1、CCDCCD2009-022FDA:21 CFR part 211 section 160&192.任何不明差异.或批失败及其任何成分不符合其质量标准须进行调查，不管其是否已经发分销。调查须扩展至同产品的其它批及特定失败或差异相关的其它产品。法规要求法规要求FDA:Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories;chapter 6-8.所有失败的调查须在问题发生后20个工作日内完成并且在书面的失败调查报告中记录EU:The Rules Governing medicinal products in the E
2、uropean Union Volume 4:Good Manufacturing Practice,chapter 1.3 vi;1.4 iv&vi.任何重大的偏差须完整记录和调查.ICH Q7A chapter 2.16 and 2.50规定程序中的任何缺陷须被说明.包括所有关键偏差和相关调查的回顾.FDA:Guidance for Industry，Investigating Out of Specification(OOS)Test Results for Pharmaceutical ProductionFDA:行业指南：药品检验结果OOS的调查OOE=Out Of Expectat
3、ionOOE=Out Of Expectation非期望结果：实验结果超过历史非期望结果：实验结果超过历史的，预期的或先前的趋势的，预期的或先前的趋势/限度。以下类别的结果均称为非期限度。以下类别的结果均称为非期望结果望结果对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即：精密度不符合规定显示不良的精密度即：精密度不符合规定 的可接受限或基于的可接受限或基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满对实验物料，实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求。足要求。基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解实验
4、结果不基于对实验物料，实验室样品或实验规程的了解实验结果不正常正常(包括该结果符合质量标准，但是不是正常的值包括该结果符合质量标准，但是不是正常的值)OOT=Out Of Trends OOT=Out Of Trends 超趋势结果：是指随时间的变化，产超趋势结果：是指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。不符合其它规定的可接受限度的结果不符合其它规定的可接受限度的结果3关键术语解释关键术语解释OOS OOS 结果：结果：从一个规定实验规
5、程中得到的不符合所建立的质量标准或可从一个规定实验规程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果。接受标准的结果。复验：复验：用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到的或制备的新的实验室样品来重复一个实验。的或制备的新的实验室样品来重复一个实验。不破坏完整样品采取的行动：实验过程中，完整样品不被破不破坏完整样品采取的行动：实验过程中，完整样品不被破坏时，应核对原来样品情况，实验方法，人员，试剂，对照坏时，应核对原来样品情况，实验方法，人员，试剂，对照品，仪器等进行检查。品，仪器等进行检查。经实验破坏了样品采取的行动：实验过程中，样品被破
6、坏时，经实验破坏了样品采取的行动：实验过程中，样品被破坏时，应核对样品信息，实验方法，人员，试剂，对照品，仪器等应核对样品信息，实验方法，人员，试剂，对照品，仪器等并回顾实验情况，对相关批次的样品进行检查。并回顾实验情况，对相关批次的样品进行检查。4关键术语解关键术语解释释实验室偏差：实验室偏差：指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用试剂、仪器等问题引起的偏差。试剂、仪器等问题引起的偏差。非实验室偏差：非实验室偏差：指在排
