抗生素临床应用-课件.ppt

1、2020/11/131抗生素临床应用抗生素临床应用2020/11/132药物上海南京武汉重庆20002001200020012000200120002001抗感染28.2728.2831.5032.2939.4234.0240.3742.78心血管14.2514.7510.8210.119.1210.488.578.52消化7.977.899.9910.797.598.377.426.64临床三种重要药物应用比例（临床三种重要药物应用比例（%）上海医药 2001；22（11）：487精品资料 你怎么称呼老师？如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？你所经历的

2、课堂，是讲座式还是讨论式？教师的教鞭“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”2020/11/135科别病例数用药数比率（%）内科36926371.27外科26422685.61妇产科23718075.95儿科141392.86神内科1808547.22神外科1008686.00眼科2150.00耳鼻喉科99100全院117586373.45科别抗菌药物应用情况科别抗菌药物应用情况中国医院用药评价与分析 2001;1(5):2612020/11/136科别用药次数合理%基本合理不合理内科66786.2110.793.00外科653

3、67.0819.6013.32妇产科27832.7362.235.04儿科1471.4314.2914.29神内科19469.5922.168.25神外科17757.0624.2918.64眼科110000耳鼻喉科2944.8334.4820.69全院201367.7623.408.84 科别抗菌药物应用合理率科别抗菌药物应用合理率(%)中国医院用药评价与分析 2001;1(5):2612020/11/137表现例次构成比(%)无适应症5530.09疗程过长6838.20疗程过短00剂量过大158.43剂量过小00途径不正确00选药不正确31.69重复用药73.93用药次数过少2011.24术

4、前预防时机不当105.62术后预防时机不当21.12合计178/不合理用药的表现不合理用药的表现中国医院用药评价与分析 2001;1(5):2612020/11/138科室病例数使用数单用两联两联三联以上神经内科9695887肾内科1121123775血液科100951877新生儿科6767652急救科5348840心内科103103697消化科1731731414910呼吸科1061042102外科111106326212儿科各病房抗生素使用情况儿科各病房抗生素使用情况中华医院感染学杂志 2000;10(2):1452020/11/139通用名商品名头孢噻肟安塞铭、凯帝龙、泰可欣、凯复隆头孢

5、曲松罗塞秦、安塞隆、果复霉、菌得治、罗氏芬、头孢三嗪头孢哌酮达诺欣、利君哌酮、麦道必、头孢必、先锋必头孢拉啶泛捷复、君必清、克必力、瑞恩克、新达得雷药物商品名繁多药物商品名繁多2020/11/1310抗菌药物应用现状 1抗菌药物应用指针太松 2过度应用 重复使用 过大剂量使用 过长时间使用 过多联合使用 3对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效特征 毒副反应 4受不良社会风气影响2020/11/1311抗生素滥用抗生素滥用恶果恶果 耐药菌的选择耐药菌的选择 抗生素不良反应抗生素不良反应2020/11/1312个别细菌耐药xx耐药菌为主耐药菌为主抗生素暴露抗生素暴露 xxxxxxxxxx

6、抗生素对耐药菌的选择抗生素对耐药菌的选择2020/11/1313抗生素抗生素细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS2020/11/1314抗生素选择时需考虑的因素抗生素选择时需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱耐药性耐药性药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床

7、效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性时效时效价格价格2020/11/1315 抗生素抗生素 药代动力学药代动力学 药效学药效学 毒理学毒理学 特殊抗生素应用特殊抗生素应用 细菌细菌 耐药机制耐药机制 特别细菌特别细菌 感染（人体）感染（人体）抗生素应用基础理论抗生素应用基础理论2020/11/1316抗生素抗菌机制抗生素抗菌机制作用于细菌胞壁作用于细菌胞壁作用于细菌胞膜作用于细菌胞膜作用于细菌蛋白质作用于细菌蛋白质作用于细菌核酸作用于细菌核酸作用于细菌叶酸代谢作用于细菌叶酸代谢作用于细菌脂蛋白作用于细菌脂蛋白2020/11/1317抗生素抗菌作用机制抗生素抗菌作用机制2

