瘤骨病，建议使用双膦酸盐，也可以与止痛药（非甾体类）、化疗、靶向治疗、放射治疗合并使用。证据级别：证据级别：II 推荐级别：推荐级别：A对于孤立性浆细胞瘤、无症状性多发性骨髓瘤及未定性单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），目前不推荐临床常规使用，除非进行临床试验。对于症状性多发性骨髓瘤患者，若平片显示溶骨性改变、骨平片或骨无机质密度测量提示骨量减少、或存在高钙血症时，应常规应用双磷酸盐治疗。由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。第一代双膦酸盐第二代双膦酸盐第三代双膦酸盐氯膦酸二钠帕米膦酸唑来膦酸
10、唑来膦酸由于其特有的含氮杂环结构，使得其在用药方法和疗效上均有优势。常用双膦酸盐的推荐用法：疗程：从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降。种类用法剂量滴注时间氯屈膦酸口服或静脉1600 mg/日或300 mg/日，5天/月持续至少2小时帕米膦酸静脉90 mg/月持续至少2小时唑来膦酸静脉4 mg/月持续至少15分钟E.Terpos,et al.Ann Oncol.2009;20(8):1303-17.多中心、多重比较、期随机临床研究。目的：评估沙利度胺加入诱导化疗以及维持治疗能否使病人获益，同时也比较了化疗基础上唑来膦酸与氯屈膦
11、酸的疗效。入组了1970例新诊断多发性骨髓瘤患者（ISS分期、），其中1960例患者可评估。在接受化疗基础上随机分为2组，接受唑来膦酸（ZOL，4 mg/月）或氯屈膦酸（CLO，每天口服1600 mg）治疗至少至疾病进展。次要终点主要终点无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率(ORR)骨相关事件（包括发生SREs患者比例、至首次SREs时间）、安全性、生活质量MRC IX研究中位3.7年随访结果显示：ZOL较CLO明显降低SREs发生风险，改善无进展生存和总生存期。研究还显示，唑来膦酸比氯屈膦酸更显著减少新发溶骨病灶和获得更高的缓解率，不良事件发生率相当。该研究首次证实了双膦酸盐头
12、对头研究中，唑来膦酸优于氯屈膦酸，同时也支持了唑来膦酸的抗肿瘤作用。2019.51918.51817.51716.5无进展生存期(月)17.519.5 ZOL CLOP=0.0179ZOL:唑来膦酸；CLO:氯屈膦酸；SREs:骨相关事件1.Gareth J.Morgan,et al.Amercian Society of Clinical Oncolgy Anuual Meeting 2010 abstract 80212.Gareth J.Morgan,et al.European Hematology Association Annual Meeting 2010 abstract 80
13、21SREs发生率(%)ZOL CLO27%35.3%P=0.00044030201005044.56050403020 10 0 总生存期(月)ZOL CLOP=0.0118 对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，可采用局部放疗，能有效迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛。单次放疗（通常是8 Gy）的作用与分次放疗作用相仿。对长骨骨折的患者来说，局部放疗可以有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。建议：可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折，推荐剂量为810 Gy/次。1.Bosch A,et al.Int J Rad Onc Biol P
