1、弥漫大B细胞淋巴瘤中枢复发一例诊疗体会1ppt课件病例m干xx，女，61岁，退休工人；m 主 诉：确诊淋巴瘤6月余，头痛伴淡漠10余天。m入院时间：2016-08-022ppt课件病例现病史半年前，患者洗澡时无意触及右侧腋窝大小约2cm的包块，无触痛，不可推动，伴右侧乳房外上象限淋巴结肿大及胀痛不适，为间歇性疼痛，持续数秒后缓解，无畏寒、发热等，伴右侧乳房外上象限淋巴结肿大及胀痛不适，就诊于四川省人民医院，彩超“右侧腋窝包块”，遂行右侧腋窝包块穿刺活检：免疫酶标记：CD20(+)、Bc1-6（+）、Mum-1（+），余阴性（Ki-67？），符合弥漫大B细胞性淋巴瘤（WHO侵袭性）非生发中心B细
2、胞（Non-GCB）。后于四川大学华西医院行PET/CT：1、颈胸部淋巴结及右乳病变符合淋巴瘤改变；2、右侧腰背部皮肤改变，肿瘤侵犯？3、双下肺野多处炎性病灶；4、右肾囊肿。为进一步诊治于2016.2.17入我科。3ppt课件病例现病史彩超：右侧颈部区（1.5*1.4cm）及双侧腋窝肿大淋巴结（3.1*1.1cm）；胃镜、骨髓涂片、骨髓活检未见肿瘤侵犯。诊断：DLBCL IVa期。2016-2-22 R-CHOP方案（美罗华500mg d0，环磷酰胺1g d1，脂质体阿霉素40mg d1，长春瑞滨40mg d1，地塞米松10mg d1-5）；2016-3-21予R-CHOP方案；4ppt课件病
3、例现病史2疗程复查PET/CT：1.淋巴瘤化疗后：双侧下颌部，颈部，锁骨上下区，纵膈，双侧腋窝，腹腔，腹膜后，盆腔，双侧腹股沟未见明显肿大淋巴结及异常FDG代谢增高灶；对比化疗前院外PET/CT图像，所示右乳腺，多淋巴结区（右腋窝，右胸肌间隙，右锁骨上下区，纵膈，右侧内乳区）及右腰部皮下多发放射性摄取异常增高灶现均已消失，提示上述部分肿瘤活性基本受抑。2.双肺支气管炎表现；双肺门多发稍大淋巴结，FDG代谢轻度增高，考虑多为炎性增生。2016-4-19 R-CHOP；2016-5-25 R-CHOP；2016-7-1（第5次）R-CHOP（方案均同前）；5ppt课件病例现病史半月前，患者无明显诱
4、因出现意识淡漠、反应迟钝、动作迟缓、言语欠清、胡言乱语，伴头痛、头晕（阵发性隐痛，疼痛能忍受）不适，无肢体抽搐，无大小便失禁，无肢体活动障碍，未引起重视，后经建议于2016-8-1前往省医院就诊，头颅CT示：右侧额叶、左侧外囊区-岛叶、左侧额颞顶叶见片状低密度影，双侧侧脑室受压，左侧显著，中线结构向右侧偏移，性质待定，肿瘤占位？脑梗塞？现患者为行进一步治疗来我院就诊，门诊以“颅内占位：脑转移瘤？”收入神经外科。6ppt课件既往情况和查体既往史：40余年前曾患“鼻窦炎”；37年前曾患“黄疸型肝炎”，于当地医院住院1周后痊愈；2年前发现“鼻骨瘤”，未行进一步诊治；1年前因胃痛于当地医院行胃镜检查并
5、诊断为“糜烂性胃炎”，长期口服中药治疗。个人史无特殊；婚育史：配偶患有“肺气肿”，生育3女，女儿身体健康。家族史：父母健在，母亲患有高血压。体 格 检 查：体温：36.9，脉搏：89 次/分，呼吸：20次/分，血压：120/78mmHg，身高：158cm，体重：49.5kg，体表面积：1.447ppt课件专科查体：双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏；张嘴、鼓腮正常，无鼻唇沟变浅，眼裂正常；能听懂问话，表述困难，对答基本切题；四肢肌力减低，V-级，能搀扶行走；浅表淋巴结未扪及肿大，心肺（-），肝脾未扪及肿大。8ppt课件2016-8-2 MRI 2016-8-2 MRI 双侧大脑半球对称