7、除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结指在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的检验结果偏差。果偏差。5案例：案例：FDAFDA与与BARRBARR实验室实验室(美国基因公司美国基因公司)起因于起因于19931993年年 BARRBARR公司与公司与FDAFDA之间就对于实验失败的结之间就对于实验失败的结果未达一致果未达一致,FDA FDA指控指控该公司的实验室，该公司的实验室，QAQA和验证部门玩和验证部门玩忽职守。指控包括以下内容忽职守。指控包括以下内容采用未经验证的工艺；采用未经验证的工艺；未受控制的试验未受控制的试验 多批次的失败多批次的失败通过试验批次修订标准通过试验
8、批次修订标准通过新泽西地区法院通过新泽西地区法院WolinWolin法官裁决指出造成法官裁决指出造成OOS/OOEOOS/OOE的原的原因：因：相关工艺发生错误：如非粗放的工艺相关工艺发生错误：如非粗放的工艺非相关工艺发生错误：如操作工失误，设备故障，供应商非相关工艺发生错误：如操作工失误，设备故障，供应商错误，取样问题。错误，取样问题。6背景背景化验员：化验员：出现出现OOSOOS结果，及时控制样品、溶液至调查结束；结果，及时控制样品、溶液至调查结束；出现出现OOSOOS结果，通知化验室主任，并协助调查；结果，通知化验室主任，并协助调查；与化验室主任等相关人员做出调查结论并完成相关的调查与化
9、验室主任等相关人员做出调查结论并完成相关的调查报告。报告。7检验组长的职责检验组长的职责 ：对对OOSOOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估；结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估；确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。确认化验员的经验和能正确使用方法的能力。与化验员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。与化验员讨论方法，根据验证数据评价方法的性能。检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验检查原始分析中得到的记录，包括谱图、计算、溶液、检验用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。用材料、仪器和玻璃器具。确定有无异常和可疑信息。检查仪器的性能、使用记录；检
10、查仪器的性能、使用记录；检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足质量控制的要求。制的要求。记录和保存整个调查过程中的记录和证据。记录和保存整个调查过程中的记录和证据。8 化验室主任的职责化验室主任的职责指导不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。指导不合格结果的调查，并对调查过程及相关记录进行检查。决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助查过程，并协助QAQA的全面调查。的全面调查。如果不合格结果确定为化验室差错（培训、仪器、工作不如果不合格结果确定
11、为化验室差错（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的仔细等），应组织相关人员进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。误，则需组织对化验员进行再培训。批准实验室调查报告。批准实验室调查报告。2009-029 本部分包括两部分：流程和记录本部分包括两部分：流程和记录10 基于上述裁决因此就必须认真分析基于上述裁决因此就必须认真分析OOS/OOE并且应该遵并且应该遵照一个特定的程序进行结果的调查研究并决定将要采取的照一个特定的程序进行结果的调查研