14、hys,1988,15(5):1363-1369.2.Adamietz IA,et al.Radiother Oncol,1991,20(2):111-116.3.Smith A et al.Br J Haematol,2006,132(4):410-451.若出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况，可能需要矫形外科协助治疗。对发生长骨病理性骨折的患者，可行骨内固定术。若由于脊椎压缩性骨折引起腰背部持续性疼痛，经化疗、放疗和双膦酸盐等保守治疗后缓解不明显可考虑行椎骨成形术或椎体后突成形术。椎体成形术是在局麻和轻度镇静剂下，在X线投射引导下将聚甲基丙烯酸酯或等量的生物材料经皮注入椎体。可以同时行
15、几个椎体成形术。此方法可缓解骨痛和增加骨强度，但不能恢复椎骨高度。Smith A,et al.Br J Haematol,2006,132(4):410-451.椎体后凸成形术是一种新的有效缓解骨痛的方法。经皮将一个扩张小球囊注入椎体内，使椎体恢复原来高度，将球囊取出并注入骨水泥填充空洞。此方法可重塑椎体高度，不仅可有效缓解急性疼痛，还能改善压缩椎体的结构完整性，但难度大风险较高，需要慎重选择。建议：长骨骨折需要行固定术，若出现持续性腰背疼痛，可考虑行椎骨成形术或椎体后突成形术，但手术者必须经过培训且熟悉该技术。Smith A,et al.Br J Haematol,2006,132(4):4
16、10-451 若患者出现严重疼痛时需选择止痛药物。止痛药的用药剂量应作为临床治疗正式记录的一部分。这些记录可以作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求的减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用应遵照世界卫生组织的“止痛阶梯”原则，但尽量避免使用或要小心使用非甾体类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。Niscola P,et al.Hematol J,2004,5(4):293-303.感冒样症状 胃肠道症状（主要是口服制剂）眼部副反应 颌骨坏死 贫血 肾功能异常注：颌骨坏死和肾脏损害尤其应引起临床医师的重视 发生率为9%15%。研究表明，肾毒性具有剂量和时间依赖性。目前认为继
17、发于急性肾小管损伤是肾毒性的一个发病机制。推荐每次使用双膦酸盐前，以及在用药过程中需要动态监测肾功能，尤其是在每次给药前要保持水化状态，根据肌酐清除率调整药物剂量。1.Berenson JR,et al.J Clin Oncol,2002,20(17):3719-3736.2.Berenson JR.Oncologist,2005,10(1):52-62.对于血清肌酐500 mg应考虑停药直到病人肾功能恢复正常。证据级别：II 推荐级别：A 首次注射使用双膦酸盐前710天应进行血肌酐的监测，以作为基线血肌酐，以后每次注射前应复查。当血肌酐升高超过基线水平的50%，或者正常基线血肌酐水平者升高0
18、.5 mg/dl（或绝对数值1.4 mg/dL）或异常基线血肌酐水平者升高1.0mg/dl，治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内。此过程通常需要数周甚至数月。1.Berenson JR,et al.J Clin Oncol,2002,20(17):3719-3736.2.Berenson JR.Oncologist,2005,10(1):52-62 在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物，包括非甾体类抗炎药、沙利度胺、放射性造影剂等。如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭的问题。在多发性骨髓瘤的疾病进程中经常伴随着肾功能不全，甚至
19、肾功能恶化到需要血液透析的程度，在这种情况如何使用双膦酸盐缺乏足够的相关资料。考虑到双膦酸盐的肾毒性，在长时间使用减量的双膦酸盐时亦需谨慎。1.Body JJ,et al.Ann Oncol 2003;14(9):1399-1405.2.Bell R,et al.Eur J Cancer Supplements,2004,2(3):132.3.Body JJ,et al.Br J Cancer,2004,90(6):1133-1137.4.Lucia Antras,et al.Presental at the 8th Valedictory Workshop on Bisphosphonate