8、020/11/1318抗生素药效学抗生素药效学1.细菌敏感性细菌敏感性(MIC/MBC)2.抗菌谱抗菌谱(抗菌机制抗菌机制)3.抗菌特征（杀菌抗菌特征（杀菌/抑菌）抑菌）4.抗生素后效应抗生素后效应(PAE)5.抗生素联合抗生素联合2020/11/1319MIC/MBCMIC/MBC MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。2020/11/1320G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(

9、-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素针对菌抗生素针对菌万古霉素万古霉素氟喹诺酮类氟喹诺酮类谱谱（SPECTRUM）2020/11/1321杀菌曲线杀菌曲线0 00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91 10 01 12 23 34 4resistantresistantbacteriostaticbacteriostaticba

10、cteriocidalbacteriocidalTime(h)Optical density antibiotic杀菌剂与抑菌剂杀菌剂与抑菌剂2020/11/1322 不同类别抗生素联合效应不同类别抗生素联合效应1 抗菌效果分类：抗菌效果分类：杀菌剂：杀菌剂：-内酰胺内酰胺,氨基甙类，喹诺酮类氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素抑菌剂：四环素,磺胺磺胺,林可酰胺林可酰胺 类类,大环内酯类大环内酯类 2 联合效应一般原则联合效应一般原则 杀菌剂杀菌剂+杀菌剂：协同杀菌剂：协同 杀菌剂杀菌剂+抑菌剂：拮抗抑菌剂：拮抗 2020/11/1323联合用药的优点联合用药的优点1.取得协同抗菌作用取得协同抗

11、菌作用 磺胺磺胺+TMP 青霉素青霉素+氨基甙类氨基甙类 两性霉素两性霉素 B+氟胞密啶氟胞密啶 2.处理混合性感染处理混合性感染 3.减少耐药菌产生减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗严重感染的经验治疗 2020/11/1324 联合用药的缺点联合用药的缺点1.可能的拮抗作用可能的拮抗作用 2.增加毒副反应增加毒副反应 3.增加费用增加费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生不恰当使用可能增加耐药菌产生 2020/11/1325PAEPAE（抗生素后效应）（抗生素后效应）细菌短暂接触抗生素后，去除抗生细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象素细菌仍然受抑制的现象2020/11/13

12、260 01 12 23 34 45 56 67 78 8-1-10 01 12 23 34 45 56 6controlcontrolticarcillinticarcillinimipenemimipenemciprofloxacinciprofloxacin0 01 12 23 34 45 56 67 78 8-1-11 13 35 5PAE 现象铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌2020/11/1327PAE 现象决定于：细菌种类细菌种类 抗生素种类 药物浓度 细菌暴露时间2020/11/1328PAE革兰阳性菌革兰阳性菌 大部分抗生素均有1-2小时革兰阴性菌革兰阴性菌氨基甙类、喹诺酮类常有

13、2小时2020/11/1329药代动力学药代动力学 （PharmacokineticsPharmacokinetics）CmaxClu VdTmaxA、T1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt2020/11/1330抗生素药代动力学参数：T1/2 Cmax Siteconcentrations Excretion2020/11/1331抗生素药代动力学 特殊人群：老人 儿童 肾功不良者 肝功不良者 孕妇 哺乳期2020/11/1332药代动力学药代动力学 vsvs 药效学药效学 Cmax/MIC AUC/MIC2020/11/1333不同药物不同浓度杀菌曲线不同药物不同浓度杀菌曲线1.51.