12、究并决定将要采取的行动，目的是确定行动，目的是确定OOS/OOE结果是否有效，确定可能的结果是否有效，确定可能的原因和影响，防止再次发生。原因和影响，防止再次发生。进行分析评估结果OOS/OOE报告结果实验室调查否是2009-0211 实验室错误类型实验室错误类型:试剂分析人员培训计算样品实验程序吸液或移取称量实验方法实验仪器实验室错误类型实验室错误类型12实验室调查阶段：实验室调查阶段：由化验员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查由化验员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定目的是确定OOS或或OOE结果的有效性或是归因于实验室误差。结果的有效性或是归因于实验室误差。1、原始
13、数据的审核：如系统适用性等；、原始数据的审核：如系统适用性等；2、实验方法；、实验方法；3、仪器的检查：只有符合方法要求及经过校正合格的仪器、仪器的检查：只有符合方法要求及经过校正合格的仪器才可使用。才可使用。4、试剂；、试剂；5、培养基；、培养基；6、环境检测结果及计算；、环境检测结果及计算；7、对以前相关的对以前相关的OOS或或OOE结果进行回顾。结果进行回顾。13 如适当实验室以外人员也可包含在审核中，如适当实验室以外人员也可包含在审核中，审核应文件化并审核应文件化并被批准。被批准。如果调查表明如果调查表明OOS或非典型性结果为实验室错误则应记或非典型性结果为实验室错误则应记录结论并经批
14、准，重复分析，适当的时候录结论并经批准，重复分析，适当的时候OOS可被可被纠正纠正而不而不通过复验如：计算错误。通过复验如：计算错误。如果实验规程中包含了配制样品的使用，重复分析时如果实验规程中包含了配制样品的使用，重复分析时可用最初分析时配制的样品，但要求是样品配制正确，复验可用最初分析时配制的样品，但要求是样品配制正确，复验期间是稳定的；当样品不稳定或其稳定性不确定时，应从实期间是稳定的；当样品不稳定或其稳定性不确定时，应从实验室样品中重取一部分进行重复分析验室样品中重取一部分进行重复分析14 若调查研究表明在分析实施前样品不具有代表性或已被污若调查研究表明在分析实施前样品不具有代表性或已
15、被污染或已经降解，结论应文件化并批准，然后分析应该在下一染或已经降解，结论应文件化并批准，然后分析应该在下一步的实验室样品重复进行，样品应来自相关批此取出的原始步的实验室样品重复进行，样品应来自相关批此取出的原始样品或重新取样的样品，还应该考虑到实验室最初的样品所样品或重新取样的样品，还应该考虑到实验室最初的样品所做的其他项目，评估是否应重复测定。做的其他项目，评估是否应重复测定。必须遵守：必须遵守：最初分析的包含最初分析的包含OOS/OOE结果的数据和来自复验的数结果的数据和来自复验的数据应该保存在实验室记录中据应该保存在实验室记录中15如果实验室调查研究表明结果是有效的，或调查研究是不确如
16、果实验室调查研究表明结果是有效的，或调查研究是不确定的，则展开扩大调查研究以确定定的，则展开扩大调查研究以确定OOS/OOE结果可能的原因结果可能的原因和它的影响。通常包括实验室以外的部门，如：生产，质量和它的影响。通常包括实验室以外的部门，如：生产，质量保证，质量规范执行，供应商。保证，质量规范执行，供应商。扩大范围调查包括下列行为：扩大范围调查包括下列行为：信息审核：信息审核：制造工艺制造工艺 试验物料或产品历史试验物料或产品历史 中控试验中控试验其他试验项目结果其他试验项目结果 物料或产品实验的前史物料或产品实验的前史 供应商信息供应商信息CoA16审核的目的审核的目的 首先弄清是否是非
17、工艺或操作工或与工艺相关的错误应首先弄清是否是非工艺或操作工或与工艺相关的错误应对对OOS/OOE结果负责，并提供信息以支持来自复验或重新取结果负责，并提供信息以支持来自复验或重新取样复验结果的结论样复验结果的结论 当可指定的原因被确信是由于生产错误或产品问题，信当可指定的原因被确信是由于生产错误或产品问题，信息审核应包括制造部人员，应该指出工艺过程引起了息审核应包括制造部人员，应该指出工艺过程引起了OOS结结果。果。17复验：如果实验室调查研究是无结论的不能指定复验：如果实验室调查研究是无结论的不能指定OOS或非典型或非典型性结果的原因，通常进行的行动程序就是性结果的原因，通常进行的行动程序