6、，灰白质对比自然，左侧额顶叶及右侧额叶内见多发斑点状及片状长T1、稍长T2及长T2混杂信号，中心见长T1、长T2信号，边界欠清楚，周围见大面积水肿带，增强后可见强化，左侧侧脑室轻度受压变窄，中线略向右偏移。印象：左侧额顶叶及右侧额叶内多发斑点状及片状混杂信号，结合病史多考虑转移瘤。9ppt课件诊断1、弥漫大B细胞淋巴瘤IVa期（non-GCB来源，乳腺、皮肤和颅内侵犯，IPI 4分，高危）；2、脑水肿；3、肺部感染？初诊时LDH不高，IPI 3分，分到中危（60y/IV/结外）10ppt课件治疗家属拒绝手术活检；2016-8-10伽马刀治疗；脱水、抗感染、营养支持等。11ppt课件2016-8
7、-13 2016-8-13 头颅CTCT1、颅内多发低密度影，内似夹杂小片状稍高密度影，转移灶伴周围脑水肿？请结合临床病史；2、脑中线结构稍右偏，双侧侧脑室受压变窄。12ppt课件2016-8-182016-8-18转入血液科BM涂片+活检阴性；2微球蛋白1.15mg/L；LDH 251 IU/L；脑脊液：潘氏试验弱阳性；红细胞270（部分皱缩）；有核细胞10；氯 125mmol/L；糖 4.2mmol/L；LDH 34.6IU/L；脑脊液蛋白 0.87 g/L；脑脊液压力 200mmH2O；鞘内注射：MTX 10mg+Ara-C 30mg+Dex 5mg*3次；8.19 MTX 6g+替莫唑
8、胺 50mg qd*713ppt课件讨论1、DLBCL的CNS累及和PCNSL鉴别简述；2、DLBCL中CNS累及的高危因素；3、鞘内注射是否能有效预防CNS复发：鞘注的地位；4、利妥昔单抗能否预防CNS复发；5、DLBCL的 CNS复发后的治疗。14ppt课件1 1、DLBCLDLBCL的CNSCNS累及和PCNSLPCNSLDLBCL的CNS复发率为1.1%10.4%（大多5%），多在1年内复发（复发中位时间6月）；复发后往往难再获缓解且预后很差，多数在半年内死亡；中位生存1.6年，3年OS 23%。原发中枢淋巴瘤（PCNSL）：中位生存34年，5年OS接近40%。15ppt课件1 1、D
9、LBCLDLBCL的CNSCNS累及和PCNSLPCNSLPCNSL单纯外科手术多数快速复发，单纯手术后患者生存期约为 35 月，开颅手术价值仅在诊断和急诊减压时。外科手术对 PCNSL 治疗价值不大，反因术后时间恢复推迟化疗的使用。影像学怀疑淋巴瘤患者建议行立体定位穿刺活检，明确诊断后尽早接受治疗。PCNSL：HD-MTX组CR 55.6%（总反应率66.7%）；甲氨蝶呤 3 g/m2与 5 g/m2生存时间和疗效无显著差异。PCNSL：单纯化疗与化疗联合放疗的疗效对比，结果无显著差异。考虑到放疗后远期的神经毒性，放疗联合化疗对其神经损伤也有协同作用，因此对于PCNSL患者，单纯化疗神经毒性
10、较小，可能受益更大。16ppt课件1 1、DLBCLDLBCL的CNSCNS累及和PCNSLPCNSLlPCNSL：美罗华和鞘注都不能提高OS，但能清除颅外潜在肿瘤（0.1%透过血脑屏障可能预防复发）；脑脊液异常（压力、细胞数、蛋白高）的加做鞘内注射，完全缓解后行自体造血干细胞移植是目前临床首选。CNS累及的淋巴瘤治疗方案参照PCNSL。lPCNSL 预后差的 5 个因素:年龄 60 岁；体能状态 ECOG 24 级；血清LDH增高；脑脊液蛋白含量增高；脑实质深部受累。17ppt课件2 2、DLBCLDLBCL中CNSCNS累及的高危因素NCCN定义CNS受累的DLBCL高危人群：高IPI评分