14、52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.57.57.58.58.59.59.50 02 24 46 61.51.52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.57.57.58.58.59.59.50 02 24 46 61.51.52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.57.57.58.58.59.59.50 02 24 46 68 8control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTime（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin2020/11/1334抗生素抗生素PK/PDPK/P

15、D参数参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC2020/11/1335浓度依赖性抗生素（浓度依赖性抗生素（AUC/MICAUC/MIC）0 01010202030304040505060607070808090901001000-62.50-62.562.5-12562.5-125125-250125-250250-500250-500500500clin cureclin curebacteriologicbacteriologicAUC/MICEffective rates2020/11/13361.抗生素的抗菌活性随药物浓度抗生素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加增

16、加而增加2.临床用药目的：取得抗生素临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10 3.这类药物有：氨基甙类、喹诺这类药物有：氨基甙类、喹诺 酮类、阿奇霉素、四环素、链酮类、阿奇霉素、四环素、链 阳霉素、万古霉素。阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用2020/11/1337 TMIC(%)Bacterial eradication day 4-6 of therapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae 浓度非依赖性抗生素（浓度非依赖性抗生素（TMICTMIC）2020/11/1338浓度非依赖性抗菌作用浓

17、度非依赖性抗菌作用 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之之上有关。上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为之上一定时间。一般为40%给药间给药间歇以上。歇以上。这类药物有：这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮2020/11/1339抗生素药效学与药代动力学分类抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别抗生素类别PK/PD参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）T

18、MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素阿齐霉素浓度依赖性浓度依赖性AUC24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲、酮内酯、甲硝唑、两性霉素硝唑、两性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC)T 1/2/ln2 100/DI2020/1

19、1/1340 理想抗生素特征理想抗生素特征1.1.强大选择性抗菌活性强大选择性抗菌活性;2.2.抗菌活性不受体内环境影响抗菌活性不受体内环境影响;3.3.不易诱导耐药不易诱导耐药/生态影响小生态影响小;4.4.良好的体内过程良好的体内过程;5.5.令人满意的治疗效果令人满意的治疗效果;6.6.对人体毒副反应小对人体毒副反应小;7.7.水溶性好，性质稳定水溶性好，性质稳定;8.8.可以多种途径给药可以多种途径给药;9.9.价格合理。价格合理。2020/11/1341抗生素与细菌抗生素与细菌(抗菌机制、耐药机制、抗菌谱、毒理等抗菌机制、耐药机制、抗菌谱、毒理等)-内酰胺内酰胺 青霉素类青霉素类 头

20、孢菌素类头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 青霉烯类青霉烯类 头孢烯类头孢烯类 单环类单环类 头霉素头霉素 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类大环内酯类2020/11/1342-内酰胺抗生素内酰胺抗生素2020/11/1343NSCCH3CH3ON OCOOHNSCCH3CH3ON OOCOOHNSCCH3CH3ON OCOOHNOCH3NSCCH3CH3ON OCOOHNH2青霉素青霉素G青霉素青霉素V氨苄西林氨苄西林苯唑西林苯唑西林哌拉西林哌拉西林NSCCH3CH3ON OCOOHNONNC2H5OO2020/11/1344青霉素类抗生素青霉素类抗生素一一 90年代以前：年代以前：30种

21、种 1 天然青霉素：青霉素天然青霉素：青霉素G，G 2 口服不耐酶：青霉素口服不耐酶：青霉素V、菲奈西林，、菲奈西林，普匹西林普匹西林 3 耐青霉素酶：甲氧西林，萘夫西林，耐青霉素酶：甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，邻氯西林苯唑西林，邻氯西林 口服：氯唑西林，双氯西林，氟氯口服：氯唑西林，双氯西林，氟氯西林西林2020/11/1345青霉素类抗生素青霉素类抗生素 4 广谱青霉素：广谱青霉素：氨基青霉素：氨苄西林，阿莫西林，环西林，氨基青霉素：氨苄西林，阿莫西林，环西林，匹氨西林，匹氨西林，酞氨西林，巴氨西林，菱氨酞氨西林，巴氨西林，菱氨西林，赫他西林西林，赫他西林羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林，