18、就是-复验复验.复验的程序有如下要求：复验的程序有如下要求：1、应制定复验计划指出复验的设计纲要和目应制定复验计划指出复验的设计纲要和目 的；的；2、复验计划应文件化并批准；复验计划应文件化并批准；3、复验的设计与数量应使最初的复验的设计与数量应使最初的OOS/OOE结结 果的意义能果的意义能够被确定，并依靠科学的判断明确指出（建议复验过程够被确定，并依靠科学的判断明确指出（建议复验过程所得到的结果数量应至少是最初实验结果数量的两倍，所得到的结果数量应至少是最初实验结果数量的两倍，复验的次数应在复验的次数应在SOP中规定。中规定。)4、应该对实验室原始样品或更多的来自相关批次取出的原应该对实验
19、室原始样品或更多的来自相关批次取出的原始样品进行复测；始样品进行复测；复验规程应考虑到复验规程应考虑到a.a.最初的试验结果最初的试验结果;b.b.物料或产品的自然性状及历史物料或产品的自然性状及历史;c.c.试验方法试验方法;d.d.其他试验项目结果，其他试验项目结果，e.e.中间体结果中间体结果;f.f.试验方法，分析的原因试验方法，分析的原因;g.g.第二个化验员进行复验第二个化验员进行复验;h.h.两个化验员分别独立复验，对照样品的分析两个化验员分别独立复验，对照样品的分析;f.f.第二个实验室的参与第二个实验室的参与18复验规程的执行分为两个或多个步骤，每一步骤完成后应复验规程的执行
20、分为两个或多个步骤，每一步骤完成后应伴随审核。如果第一次复验的结果与最初的伴随审核。如果第一次复验的结果与最初的OOS/OOEOOS/OOE结果一结果一致，则复验可以结束；致，则复验可以结束；反之如果第一次复验结果是在质量标准之内或是典型性的，反之如果第一次复验结果是在质量标准之内或是典型性的，则要进行进一步的复验。则要进行进一步的复验。当规定的复验完成后，不再进行更多的复验，补充的复验当规定的复验完成后，不再进行更多的复验，补充的复验实施前其计划应文件化并批准。实施前其计划应文件化并批准。所有的样品、样品的制备、试剂、溶液应该安全的保留至所有的样品、样品的制备、试剂、溶液应该安全的保留至调查
21、研究完成。调查研究完成。所有的复验数据必须保存在实验室记录中所有的复验数据必须保存在实验室记录中19取样原则：取样原则：在调查研究证明取样过程有误或决定复验而没有足够量的在调查研究证明取样过程有误或决定复验而没有足够量的先样品进行复验的情况下，应考虑重新取样。先样品进行复验的情况下，应考虑重新取样。伴随复验将要在重新取样的样品上实施的实验项目的设计伴随复验将要在重新取样的样品上实施的实验项目的设计和数量应是明确的并且基于科学的判断。和数量应是明确的并且基于科学的判断。所有实施重新取样的样品试验所获得的数据应该保存在实所有实施重新取样的样品试验所获得的数据应该保存在实验室记录中。验室记录中。20
22、结论：结论：在扩大范围调查研究后，所得到结论应是明确的并在扩大范围调查研究后，所得到结论应是明确的并且基于对获得的信息的科学的判断。除非有合理的科学理由且基于对获得的信息的科学的判断。除非有合理的科学理由否定原否定原OOS/OOEOOS/OOE结果，原始结果和扩大范围调查研究的结果结果，原始结果和扩大范围调查研究的结果都将上报。都将上报。如果复验给出的结果是如果复验给出的结果是OOS/OOEOOS/OOE的应评估发生该事件的应评估发生该事件的潜在影响，如果调查研究能确定问题的原因，调查研究应的潜在影响，如果调查研究能确定问题的原因，调查研究应该继续进行直到尽可能找到合理的实际的确定原因。并考虑
23、该继续进行直到尽可能找到合理的实际的确定原因。并考虑以下方面：以下方面：1 1、物料或产品的处理；物料或产品的处理；2 2、试验批次物料或产品回收的整改计划（包括回制和再加、试验批次物料或产品回收的整改计划（包括回制和再加工）；工）；3 3、预防事件再发生的整改计划；、预防事件再发生的整改计划；4 4、对相同物料或产品的其他批次和其他物料或产品的批次、对相同物料或产品的其他批次和其他物料或产品的批次的潜在影响。的潜在影响。21 22v 如果结论是某批次产品不合格，则应采取必要整改行动防如果结论是某批次产品不合格，则应采取必要整改行动防止此类事件的再次发生，并对相同物料或产品的其他批次止此类事件