11、（4-5）、LDH 升高（10%）、结外受累部位2 处等，DLBCL结外累及部位：如睾丸（85%）、副鼻窦（88%）、骨髓（65%）、眼（78%）、硬膜外、乳腺等部位受累也是CNS 复发的高危因素。原发肾上腺NHL患者CNS事件多发。其他：B症状、白蛋白35g/L；具备上述2条因素以上者，预计2年CNS复发率23%。18ppt课件19ppt课件*Low-risk group with 02 factors(n=301,72.9%);*High-risk group with 34 factors(n=112,27.1%)20ppt课件five International Prognostic
12、Index(IPI)factors(age 60 years,elevated LDH,stage 3 or 4 disease,PS 2 and number of extranodal sites EN 1)as well as kidney/adrenal involvement(CNS-IPI)that stratifies DLBCL patients into three risk groups:low risk(LR),01 factors;intermediate risk(IR),23 factors;and high risk(HR),46 factors,with a 2
13、-year risk of CNS relapse of 1%,5%and 10%,respectively(Schmitz et al,2016).脑实质脑实质软脑膜软脑膜21ppt课件3 3、鞘注是否有效预防CNSCNS复发：鞘注的地位DLBCL 的CNS 复发往往出现在获得CR后1年内，早期复发推测与CNS 是肿瘤细胞的庇护所、可以逃避化疗药物的作用有关，由此理论上CNS 预防性治疗应该可以减少其复发。22ppt课件3 3、鞘注是否有效预防CNSCNS复发：鞘注的地位单纯鞘注无法减少复发的原因和复发后CNS受累部位有关，迄今全球28 个关于DLBCL 的CNS 复发报道的693 例患者，
14、复发时仅表现为软脑膜受累的占41%，59%的患者单独或合并脑实质的受累，而单纯鞘内注射则对脑实质病灶的疗效有限。全身应用HD-MTX/Ara-C也不能显著减低CNS复发率，还可能增加毒性；鞘注针对患者群：高侵袭性淋巴瘤（高Ki-67，BL、T/BLBL、NK/T、外周T等）；惰性淋巴瘤（CLL/SLL、MCL、FL、MZL）原则上不做预防；DLBCL有上述至少2个高危因素（含结外、或合并C-myc表达或C-myc/IgH、DHL/DEL/THL）的要做预防，否则不用做预防。23ppt课件4 4、美罗华能否预防CNSCNS复发l美罗华可能较单纯化疗可以减少CNS复发：2010 年加拿大Villa
15、 等对435 例DLBCL患者进行回顾性分析，CHOP诱导化疗组患者3 年CNS复发率为9.7%，而R-CHOP组为6.4%，两者差异无统计学意义（P=0.085），多因素分析显示美罗华可显著减少CNS复发，风险比0.45（P=0.034）。静脉使用利妥昔单抗只有0.1%可以突破血脑屏障进入CNS，但其减少CNS 复发更可能的原因并非直接进入CNS，而是对全身更彻底的肿瘤清除（外周）继而减少CNS复发。24ppt课件4 4、美罗华能否预防CNSCNS复发绝大多数报道美罗华并不能降低CNS复发率（不能代替鞘注和HD-MTX），且不影响CNS复发后的OS和CR率。故：美罗华仅推荐用于DLBCL的C
16、NS复发且合并有颅外淋巴瘤的治疗，不推荐用于单纯CNS复发的患者；PCNSL可尝试用美罗华，但不是首选。25ppt课件5 5、DLBCL DLBCL的 CNS CNS复发后的治疗现状：CNS复发后的治疗目前报道少，缺乏共识，多数参考原发CNS淋巴瘤的治疗方案，但疗效不佳，患者多在数月内死亡。参考PCNSL的方案；一线挽救方案：化疗放疗+给予鞘注MTXAra-C；亦有鞘内注射利妥昔单抗的个案（不推荐，仅临床试验）。26ppt课件5 5、DLBCL DLBCL的 CNS CNS复发后的治疗l放疗的地位：u2008 年国际CNS淋巴瘤研究组对113 例淋巴瘤CNS脑实质复发患者进行回顾性分析，其中8