22、羧茚西林，羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林，羧茚西林，羧酚西林羧酚西林 磺基青霉素：磺苄西林，磺基青霉素：磺苄西林，酰脲类：呋苄西林酰脲类：呋苄西林,哌拉西林，阿洛西林，美哌拉西林，阿洛西林，美洛西林，阿帕西林洛西林，阿帕西林2020/11/1346青霉素类抗生素青霉素类抗生素 抗铜绿假单胞菌：羧苄西林，磺苄西林，替卡抗铜绿假单胞菌：羧苄西林，磺苄西林，替卡西林，呋苄西林，哌拉西林，天冬西林西林，呋苄西林，哌拉西林，天冬西林 5 窄谱（窄谱（G）：美西林）：美西林,匹美西林，巴美西林，匹美西林，巴美西林，替莫西林替莫西林 6-内酰胺酶抑制剂复合剂内酰胺酶抑制剂复合剂:奥各门丁奥各门丁Augmen

23、tin(阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸)优力新优力新Urysin(氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦)舒普深舒普深Sulperazone(头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦)特美汀特美汀Timentin(替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸)特治星特治星Tazocin（哌拉西林（哌拉西林/他唑巴坦）他唑巴坦）2020/11/1347各代头孢菌素抗菌特征比较头孢菌素头孢菌素阳性菌阳性菌阴性菌阴性菌第一代第一代+-/+第二代第二代+第三代第三代+第四代第四代+2020/11/1348头孢菌素类抗生素90年代以前年代以前 1代代3代代 第一代第一代:头孢噻吩，头孢噻啶，头孢唑啉，头孢噻吩，头孢噻啶，头孢唑

24、啉，头孢乙晴，头孢匹林头孢乙晴，头孢匹林 口服：头孢氨苄口服：头孢氨苄,头孢羟氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢拉定 头孢曲嗪头孢曲嗪 特点特点1 对青霉素酶稳定对青霉素酶稳定2 广谱，对金葡菌有作用，肠道杆菌广谱，对金葡菌有作用，肠道杆菌 绿脓杆绿脓杆菌无效菌无效3 对对G 杆菌产的杆菌产的-内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定2020/11/1349头孢菌素类抗生素进展进展 第二代第二代:头孢呋辛,头孢孟多,头孢尼西，头孢雷特,头孢西丁,头孢美唑，头孢替坦 口服：头孢呋辛酯,头孢克洛,氯碳头孢,头孢普罗 特点特点1。对。对G 杆菌产的杆菌产的-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定2。对。对G菌如金葡菌保留较好的活

25、性菌如金葡菌保留较好的活性3。阴性杆菌。阴性杆菌4。对厌氧菌有效。对厌氧菌有效5。对绿脓杆菌。对绿脓杆菌(-)2020/11/1350头孢菌素类抗生素进展进展 第三代：第三代：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢磺啶，头孢匹胺，头孢地嗪，头孢甲肟，口服：头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢布坦，头孢妥仑酯，头孢他美酯2020/11/1351头孢菌素类抗生素进展进展三代头孢菌素特点三代头孢菌素特点 对-内酰胺酶高度稳定 强大的抗阴性杆菌 对绿脓杆菌 抗厌氧菌作用 对G菌作用2020/11/1352第四代头孢菌素特征第四代头孢菌素特征侧链两性离子结构。对细菌外膜更好的渗透性。独特抗菌机制：

26、与细菌 PBP3和 PBP1亲和力强。对-内酰胺稳定性好（包括部分 ESBL&AmpC）对阳性菌作用增强。抗假单孢菌活性增强。MeNSNNOMeOOCOOHN+NSNH2头孢匹肟的结构头孢匹肟的结构2020/11/1353多数为浓度非依赖性抗生素。多数为浓度非依赖性抗生素。对革兰阳性菌有一定对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有，对革兰阴性菌没有PAE。TMIC对治疗效果有较好预见作用对治疗效果有较好预见作用.当药物浓度低于当药物浓度低于MIC时时,细菌很快恢复生长细菌很快恢复生长.5.半衰期普遍较短半衰期普遍较短,需多次给要需多次给要.持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给要持续静脉滴注疗效

27、可能优于间歇多次给要.同时药品同时药品经济学更优经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.-内酰胺类药效学特点内酰胺类药效学特点2020/11/1354碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素特点：特点：l超广谱超广谱(G、G、厌氧菌、厌氧菌)l高效能高效能l对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定.亚胺培南亚胺培南(Imipenem)缺点：缺点：1.在体内易受肾脱氢肽酶在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解，降解，亚胺培南亚胺培南/西司他汀西司他汀(cilastatin)1:1=泰能泰能(Tienam)2.半衰期短半衰期短2020/1

