1、抗结核药物抗结核药物不良反应观察及处理不良反应观察及处理中国中国CDC结核病预防控制中心结核病预防控制中心周林周林一、药品不良反应基本概念一、药品不良反应基本概念1、不良事件、不良事件（Adverse Effects，AE）是指患者或临床试验受试者接受一种治疗后出现的不良医学表现，但并不一定与该治疗有因果关系。2、药品不良事件、药品不良事件（Adverse Drug Effects，ADE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。3、药品不良反应、药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有
2、害反应。主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况4 4、药源性疾病、药源性疾病（Drug-induced disease）是指药品不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性损害而出现的一组临床症状和体征包括药物正常用量情况下所发生的ADR、超量、误服、错误及不正常使用药物所引起的疾病。二、药品不良反应分类二、药品不良反应分类（一）根据病因学药物不良反应可分为A、B、C三种类型。1、A型药物不良反应：型药物不良反应：又称剂量相关性不良反应。由药物本身或代谢物引起，为固有药理作用增强或持续所致。包
3、括药物的副作用、毒性作用、继发反应、首剂效应、后遗作用等。抗结核药的多数不良反应属于此类，发生率高但程度一般较轻，相对容易预测和处理。2、B型药物不良反应型药物不良反应，又称剂量不相关的不良反应与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关。包括变态反应、特异质反应等。这类药品不良反应难于预测，发生率低，但危险性大、病死率高。抗结核药中的链霉素、丁胺卡那霉素静脉注射可能引起过敏性休克，即属此类反应。3、C型药物不良反应型药物不良反应：发病机制尚不清楚。多发生在长期用药后，难于预测。目前尚不明确抗结核药是否存在此类不良反应。三、常见不良反应三、常见不良反应耐药结核病抗结核药品分组耐
4、药结核病抗结核药品分组药品分组药品分组药品名称（中）药品名称（中）药品分组药品分组药品名称（中）药品名称（中）第1组一线口服抗结核药品异烟肼第4组口服抑菌二线抗结核药品乙硫异烟胺利福平丙硫异烟胺乙胺丁醇环丝氨酸吡嗪酰胺特立齐酮第2组注射用抗结核药品链霉素对氨基水杨酸卡那霉素氨硫脲丁胺卡那霉素第5组疗效不确切的抗结核药品（未被WHO推荐为MDR-TB常规药品）氯法齐明卷曲霉素阿莫西林/克拉维酸紫霉素克拉霉素第3组氟喹诺酮类药品环丙沙星利奈唑胺氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星加替沙星（一）肝损害（一）肝损害 引起肝损害的主要药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，其次是乙胺丁醇和氟喹诺
5、酮类药。1 1、肝损害定义：、肝损害定义：间隔2周以上、连续2次检测ALT40U/L（正常值上限,ULN）或TB19mol/L（正常值上限，ULN），如转氨酶/碱性磷酸酶5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶2时，提示胆管损害，25间时，为混合性损害。2 2、严重程度分级：、严重程度分级：u肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。u轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，病人无症状或仅有轻微症状。u中度肝损害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴
6、有肝损害症状和体征）。u重度肝损害：肝酶明显升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。u肝衰竭：以下客观检查（1）（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。（1）ALT200U/L（正常值上限5倍）；（2）胆红素平均每天上升17mol/L；（3）凝血酶原活动度40%；（4）病人极度乏力、厌食、呕吐；（5）肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；（6）出现腹水、浮肿、出血倾向；（7）发病10天内出现精神症状；（8）肝性脑病，肝肾功能衰竭。3、临床表现：、临床表现：药物性肝炎，7080%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹
7、不适、胀痛、肝肿大、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死亡。肝内胆汁淤积，全身一般情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。4、高危因素：老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜酒、营养不良，肝脏病患者等。5、诊断依据：应用有损肝脏的抗结核药物。有肝损害症状和/或体征。肝功能异常达到肝损害标准。除外其他原因引起的肝损害。关联性评价6
8、、临床处理：、临床处理：单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗观察，如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。转氨酶3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。转氨酶5ULN，有明显症状或黄疸，应立即停用抗结核药，积极保肝治疗，严重肝损害应住院采取综合治疗措施，有肝衰竭表现应积极采取抢救措施。7 7、治疗肝损害的常用药物、治疗肝损害的常用药物 联苯双酯：是合成五味子丙素时的一种中间体，具有增强肝脏解读功能，减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生，改善肝功能。口服片剂75mg/日，滴丸7.5mg/日。水飞蓟宾：具有