20、s:Davos,Switzerland,22-24 March 2006.5.Smith A,et al.Br J Haematol,2006,132(4):410-451.氯屈膦酸盐（氯屈膦酸盐（clodronate）如果肌酐清除率1030 ml/分钟，剂量减半；如果 10 ml/分钟，忌用帕米膦酸盐（帕米膦酸盐（pamidronate）如果肾功能不全，输注速度减慢（20mg/小时）唑来膦酸（唑来膦酸（zoledronic acid）每次输注前，检测肌酐，确保水化；如果肌酐清除率介于6030 ml/分钟，根据产品说明书调整剂量；肌酐清除率30 ml/分钟，禁用 长期使用双膦酸盐治疗的多发性骨
21、髓瘤患者的ONJ发病率为1.8%12.8%尽管针对ONJ的报道日益增多，但绝大多数资料为病例报道和回顾性分析，报告的患病率差别很大，需要前瞻性的研究统计使用双膦酸盐患者的ONJ发病情况。l 双膦酸盐可抑制破骨细胞活性，进而抑制骨骼重塑。l 破骨细胞活性及骨骼重塑受抑进一步影响了新骨合成。l 双膦酸盐可改变骨内的血流供应和血管形成从而影响新骨形成。l 发生ONJ患者具有基因易感性。药物相关因素全身因素其他因素局部因素危险因素危险因素双膦酸盐的药效，用量以及总疗程牙槽外科手术：如拔牙、牙周手术、牙种植术口腔局部感染：如牙周脓肿 高龄伴发癌症诊断MM的同时发生骨质破坏或者骨质疏松激素类药物、吸烟、饮
22、酒、药物治疗 双膦酸盐所致的骨坏死，最常累及的部位为上下颌骨。典型的临床表现为继发于感染区域的骨质暴露，坏死骨质周围的牙龈和口腔黏膜发炎并有触痛。坏死骨质表面的微小骨折所产生的锐利边缘很容易使其周围的软组织和舌的外侧缘受伤，导致口腔溃疡和持续的疼痛。如果附近的牙齿患有牙周疾病，骨质坏死区域则很容易累及这些区域，最终导致牙齿松动而需拔牙。坏死区以外的骨质亦很容易受累，可表现为同急性骨髓炎类似的死骨形成，并失去神经支配。严重的病例会导致上颌骨或下颌骨的病理性骨折。根据疼痛、骨质暴露及牙龈肿胀程度、对抗生素冲洗的反应、是否应用清创术及静脉抗生素，将ONJ分为三期：分期临床表现骨暴露；无临床症状；无软
23、组织感染骨暴露；有临床症状，如疼痛或肿胀；有或无软组织/骨感染 病理性骨折；骨暴露；软组织感染当患者符合以下三条诊断标准时即可确诊：正在进行或既往曾经进行过双膦酸盐的治疗；持续8周以上的颌面骨质暴露，伴有疼痛、溢脓和肿胀；既往未进行过颌骨放疗。对于骨质暴露未达8周的患者可疑诊为ONJ，此类患者应密切随访以明确诊断。一旦患者确诊为ONJ，治疗目标以减轻疼痛，控制软组织感染以及阻止骨骼的继续损害为主。对于发生ONJ后的双膦酸盐选择策略：目前还没有确切的文献推荐是否停用、继续应用或间断应用双膦酸盐治疗。由于双膦酸盐的代谢时间长，很长时间都会保持较高浓度，故目前还不能判定改变双膦酸盐的剂量、用药时间或
24、类型是否可以影响ONJ的发生率，应根据患者使用双膦酸盐治疗的获益和风险情况进行具体分析。在发生ONJ后，用帕米膦酸钠代替唑来膦酸钠并延长间隔给药时间，也许可以起到一定作用。对于ONJ尚无统一的标准化治疗准则。抗生素、口腔清洗剂、暂时停用双膦酸盐和去除松动的坏死骨片对一些患者有一定效果。广泛使用的坏死组织外科切除或清创术到目前为止证明是无效的，甚至是有害的。分期治疗原则保守治疗，推荐每天用0.12%葡萄糖氯己定溶液漱口，至少每3个月复查一次根据培养结果抗感染，并予止痛治疗 因骨坏死的量较大，仅抗感染治疗难以控制，需要外科清创术/切除术减少骨坏死数量患者在接受双膦酸盐治疗前应进行口腔检查，如去除化脓不能修复的牙齿和受损的牙周组织，检查义齿是否合适等。在治疗过程中要保持良好的口腔卫生，所有患者均应被告知可能发生的并发症和避免有创的牙科操作，积极处理牙齿感染等。一旦开始了持续的双膦酸盐治疗，患者应定期进行口腔检查。一般处理：对怀疑发生颌骨坏死的患者，无论是否存在活动性感染，抗生素治疗通常是有益的，如果佩戴了可移动的义齿，夜间应去掉，也应随时调整义齿以减少对软组织的损伤和刺激。Thanks！
