1、抑郁症的药物治疗流行病学v 抑郁症的终生患病率为5.2%16.2%v 女性患病率高于男性Blamd RC.Epidemiology of affective disorder:a reviewJ.Can J Psychiatry,1997,42:367-377.全球疾病负担和精神疾病前20位全球疾病负担的精神疾病v抑郁症v双相情感障碍v精神分裂症v物质成瘾（酒/药依赖）中国流行病学中国流行病学v 1982年12地区抑郁发作终生患病率0.262/1000v 1993年7地区的抑郁症时点患病率和终生患病率分别为0.104/1000和0.208/1000v 1999年上海某城区终生患病率为0.67%
2、v 2001年成都地区55周岁及以上人群中抑郁症总患病率为2.62%,其中男性1.6%,女性3.54%v 2003年江西省抑郁症总患病率为1.15%v 2003年北京市患病率为3.31，终生患病率6.87v（对比：美国20世纪90年代流行病学划区调查的重型抑郁症年患病率为10%）发病机理v 单胺假说n去甲肾上腺素和/或5-羟色胺突触浓度降低导致抑郁n去甲肾上腺素浓度升高，而5-羟色胺突触浓度降低导致躁狂抑郁症的单胺受体假说正常状态单胺神经递质损耗单胺神经递质减少后突触后受体非正常上调Postsynaptic receptors to abnormally up-regulate当缺乏单胺神经递
3、质时受体数量上调7发病机理调节紊乱假说（目前观点）v 神经递质系统调节失衡n去甲肾上腺素（NE）n5-羟色胺（5-HT）：与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关n多巴胺(DA)n乙酰胆碱(Ach)n神经肽(neuropeptide)n-氨基丁酸(GABA)v 受体功能紊乱发病原因v 原发v 继发n应激或负性生活事件n躯体疾病n药物诊断标准目前常用的抑郁症的诊断标准有以下三种:v中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）有关抑郁障碍的分类及诊断标准v国际疾病分类第十版（ICD-10）有关抑郁障碍分类及诊断标准v美国精神病协
4、会精神障碍诊断统计手册第四版（DSMIV）的抑郁诊断标准及严重程度判断CCMD-3抑郁障碍的分类及诊断标准v 症状标准v 严重标准n 社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果。v 病程标准n 符合症状标准和严重标准，至少持续2周。n 可存在某些分裂症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状诊断，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作至少2周。v 排除标准n 排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。CCMD-3症状标准以心境低落为主要特征且持续至少2周，此期间至少有下述症状中的四项。v 丧失兴趣、无愉快感；v 精力减退或疲乏感；v 精神运动性迟滞或激越；v 自我评价低，或自责，或
5、有愧疚感；v 联想困难，或自觉思考能力下降；v 反复出现想死的念头，或有自杀、自伤的行为v 睡眠障碍如失眠、早醒或睡眠过多v 食欲降低，或体重明显减轻v 性欲减退抑郁治疗原则（一）v 诊断要确切，全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药；v 剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性;v 小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）；v 如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需停药2周。MA
6、OIs停用2周后才能换用SSRIs。抑郁治疗原则（二）v 尽可能单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时可考虑二种抗抑郁药联合使用。一般不主张联用二种以上抗抑郁药。v 治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合。v 根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。v 积极治疗与抑郁共患的其它躯体疾病和物质依赖。抑郁症的治疗 抗抑郁药分类v 单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitorv 三环类 TCAs Tricyclic antidepres
7、santsv 四环类 Tetracyclic antidepressants v 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitorv 5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitorsv 肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)抗抑郁药分类分类分类药名药名剂量剂量mg/dmg/d排泄排泄T T1/21/2单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂MAOIMAOI肼类肼类异丙肼异丙肼(Iproniazid)Iproniazid)5050150150非肼类