28、1/1355碳青霉烯类进展碳青霉烯类进展帕尼培南帕尼培南(panipenem)抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似 金葡菌与金葡菌与MRSA亚胺培南亚胺培南 绿脓杆菌绿脓杆菌 亚胺培南lG万古霉素万古霉素 研究方向研究方向l保持广谱、抗菌作用保持广谱、抗菌作用l毒性毒性2020/11/1363喹诺酮类喹诺酮类2020/11/1364第四代第四代:moxifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin gemifloxacin第三代第三代:grepafloxacin(第二组第二组)levofloxacin sparfloxacin第三代第三代:ofl

29、oxacin(第一组第一组)norfloxacin ciprofloxacin第二代第二代:pipemidic acid第一代第一代:nalidixic acid肠肠杆杆菌菌铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌非非典典型型菌菌阳阳性性菌菌厌厌氧氧菌菌喹诺酮类分类喹诺酮类分类泌 尿 道 感 染全 身 感 染2020/11/1365喹诺酮类构效关系喹诺酮类构效关系2020/11/1366X8NR5OCO-OR7FOX8NR5OCO-OR7FR1R1:1 改变药代与抗菌活性改变药代与抗菌活性 2 可与可与8为环化，如为环化，如 氧氟沙星，帕珠沙星氧氟沙星，帕珠沙星 3 常用基团：烷基、芳香基，如乙基、环丙基、常

30、用基团：烷基、芳香基，如乙基、环丙基、二氟苯基等二氟苯基等2020/11/1367X8NR5OCO-OR7FR1R2、R3:1 与旋转酶结合部位与旋转酶结合部位 2 不能改变不能改变2020/11/1368X8NR5OCO-OR7FR1R3、R4:与与DNA结合、抗菌必须，不能改变结合、抗菌必须，不能改变2020/11/1369X8NR5OCO-OR7FR1R6:小分子，小分子，F，与，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽旋转酶结合，抗菌谱扩宽2020/11/1370X8NR5OCO-OR7FR1R7:1 与与DNA旋转酶结合旋转酶结合 2 抗菌谱、抗菌活性改变抗菌谱、抗菌活性改变 3 多为饱和杂环

31、：五元（抗多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗），六元（抗G-）2020/11/1371X8NR5OCO-OR7FR1R8:1 药物相互结合药物相互结合 2 改变药代与抗菌谱（厌氧菌）改变药代与抗菌谱（厌氧菌）3 改善毒性（光毒，甲氧基）改善毒性（光毒，甲氧基）2020/11/1372喹诺酮类不良反应喹诺酮类不良反应中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：fleroxacin,sparfloxacin,lemofloxacin (C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎心脏毒性:QT 间期延长(grepafloxacin)肝毒性:ALT/AST升高(travofloxacin)溶血反应:tem

32、afloxacin综合征 2020/11/1373喹诺酮类发展趋势喹诺酮类发展趋势 增加抗阳性菌活性 增加抗厌氧菌活性 扩大抗菌谱 改善药代动力学特征 减少副反应 抗肿瘤喹诺酮2020/11/1374 万古霉素万古霉素2020/11/1375肽类抗生素肽类抗生素 抗抗G：杆菌肽，短杆菌肽：杆菌肽，短杆菌肽 G：多粘菌素：多粘菌素B,多粘菌素多粘菌素E,多粘菌素多粘菌素 结核：结核放线菌素，紫霉素，卷曲霉素结核：结核放线菌素，紫霉素，卷曲霉素 MRSA：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁 免疫抑制剂：环胞素免疫抑制剂：环胞素 研究方向：寻找抗耐甲氧西林金葡菌（研究