17、3%为DLBCL。复发后34 例（30%）行单纯全颅脑放疗，78 例（69%）行化疗全颅脑放疗，1 例行单纯手术治疗。化疗方案以MTX为主，中位剂量3.5 g/m2。最终68%的患者疾病进展，中位生存时间为1.6 年，3 年总生存率为23%。选择化疗者较单纯放疗者有明显的生存优势，而单纯化疗对比化疗+放疗则差异无统计学意义。27ppt课件5 5、DLBCL DLBCL的 CNS CNS复发后的治疗对于年轻CNS 复发患者，CR后的自体造血干细胞移植（AHSCT）可能使部分患者治愈。2013 年德国Korfel 等报道的期多中心临床研究，共30 例CNS 复发DLBCL 患者入组，HD-MTX/
18、IFO/DEP（大剂量MTX+异环磷酰胺+地塞米松+鞘内注射脂质体Ara-C）和HDAra-C/TT/DEP（大剂量Ara-C+塞替派+地塞米松）方案各治疗1 个疗程后采集造血干细胞，对化疗有效者进行AHSCT，预处理方案为卡莫司汀+依托泊苷+塞替派。最终24 例患者完成AHSCT，2 年总生存率在所有患者为（6319）%，移植组为（6820）%，至治疗失败的中位时间在所有患者为12.0 个月，移植组则为24.3个月，治疗相关死亡率为3%。28ppt课件5 5、DLBCL DLBCL的 CNS CNS复发后的治疗经置于头皮下的Ommaya囊（脑室内给药）注射MTX或利妥昔单抗在PCNSL中有报
19、道并取得不错的疗效，尚缺乏在CNS 复发的DLBCL中应用的报道。29ppt课件5 5、DLBCL DLBCL的 CNS CNS复发后的治疗也有伊达比星联合HD-MTX治疗取得较好疗效的报道：CR率 72.2%v.s 41.2，OS 33.1月 v.s.26.3月；替莫唑胺联合美罗华用于PCNSL的挽救性治疗（中位OS 3.561.9月）；其他能够进入脑脊液的Thiotepa、Procarbazine、BCNU、Topotecan、VM-26也可供选择。30ppt课件总结：CNS复发高危因素：高IPI评分（4-5）、LDH 升高、结外受累部位2 处；怀疑PCNSL建议行立体定位穿刺活检取代手术
20、治疗；PCNSL：化疗较“放疗化疗”神经毒性较小，受益更大；鞘注预防仅用于含结外侵犯的高危、高侵袭性DLBCL；脑实质受累的鞘注疗效不明确，HD-MTX为首选，或放疗；美罗华的使用并不减少CNS复发的几率；可用于PCNSL；CNS复发：含HD-MTX方案联合放疗和鞘注，年轻患者联合自体ASCT；其他：伊达比星、替莫唑胺、塞替派等也可供选择，但OS影响不大。31ppt课件1 Reni M，et al Salvage chemotherapy with temozolo-mide in primary CNS lymphomas:preliminary results of a Phase II tri-al Eur J Cancer，20042 Enting RH，et al Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolo-mide Neurology，20043 Wong ET，et al Immunochemotherapy with ritux-imab and temozolomide for central nervous system lymphomas Canc-er，2004谢谢 谢！谢！32ppt课件