8、非肼类尼亚酰胺尼亚酰胺(Nialamide)Nialamide)7575150150新型可逆类新型可逆类吗氯贝胺吗氯贝胺(Maclobemide)Maclobemide)1501503003001 13 3h h三环类三环类TCAsTCAs咪嗪类咪嗪类丙咪嗪丙咪嗪(Imipramine)Imipramine)505020020018-3418-34h h氯米帕明氯米帕明ChlorimipramineChlorimipramine5050250250替林类替林类阿米替林阿米替林(Amltriptyline)Amltriptyline)505025025016163636h h四环类四环类马普替林
9、马普替林(Mapmtiline)Mapmtiline)505015015043-543-5lhlh米安色林米安色林(Mianserin)Mianserin)3030606010101717h h新型抗抑郁药新型抗抑郁药选择性选择性5-5-HTHT再再摄 取 抑 制 剂摄 取 抑 制 剂SSRISSRI氟西汀氟西汀(Fluoxetine)Fluoxetine)202040407070h h帕罗西汀帕罗西汀(Paroxetine)Paroxetine)202060602424h h舍曲林舍曲林(Sertraline)Sertraline)50502002003636h h5-5-HTHT和和NEN
10、E双重双重再摄取抑制剂再摄取抑制剂 SNRISNRI西酞普兰西酞普兰(Citalopram)Citalopram)202040403333h h氟伏沙明氟伏沙明(fluvoxamine)fluvoxamine)505020020013132222h h文拉法辛文拉法辛(Venlafaxine)Venlafaxine)50501001004.94.9h hMAOI抗抑郁药的发展1950 1960 1970 1980 1990 2000非选择性抗抑郁药TCA SSRI选择性5-羟色胺重吸收抑制剂SNRI去甲肾上腺素及5-羟色胺重吸收抑制剂单胺氧化酶抑制剂去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药NaS
11、SA传统抗抑郁药传统抗抑郁药 新型抗抑郁药新型抗抑郁药Classical antidepressants newer antidepressants SNRIDNRI18何谓新型抗抑郁药？Classical antidepressants-newer antidepressants 80年代以后，研制出一些抗抑郁药，都具备下列的共同特点，被称为新型抗抑郁药。1 1、疗效与传统的抗抑郁药相当。、疗效与传统的抗抑郁药相当。2 2、安全，无心脏毒性，过量不要命。、安全，无心脏毒性，过量不要命。3 3、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。、副作用少，特别是抗胆碱能副反应很少。4 4、每天服一次，无须调
12、整剂量。、每天服一次，无须调整剂量。19不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色能量兴趣冲动食欲性欲攻击驱动力动机心情情绪认知功能焦虑激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry 2000;60(9):623-63120抗抑郁药-哪一种最新?至2000年，米氮平是美国精神药学专著记载的最新的抗抑郁药.21至至2004年年6月的月的CINP，最新上市的抗抑郁药是，最新上市的抗抑郁药是Cipralex(Escitalopram),2003年冬已经在欧洲上市(2006-6中国上市)Super-SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors超选择(SSSR
13、I)22至至2005年年10月的月的ECNP，最新上市的抗抑郁药是，最新上市的抗抑郁药是Duloxetine(SNRI)23抗抑郁药有何新进展?-近十年只有极少数新药物问世,但尚无新机制的药物24抗抑郁药的分类(按作用机制分)8大类/24种单作用双作用 非5HT+NE双作用 5HT+NE作用机制 25正常情况noradrenalineincrease in neurotransmissionre-uptake pumpserotoninMAOIMAOI26抑郁状态noradrenalineincrease in neurotransmissionre-uptake pumpserotonin2
14、7为什么提高中枢的 5HT还是NE的水平都可以治疗抑郁症可能机制：可能机制：NE最终通过最终通过5HT起作用起作用5HT和和NE是相互作用的，是相互作用的，但但NE可能最终通过可能最终通过5-HT起作起作用用.也许能够解释为什么提高也许能够解释为什么提高中枢的中枢的5HT还是还是NE的水平的水平都可以治疗抑郁症。都可以治疗抑郁症。另一个方面也表明另一个方面也表明“双重抑制双重抑制”的药物并不提高抗抑郁焦虑的药物并不提高抗抑郁焦虑疗效。疗效。（传统的TCAs多数是双重抑制或多重抑制）28三环类抗抑郁药(TCAs)TCAs)作用机制v 阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取