33、方向：寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐万古）、耐万古霉素肠球菌（霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）的）的药物药物 MDL63246对对VRE有中等的抗菌作用；有中等的抗菌作用；LY333328的半衰期较长，的半衰期较长，AUC比万古霉素大比万古霉素大10倍，对倍，对VRE、PRSP有较强活性。有较强活性。2020/11/1376万古霉素、替考拉宁副反应 “红人”综合征 肾毒性2020/11/1377大环内酯类大环内酯类(大环内酯类大环内酯类,氮内酯类氮内酯类,酮内酯酮内酯,酰内酯酰内酯)2020/11/1378macrolides12-membe

34、red ring14-membered ring15-membered ring16-membered ringmethymycin Natural erythromycin A,B,C etcSemisynthetic Clarthromycin Dirithromycin Flurithromycin Roxithromycin Ketolides telithromycin cethromycinAzithromycinSpiramycin大环内酯类分类大环内酯类分类2020/11/1379Pharmacokinetic parameters of new macrolidesDrugd

35、osage（mg）Cmax(mg/L)Tmax(h)T1/2(h)红霉素5001.782.71.7罗红霉素30010.820.93-1.311.9阿奇霉素5000.4-0.452.5-2.635-48克拉霉素4002.141.74.73地红霉素5000.29432.5-44氟红霉素5000.2-21-282020/11/1380新大环内酯类特性新大环内酯类特性 对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素 半衰期长:阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素 组织浓度高:阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。抗菌谱扩大，覆盖 G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物 PAE长，约 4

36、小时。其他效应：anti-biofilms 不良反应少。2020/11/1381恶唑啉酮恶唑啉酮(linezolid)2020/11/1382抗菌机制 抑制蛋白质合成早期阶段抑制蛋白质合成早期阶段 70S核糖体形成核糖体形成 抑菌剂抑菌剂抗菌谱革兰阳性球菌革兰阳性球菌:staphylococcus,streptococcus,entrococcus etc.部分厌氧菌部分厌氧菌分枝菌分枝菌恶唑啉酮恶唑啉酮(linezolid)2020/11/1383细菌耐药细菌耐药 耐药机制耐药机制 流行病学（耐药监测）流行病学（耐药监测）特殊耐药菌特殊耐药菌 治疗对策治疗对策2020/11/1384细菌耐药

37、的生化基础细菌耐药的生化基础1 抗生素被代谢为无活性物质抗生素被代谢为无活性物质-内酰胺酶、乙酰化酶等内酰胺酶、乙酰化酶等2 抗生素靶位改变抗生素靶位改变 MRSA3 细菌对抗生素通透性改变细菌对抗生素通透性改变4 主动外排主动外排5 细菌代谢途径改变细菌代谢途径改变2020/11/1385细菌耐药机制示意图细菌耐药机制示意图2020/11/1386细菌耐药基因传递示意图细菌耐药基因传递示意图2020/11/1387特殊耐药细菌特殊耐药细菌 产ESBL肠道杆菌 MRSA VRE PRSP 多重耐药菌（Mar）2020/11/1388超广谱-内酰胺酶（ExtentedSpectrum Beta-

38、Lactamases）2020/11/1389porinPGOMPM革兰阴性菌耐-内酰胺机制l耐药机制水解酶产生降低胞内药物浓度多种机制联合效应2020/11/1390ESBL定义定义 主要由肠道杆菌产生，对广谱-内酰胺抗生素具水解作用的-内酰胺酶，如第三代头孢菌素、单酰胺菌素；但对头霉素无水解作用，可被克拉维酸 抑制。1983年德国首先发现 常见菌：肺炎克雷伯菌超广谱-内酰胺酶（ExtentedSpectrum Beta-Lactamases）2020/11/1391ESBL epidemiology-INTERNATIONAL0 05 510101515202025253030353540

39、40SwitzGermSwedBelgCz.RUKTurkRussPolItalBrilJpnUSACANESBLESBLAdapted from MYSTIC report2020/11/1392MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）2020/11/1393院内血源感染菌构成比院内血源感染菌构成比G+菌G+菌G-菌G-菌真菌真菌2020/11/1394 青霉素青霉素 甲氧西林甲氧西林 1960年代年代 耐青霉素耐青霉素 1980年代年代 甲氧西林耐药甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（MRSA）19