24、的再次发生，并对相同物料或产品的其他批次进行评估。进行评估。v 得出的结论和采取的行动应该文件化并被批准，除非有合得出的结论和采取的行动应该文件化并被批准，除非有合理的科学的理由以否定源于最初实验的理的科学的理由以否定源于最初实验的OOS/OOE结果，所结果，所有的最初结果和扩大范围的调查研究过程中获得的结果都有的最初结果和扩大范围的调查研究过程中获得的结果都将上报将上报v 失败调查研究：当扩大范围调查研究表明商业批次产品是失败调查研究：当扩大范围调查研究表明商业批次产品是失败时应进行失败调查研究，包括以下内容失败时应进行失败调查研究，包括以下内容 1、造成失败的原因；、造成失败的原因；2、确
25、定防止事件再次发生的整改行动；、确定防止事件再次发生的整改行动；3、评估对相同物料或产品其他批次的潜在影响。、评估对相同物料或产品其他批次的潜在影响。失败调查研究应依据规定程序进行，使其文件化并批准。失败调查研究应依据规定程序进行，使其文件化并批准。任何调查研究的最终目的是确定问题所在和实施一个永久任何调查研究的最终目的是确定问题所在和实施一个永久的解决措施。的解决措施。必须明确：必须明确：在所有的步骤中，基本点在于结论是基于事实或合理的科在所有的步骤中，基本点在于结论是基于事实或合理的科学的判断，任意武断的对结果的否决、复验和重新取样（学的判断，任意武断的对结果的否决、复验和重新取样（3R3
26、R问题即：问题即：REJECTION OF RESULTSREJECTION OF RESULTS，RESAMPLINGRESAMPLING，RETESTINGRETESTING）是不应该发生的；是不应该发生的；所有调查研究、所下的决定、所采取的行动必须经批准并所有调查研究、所下的决定、所采取的行动必须经批准并文件化。文件化。23通常，通常，OOTOOT稳定性数据是指在给定典型分析和取样变化，以稳定性数据是指在给定典型分析和取样变化，以及标准特性随时间正常变化的情况下，产生的在质量规格限及标准特性随时间正常变化的情况下，产生的在质量规格限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳度内
27、，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果（比如稳定性降解产物的增加）。定性降解产物的增加）。公司需编写公司需编写SOPSOP来对来对OOTOOT结果进行审核和调查。以下五个结果进行审核和调查。以下五个SOPSOP主题是公司意图致力的领域。主题是公司意图致力的领域。如何设置警戒限度：如何设置警戒限度：SOPSOP应指定科学合理的方法，用相关的应指定科学合理的方法，用相关的限度来对稳定性试验属性，如含量和降解产物等规定每一种限度来对稳定性试验属性，如含量和降解产物等规定每一种OOTOOT警戒的鉴定程序。一旦指定了方法，警戒的鉴定程序。一旦指定了方法，SOPSOP应包含以下潜在应包含以下潜在内容：数
28、据要求，负责设定限度的人员，用来测定每种内容：数据要求，负责设定限度的人员，用来测定每种OOTOOT警戒的方法。对于新产品，可以得到的稳定性数据有限。既警戒的方法。对于新产品，可以得到的稳定性数据有限。既定产品的通常有足够的历史数据。确定定产品的通常有足够的历史数据。确定OOTOOT结果的方法可以结果的方法可以根据根据OOTOOT警戒类型的不同而有所不同。理想地认为，应指定警戒类型的不同而有所不同。理想地认为，应指定每一种每一种OOTOOT的确定方法。的确定方法。24如何使用限度：本如何使用限度：本SOPSOP可以包含关于如何应用可以包含关于如何应用OOTOOT警戒限的部警戒限的部分，以及什么