15、，以增加突触间隙单胺递质的浓度。v 有阻断乙酰胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。三环抗抑郁药如阿米替林,氯丙咪嗪和丙咪嗪noradrenalineincrease in neurotransmissionre-uptake pumpserotoninTCA1 M H1 低血压肥胖嗜睡 30四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）与TCA相比疗效并未增加起效时间并未缩短作用范围也不比TCA广泛但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用(如体位性低血压等)。代表药物马普替林、米安舍林 31选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)SSRI)药理作用v 通过选择性阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对
16、其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。SSRI,何为选择性？是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-HT亚型的作用是非选择性的。也就是说，也就是说，SSRISSRI是通过阻断是通过阻断5-HT5-HT的再摄取来的再摄取来增加增加5-HT5-HT的含量，并且兴奋了所有的含量，并且兴奋了所有5-HT5-HT的亚型。的亚型。而对其他神经递质和受体几乎无影响。而对其他神经递质和受体几乎无影响。33SSRI氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明increase in neurotransmissionre-uptake
17、pumpserotoninSSRI 胃肠 道 不适5-HT2a性功能障碍5-HT2c激越、消瘦5-HT1a抗抑郁抗焦虑对5-HT受体亚型无选择性阻断5-HT的重摄取有选择性34SSRI的选择性比较(5-TH/NE)（不同资料的数据和排名略有差异）1、西酞普兰86/0.025=35002、舍曲林341/0.24=14003、氟伏沙明45/0.077=5804、帕罗西汀800/2.5=3185、氟西汀210/0.41=300 由此可见,西酞普兰之所以选择性很高,并不是对5-TH再摄取的作用能力强,而是由于对NE的再摄取阻断作用弱355-HT再摄取的抑制能力比较（不同资料的数据和排名略有差异）1、帕
18、罗西汀800 2、舍曲林341 3、氟西汀120 4、西酞普兰86 5、氟伏沙明4536NE的再摄取的抑制能比较 1、帕罗西汀2.5 2、氟西汀0.41 3、舍曲林0.24 4、氟伏沙明0.077 5、西酞普兰0.02537强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,各种抗抑郁药的应答率在48-78%。约10-30的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。特别提示38强烈的5HT再摄取阻断作用机制不等于完全的抗抑郁疗效,各种抗抑郁药的应答率在48-78%。约10-30%的抑郁患者对任何单一的抗抑郁药治疗均无应答。特别提示39氟西汀镇静和抗焦虑作用较差与5-HT2C有关有关阻断阻断5
19、-HT5-HT2C2C 抗焦虑抗焦虑,睡眠睡眠兴奋兴奋5-HT5-HT2C2C 焦虑不安焦虑不安,失眠失眠,激越激越40SSRI的优点-缺点 1、对5-HT高选择性，副作用少-疗效单一。2、对5-HT受体亚型无选择性，尤其是5-HT2a 2c,5HT3等 亚型的兴奋引起的副作用，例如焦虑、激越、胃肠道副作用，体重减轻，性功能等。3、某些SSRI有抗胆碱能作用和一氧化氮合成酶的抑制，严重的性功能影响，影响用药的依从性。4、某些SSRI对P450酶影响，存在药物相互作用。41SSRI对M受体的阻断影响1、帕罗西汀0.932、舍曲林0.163、氟西汀0.050 4、西酞普兰0.0455、氟伏沙明0.
20、0042 阿米替林5.6 米氮平0.1542特别提示氟西汀、帕罗西汀不要与TCA联用氟西汀或帕罗西汀因抑制CYP2D6，和TCA联用可使TCA血药水平升高100300而出现TCA中毒。氟西汀帕罗西汀氟西汀帕罗西汀TCATCA血浓度血浓度，中毒，中毒43 5-5-HTHT和NENE双重再摄取抑制剂S Serotonin and erotonin and n norepinephrine orepinephrine r reuptake euptake i inhibitorsnhibitors(SNRI)SNRI)代表药物 文拉法辛作用特点v双重抑制：5-HT和NE双重再摄取抑制v快速起效v对抑
21、郁和焦虑同时有效v安全性高（SNRI）文拉法新-选择性NA和5-HT重吸收抑制剂（75mg/d=SSRI,75-150mg/d=SNRI,150mg/d=SNDRI）noradrenalineincrease in neurotransmissionre-uptake pumpserotoninSNRI little to no affinity for other neuronal systems like the dopaminergic,muscarinic and histaminergic system45文拉法辛的特点v 起效快，服用后2周内即见效。有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。有速