40、97年年 万古霉素万古霉素 1990年代年代 万古霉素耐药万古霉素耐药 肠球菌（肠球菌（VRE）万古霉素中介万古霉素中介/耐药耐药 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌阳性菌耐药发展情况阳性菌耐药发展情况2002，VRSA2020/11/1395MRSA耐药机制耐药机制2020/11/1396MRSA耐药机制耐药机制mecA基因基因PBP2a2020/11/1397药物药物敏感（敏感（%）中介（中介（%）耐药（耐药（%）青霉素青霉素00100氨苄西林氨苄西林00100头孢唑林头孢唑林13.3284.7头孢克罗头孢克罗4.19.286.7头孢噻肟头孢噻肟10.29.183.7头孢匹肟头孢匹肟15.35.

41、176.5依米培南依米培南34.75.160.2庆大霉素庆大霉素16.36.177.6红霉素红霉素6.19.284.7氧氟沙星氧氟沙星16.314.369.4万古霉素万古霉素10000MRSA对抗生素敏感性（中国）对抗生素敏感性（中国）2020/11/1398耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VREVRE）多重耐药多重耐药（multiple antibiotic resistance，Mar)青霉素耐药肺炎链球菌（青霉素耐药肺炎链球菌（PRSPPRSP）2020/11/1399耐万古霉素肠球菌（耐万古霉素肠球菌（VRE）2020/11/13100VRE感染危险因素感染危险因素疾病严重程度疾病

42、严重程度静脉应用万古霉素、与广谱头孢菌素、抗厌氧菌药静脉应用万古霉素、与广谱头孢菌素、抗厌氧菌药物物基础疾病（肿瘤、免疫抑制等）基础疾病（肿瘤、免疫抑制等）使用抗生素时间使用抗生素时间2020/11/13101VRE治疗治疗广泛抗生素敏感试验广泛抗生素敏感试验可用抗生素可用抗生素链阳霉素链阳霉素新喹诺酮类新喹诺酮类恶唑烷酮类恶唑烷酮类甘酰胺环素甘酰胺环素新糖肽类新糖肽类/脂肽类脂肽类2020/11/13102抗生素抗生素MIC（mg/l）解释解释氯霉素氯霉素8敏感敏感达托霉素达托霉素1加替沙星加替沙星4中介中介利奈唑烷利奈唑烷2敏感敏感米诺环素米诺环素0.25敏感敏感莫匹罗星莫匹罗星32ori

43、tavancin4辛那西辛那西1敏感敏感四环素四环素2敏感敏感SMZco2敏感敏感万古霉素万古霉素1024耐药耐药所得所得VRSAVRSA药敏结果药敏结果2020/11/13103青霉素耐药肺炎链球菌（青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）2020/11/13104Breakpoints for S.pneumoniaeAntibiotics Susceptible Intermediate Resistant Penicillin=2Cephalosporin=22020/11/13105PRSP 耐药机制耐药机制青霉素作用靶位（青霉素作用靶位（PBPs）改变。）改变。肺炎链球菌有肺炎链球菌有6种

44、种PBPs（1a,1b,2a,2b,2x,和和3.）1a,2x,与与2b变异致青霉素变异致青霉素 MIC上升上升.PBPs变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球菌变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球菌基因重组。基因重组。2020/11/13106PRSP治疗治疗中敏：大剂量青霉素、阿莫西林、三代中敏：大剂量青霉素、阿莫西林、三代头孢菌素、喹诺酮类头孢菌素、喹诺酮类高度耐药：万古霉素高度耐药：万古霉素2020/11/13107多重耐药（multiple antibiotic resistance，Mar）细菌同时对多种结构无关的抗细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药生素耐药2020/11/13108