29、人负责将新的稳定性数据和分，以及什么人负责将新的稳定性数据和OOTOOT警戒标准进行对警戒标准进行对比和及时进行审核。比和及时进行审核。调查研究：调查要求应包括人员职责，调查研究：调查要求应包括人员职责，并指定时间，文件要并指定时间，文件要求以及适当的内部通知要求。每个求以及适当的内部通知要求。每个OOTOOT警戒调查的程度取决于警戒调查的程度取决于对产品质量的潜在风险。对产品质量的潜在风险。SOPSOP不应是过分说明性的，因为不应是过分说明性的，因为OOTOOT结果调查所采取的步骤取决于最初发现和调查发现的性质。结果调查所采取的步骤取决于最初发现和调查发现的性质。虽然如此，虽然如此，SOPS
30、OP应该提供进行调查的基本标准。此外，应该提供进行调查的基本标准。此外，OOTOOT结结果调查所采取的步骤应科学有理有据，调查程度的原理应有果调查所采取的步骤应科学有理有据，调查程度的原理应有文件记录。尽管，文件记录。尽管，OOTOOT结果一旦确定就应该尽快对其展开调查，结果一旦确定就应该尽快对其展开调查，也可以在年度产品审核时对其进行广泛处理。通知要求和负也可以在年度产品审核时对其进行广泛处理。通知要求和负责执行年度审核的部门也要包括在责执行年度审核的部门也要包括在SOPSOP中。中。25数据约分的界限：数据约分的界限：SOPSOP应明确说明数据约分，如对于降解产物，应明确说明数据约分，如对
31、于降解产物，但是因为数据约分，本文章中讨论的方法可能不适用。数据但是因为数据约分，本文章中讨论的方法可能不适用。数据约分的一个例子就是低于约分的一个例子就是低于ICHICH报告限而未报道的数据。降解产报告限而未报道的数据。降解产物的结果在不同的时间点可能会高于或低于物的结果在不同的时间点可能会高于或低于ICHICH的报告限。另的报告限。另外，可能只有后面时间点的结果是可报告的，因为水平由于外，可能只有后面时间点的结果是可报告的，因为水平由于约分的位数（约分的位数（ICHICH报告限）而增加。报告限）而增加。在这种情况下，不可能在这种情况下，不可能设置数据驱动的设置数据驱动的OOTOOT警戒线。
32、为了方便进行数据的定量评估，警戒线。为了方便进行数据的定量评估，建议降解产物和杂质结果至少保存两位小数。建议降解产物和杂质结果至少保存两位小数。限度的周期审核：限度的周期审核：SOPSOP可以规定可以规定OOTOOT警戒限的一个周期性审核警戒限的一个周期性审核程序。程序。SOPSOP应指定审核的频率和负责完成审核的人员。这个评应指定审核的频率和负责完成审核的人员。这个评估包括识别一个以前的结果，该结果曾经符合趋势，但现在估包括识别一个以前的结果，该结果曾经符合趋势，但现在是是OOTOOT。或是发现以前是。或是发现以前是OOTOOT的结果，现在符合趋势。早期的的结果，现在符合趋势。早期的结论根据
33、新的标准被修订是很自然的事情，因为结论根据新的标准被修订是很自然的事情，因为OOTOOT警戒标准警戒标准的开发是一个主动持续的过程。的开发是一个主动持续的过程。26OOTOOT警戒可以分为三种类型，用来确定调查的适当程度。本警戒可以分为三种类型，用来确定调查的适当程度。本文所说的文所说的OOTOOT稳定性数据是指分析，工艺控制和符合性警戒。稳定性数据是指分析，工艺控制和符合性警戒。因为警戒水平从分析到工艺控制再到符合性警戒逐步增加，因为警戒水平从分析到工艺控制再到符合性警戒逐步增加，调查的程度也应该增加。调查的程度也应该增加。调查的程度调查的程度这一点很重要，就是用检测非期望事件或降解方式的方
34、法提这一点很重要，就是用检测非期望事件或降解方式的方法提出警戒，不是证明讨论批有背离趋势。警戒只是启动调查的出警戒，不是证明讨论批有背离趋势。警戒只是启动调查的一个信号。警戒不是要做出什么结论。只有接下来对一个信号。警戒不是要做出什么结论。只有接下来对OOTOOT稳稳定性数据进行调查以后才可以做出结论。定性数据进行调查以后才可以做出结论。调查的程度取决于数据的性质，产品历史和所检测的特性，调查的程度取决于数据的性质，产品历史和所检测的特性，对产品质量的潜在风险以及对有关安全性和有效性的潜在影对产品质量的潜在风险以及对有关安全性和有效性的潜在影响。法规要求对药品稳定性做出评估，要求质量控制部门对