22、效剂和缓释剂两种。v 推荐剂量:治疗剂量为75300mg/d,一般为150200mg/d,分23次服。缓释剂每粒75/150mg,有效剂量75-300mg/d，日服一次v 适应症n 主要为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症。文拉法辛的特点v 不良反应：发生与剂量有关，大剂量（200mg/d)血压可升高n 常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿、射精障碍。n 个别病人出现肝酶、血清胆固醇升高。v 禁忌症n 严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者慎用。n 禁与MAOI和其他5-HT激活药联用。避免出现中枢5-HT综合症。肾上腺素能和特异性5-HT5-HT能抗抑郁药Noradrenergic a
23、nd Specific Serotonergic Antidepressants（NaSSA）代表药物 米氮平NaSSA米氮平 NA 细胞体 5-HT 细胞体 突触前NA神经元 2-自调受体 突触前 5-HT神经元突触后5-HT神经元5-HT1 5-HT2a 5-HT3 突触后 NA 神经元去甲肾上腺素5 羟色胺2-异调受体 囊泡2-自调受体1-肾上腺素受体Pinder RM,1997Den Boer Th.,1996。抗抑郁抗抑郁抗焦虑抗焦虑无性功能障无性功能障碍和激越碍和激越无胃肠无胃肠道道不适不适H1,5-HT2c 肥胖嗜睡拮抗2异调受体，增加5-HT的释放拮抗2自调受体促进中枢NA释放
24、NE5HT49米氮平50O米氮平对H1受体有很强的阻断作用5152米氮平作用机理独特，临床上可选择为 1、一线抗抑郁药 2、其他抗抑郁药无效时应用 3、与其他抗抑郁药联合应用治疗难治性抑郁。53刚开始用药时嗜睡和头晕54头晕 首次用药前应告诉患者可能出现的副作用 首次用药前2天时个别人很明显，以次日早上醒后尤其明显。3-7天后明显减轻。老年人应提防半夜起床时摔地(防摔)卧床和减少运动可以减少头晕。小剂量（7.5-15mg)开始可以减轻头晕反应。开始时很难从患者病情或体质来预测患者是否会有头晕反应，临床上以中老年女性较常见。一周后仍有明显头晕者建议换药。55嗜睡 很常见 开始用药第一周明显，以后
25、渐减轻。一些患者在15mg比30-45mg/qn时更明显（当当15mg15mg时，可能是阻断时，可能是阻断H H1 1受体和受体和5-HT5-HT2 2a a、2 2c c引起的镇静引起的镇静作用强于和作用强于和NENE能传递增强的作用，所以嗜睡明显；当能传递增强的作用，所以嗜睡明显；当15mg15mg时，阻断时，阻断H H1 1和和5-HT5-HT2 2a a、2 2c c受体的作用被受体的作用被NENE的传递的传递增强所抵消，可减少镇静、嗜睡作用增强所抵消，可减少镇静、嗜睡作用 ）。次日早上明显，下午明显减轻。部分学生患者影响早上上课，建议学生慎用。56肥胖问题57体重增加 国外资料显示发
26、生率约1/10,(国内实际临床观察较此高)。体重增加各人差异大，多数在5-10%左右，国外资料平均增加为2.5kg，（也有资料为是1.5kg)最大10.05kg。临床上无法预测患者是否肯定会体重增加 也有极个别体重下降的病例 有人认为与抑郁症状缓解抵消了因抑郁而引起的体重减轻有关（心欢体胖）。减药后体重渐恢复 长期用药后期（一年后）体重增加程度减轻 行为干预对体重增加的治疗有效 体型肥胖或害怕用药后发胖者（年轻女性多见）建议慎用58老年用药注意问题 老年人宜小剂量（7.5-15mg/qn)开始 头晕、口干、便秘等副反应发生率较年轻患者高 过度镇静比年轻患者明显 起效时间较年轻患者慢 维持治疗时
27、间应长于年轻患者59抗抑郁药的一个有争议话题抗抑郁药的一个有争议话题 单选择，还是多选择？多选择 是进步，还是倒退？60多机制多机制=多副作用多副作用多治疗机制多治疗机制=提高疗效提高疗效单选择机制=少副作用少副作用61选择抗抑郁药需考虑的因素v 既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）v 服药过量的安全性v 不良反应v 病人年龄v 伴发的躯体性/精神性疾病v 同时服用的药物v 药物是否取用方便v 治疗费用v 患者的选择倾向性抗抑郁药起效v 所有抗抑郁药都有相似的疗效延迟情况v 自主神经系统症状（睡眠或食欲改变，精力不足，焦虑增多）最先得到改善；v 认知损害症状（过度内疚或悲观，无法集中精力
28、，无望或悲伤感）缓解较慢，需34周。抗抑郁药疗程Daubresse JC et al.Obesity Research 1996;4:391.抗抑郁药起效时间 (neurotranmitter)急性期v 控制症状，尽量达到临床痊愈。v 一般药物治疗24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系v 如果患者用药治疗68周无效应改用其药物或联合用药。巩固期v 至少46个月，此期间患者病情尚未稳定，复燃的可能性较大，应当继续急性期所使用的药物并维持原剂量不变。维持期v 抑郁症因复发率高，通常需要维持治疗以防止复发。对是否作维持期治疗和维持期的长短，国内外专家的意见尚不一致。n WHO建议对单次发作、症
29、状轻、间歇期长（5年）者，一般可不维持治疗。n 也有较多专家认为首次抑郁发作也应维持68个月的治疗。v 有两次以上的复发，特别是近5年有2次发作者更应维持治疗。v 青少年发病，伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有遗传家族史的患者，也应考虑维持治疗。维持的时间一般23年。v 多次复发者应长期维持治疗。停药方法所有抗抑郁药在长期服药后（2个月）停药时都要逐渐减量。v 减少抑郁复发的危险v 避免戒断症状n 头晕、头痛、焦虑、流感样症状、感觉异常等n 在停药4872小时出现，持续1周n 一般为轻度、自限性n 半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显 thank you