45、面队耐药菌的临床策略面队耐药菌的临床策略个案病例：调整治疗策略个案病例：调整治疗策略耐药流行：流行病学干预耐药流行：流行病学干预2020/11/13109面队耐药菌的临床策略面队耐药菌的临床策略产产ESBL菌感染菌感染流行病学与干预（例）流行病学与干预（例）2020/11/13110耐药菌感染传播、流行耐药菌感染传播、流行耐药菌院内感染较高的病死率耐药菌院内感染较高的病死率对抗生素合理使用与否的挑战对抗生素合理使用与否的挑战ESBL菌感染致可能广谱抗生素应菌感染致可能广谱抗生素应用增加，进一步加重流行用增加，进一步加重流行修订实施更合理院内感染控制方案修订实施更合理院内感染控制方案产产ESBL

46、ESBL菌院内感染爆发感菌院内感染爆发感染流行控制理由？染流行控制理由？2020/11/13111感染感染例数例数败血症败血症40导管感染导管感染22呼吸道感染呼吸道感染13呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎5气管支气管感染气管支气管感染8外科伤口感染外科伤口感染28腹腔脓肿腹腔脓肿23尿路感染尿路感染25欧洲某医院欧洲某医院19931993年产年产ESBLESBL肺炎克雷伯菌院内感染分类肺炎克雷伯菌院内感染分类2020/11/13112微生物调查微生物调查细菌鉴定细菌鉴定分子分型分子分型是否同一株细菌是否同一株细菌感染原感染原寻寻 找找控制措施控制措施抗生素抗生素调调 整整流行停止流行停止流行监测

47、流行监测yesno流行病学调查干预程序流行病学调查干预程序2020/11/13113控制措施控制措施隔离隔离三代头孢限用三代头孢限用选择性肠道去污选择性肠道去污监控手段监控手段每日微生物实验室每日微生物实验室 ESBLESBL菌监测菌监测直肠直肠ESBLESBL菌调查菌调查抗生素使用监控抗生素使用监控2020/11/131140 01 12 23 34 45 56 6Jan-Apr/93May-Aug/93Sep-Dec/93Jan-Apr/94May-Aug/94Sep-Dec/94Jan-Apr/95May-Aug/95Sep-Dec/950 02020404060608080100100

48、120120140140160160180180200200每千病人发病率每千病人发病率头孢菌素千人头孢菌素千人DDDDDD欧洲某医院欧洲某医院1993-1995年产年产ESBL肺炎克雷伯菌院内肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况2020/11/131150 01 12 23 34 45 56 6Jan-Apr/93May-Aug/93Sep-Dec/93Jan-Apr/94May-Aug/94Sep-Dec/94Jan-Apr/95May-Aug/95Sep-Dec/95Jan-Apr/96May-Aug/96Sep-Dec/96Jan

49、-Apr/97May-Aug/97Sep-Dec/97Jan-Apr/98May-Aug/98Sep-Dec/98Jan-Apr/99May-Aug/99Sep-Dec/99Jan-Apr/00May-Aug/000 05050100100150150200200250250300300每千病人发病率每千病人发病率头孢菌素千人头孢菌素千人DDDDDD欧洲某医院欧洲某医院1993-2000年产年产ESBL肺炎克雷伯菌院内肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况克隆克隆A克隆克隆B多克隆多克隆2020/11/13116ICUICU抗生素轮替使用抗

50、生素轮替使用适用于抗生素经验治疗适用于抗生素经验治疗 败血症 通气相关肺炎 院内腹腔感染轮换时间：每轮换时间：每4月一周期月一周期轮用抗生素组轮用抗生素组 派拉西林/他唑巴坦 伊米配南/西司他丁 头孢匹肟+/-甲硝唑2020/11/13117ESBLs产生菌感染抗生素选择产生菌感染抗生素选择根据药敏结果选用抗生素根据药敏结果选用抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类氨基糖苷类氨基糖苷类酶抑制剂复方制剂酶抑制剂复方制剂喹诺酮类？喹诺酮类？2020/11/13118小结小结ESBL菌感染控制的成功经验：菌感染控制的成功经验：1 1 接触隔离接触隔离 2 2 三代头孢限用三代头孢限用ESBL菌感染控制新方法：菌