35、响。法规要求对药品稳定性做出评估，要求质量控制部门对不明原因的差异进行调查。不明原因的差异进行调查。27OOTOOT警戒需要用历史数据来确定。当某单一结果异常，但还警戒需要用历史数据来确定。当某单一结果异常，但还在质量规格内时，属于分析警戒。（例如在常规分析或取样在质量规格内时，属于分析警戒。（例如在常规分析或取样变化以及随时间的正常变化之外）变化以及随时间的正常变化之外）如果观察到的是分析警戒，应进行实验室调查。如果实验室如果观察到的是分析警戒，应进行实验室调查。如果实验室调查没有结论，主管人当时可以不采取进一步措施，但是要调查没有结论，主管人当时可以不采取进一步措施，但是要密切检测后面的时
36、间点。有关检测属性的结果审核也有助于密切检测后面的时间点。有关检测属性的结果审核也有助于调查。根据产品，历史和分析警戒数据的性质，在确定不是调查。根据产品，历史和分析警戒数据的性质，在确定不是实验室误差的情况下，公司可以决定调查是否存在生产误差。实验室误差的情况下，公司可以决定调查是否存在生产误差。可能需要更多的数据（如下一次稳定性测试点的数据）来说可能需要更多的数据（如下一次稳定性测试点的数据）来说明该结果是否是长期趋势（工艺控制警戒）的一部分或者仅明该结果是否是长期趋势（工艺控制警戒）的一部分或者仅仅是一个孤立结果。如果该研究以后的结果和其他的横向结仅是一个孤立结果。如果该研究以后的结果和
37、其他的横向结果都没有超出趋势，那么最初的分析警戒有可能就是一个孤果都没有超出趋势，那么最初的分析警戒有可能就是一个孤立事件，没必要对其做进一步的调查。立事件，没必要对其做进一步的调查。28当一连串的数据点显示可能由实验室或生产工艺变化引起了当一连串的数据点显示可能由实验室或生产工艺变化引起了非典型模式时，表示出现了流程控制警戒。数据点可能来自非典型模式时，表示出现了流程控制警戒。数据点可能来自同一稳定性研究或来自近期内的多重研究（几周内）。问题同一稳定性研究或来自近期内的多重研究（几周内）。问题批的趋势变化明显与对照批不同。尽管背离了趋势，没有产批的趋势变化明显与对照批不同。尽管背离了趋势，没
38、有产生潜在的生潜在的OOSOOS。流程控制警戒可能预示产品或分析性能的意外变化。有着不流程控制警戒可能预示产品或分析性能的意外变化。有着不同寻常趋势的稳定性研究可能显示某一特性的稳定情况发生同寻常趋势的稳定性研究可能显示某一特性的稳定情况发生了改变，而多重分析警戒可能暗示测量过程不再受控。当工了改变，而多重分析警戒可能暗示测量过程不再受控。当工艺控制警戒很明显时，调查通常从评估实验室工艺可能存在艺控制警戒很明显时，调查通常从评估实验室工艺可能存在的变化的影响开始（例如仪器的变化，色谱柱的变化，标准的变化的影响开始（例如仪器的变化，色谱柱的变化，标准的变化等的变化等 ）。也可延伸到生产工艺（人员
39、，设备和工艺有）。也可延伸到生产工艺（人员，设备和工艺有无变化）。无变化）。29最后符合性警戒是指，同一产品的同一（或其他）稳定性最后符合性警戒是指，同一产品的同一（或其他）稳定性研究产生的研究产生的OOTOOT结果显示，在有效期内有产生结果显示，在有效期内有产生OOSOOS的潜在性的潜在性或可能性的情况。或可能性的情况。因为符合性警戒是指某一特定研究（或一些相关研究）在因为符合性警戒是指某一特定研究（或一些相关研究）在有效期内可能不符合质量标准限度，因此需要进行全面彻有效期内可能不符合质量标准限度，因此需要进行全面彻底的调查。通常这种调查从实验室流程开始，如果不能最底的调查。通常这种调查从实
40、验室流程开始，如果不能最终确定根本原因，进一步扩大到生产工艺。生产调查可能终确定根本原因，进一步扩大到生产工艺。生产调查可能会包括与本次预示性失败有关的其他批次（同一产品或相会包括与本次预示性失败有关的其他批次（同一产品或相关产品），以确定这种偏差是孤立的还是系统的。调查也关产品），以确定这种偏差是孤立的还是系统的。调查也要评估是否需要进行另外的分析检测，生产工艺调查，产要评估是否需要进行另外的分析检测，生产工艺调查，产品召回和减短检测间隔。符合性警戒调查的目的是及早发品召回和减短检测间隔。符合性警戒调查的目的是及早发现潜在的失败产品和确定可能引起失败的原因。如果确定现潜在的失败产品和确定可能引起失败的原因。如果确定了根本原因，应采取适当的措施，例如确定可能采取的预了根本原因，应采取适当的措施，例如确定可能采取的预防措施。防措施。302009-0231