9、保护和稳定肝细胞膜作用，阻止转氨酶的升高。口服70-140mg/日。双环醇：保护和减轻肝脏病理损害，降低转氨酶。口服25mg/次，日三次，饭后服用。硫普罗宁：具有对抗多种损伤，保护肝细胞功能，降低转氨酶。口服100-200mg/次，日三次，静点200-300mg/日 甘草酸二胺：具有抗炎、保护肝细和改善肝功能作用，还有抗过敏和免疫调节作用。口服150mg/次，日三次，静点150mg/日。葡醛内酯：具有一定解毒作用，促使肝糖增加，脂肪存量减少。口服0.1-0.2次，日三次，肌注0.1-0.2次，1-2次/日 腺苷蛋氨酸（思美泰）：调节肝细胞膜的流动性和促进解毒过程中硫化物的合成，防止肝内胆汁淤积
10、。肌注或静脉500-1000mg/日，2周后口服500-1000mg/日维持。茵扼黄口服液：具有清热解毒、利湿退黄和减低转氨酶的作用。口服10mg/次，日三次。（二）胃肠道反应 常见药物：有利福平、吡嗪酰胺、对氨基水扬酸、乙胺丁醇、丙硫异烟胺及氟喹诺酮类。1、临床表现：已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。2、高危因素：有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等。3、临床处理：轻微症状可观察，加重时可先采用改变用药方法，根据病人情况、体重在不影响疗效情况下适当减少可疑药物剂量，和给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗
11、。在反应严重，发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可疑药物，在严重呕吐、腹泻时要注意电解质监测，住院治疗。（三）神经系统损害 第八对颅神经损害 主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。1、临床表现 听力损害早期为双耳或单耳高频听力损失（40008000HZ），晚期影响低频（语言频率5002500HZ），也可发展为全频听力丧失。听力损失有明显的延迟作用，可在停药后继续发展。前庭损害，显示前庭功能低下或丧失，表现眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步太不稳等。2、高危因素 高日剂量，与其他耳毒性药联用，高强度噪声环境，儿童、老年人，曾有听力异常史，有耳毒反应的家族史。3、临床处理 主要是早期发现，
12、及时停用有关药物，并予以对症和支持治疗，一般可给多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C、核苷酸等，防止进一步发展，耳毒性往往是不可逆的。视神经损害 主要药物：乙胺丁醇1、临床表现：早期表现 眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显。轴型视神经炎 中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响。轴旁型视神经炎 周围纤维受损，表现视野缺损。视网膜炎 表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血。2、高危因素：应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等。3、临床处理：早期发现及时停药，可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗。外周神经炎 主要药物：
13、异烟肼、乙胺丁醇、环丝氨酸1、临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称。2、高危因素：营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用时。3、临床处理：应用维生素B6（100200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）。中枢神经损害 主要药物：异烟肼、环丝氨酸、氟喹诺酮类，其次是丙硫异烟胺。1、临床表现：记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。诱发癫痫发作。个别出现精神异常、幻觉等。（2）高危因素：精神病史和癫痫史、大剂量应用。（3）临床处理：轻者可对症治疗维生素B6、安定等，有精神症状时应停用有关药物，症状可逆转。（四
14、）过敏反应 各种抗结核药物均可引起过敏反应。1、临床表现：型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为利福平、链霉素、氟喹诺酮类。型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要药物为利福平、对氨基水扬酸。型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为利福平、对氨基水扬酸。型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。各种抗结核药均可发生。2、高危因素：有过敏史和药物过敏史，其次是有过敏反应家族史。3、临床处理：严重反应者包括高热、过敏性休克、疱性皮炎、血小板严重减少等应立即停
15、抗结核药物。应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等住院抢救。轻反应者停可疑药物，对症、抗过敏治疗，避免引起过敏食物。注意观察病情变化，一般在停致敏抗结核药后症状逐渐消失。（五）肾损害 主要药物：链霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。1、临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白尿，管型和血尿，严重的出现氮质血症甚至肾功衰竭。2、高危因素：老年人、糖尿病和肾脏疾病。3、临床处理：当发现尿检异常时，应先停药观察肾功能和尿常规，当肾功能不全时注意液体出入量平衡，适当应用利尿剂，必要时需透析疗法（六）血液系统损害 主要药物：利福平、异烟肼、丙硫异烟胺、对氨基水扬酸。1、临床表现：粒细胞减少、贫血、血小板减少，出
16、、凝血时间和凝血酶原时间延长。2、高危因素：有过敏反应史，间断用药（利福平），血液系统疾病。3、临床处理：首先是停药观察，根据具体情况予以，必要时予以短期糖皮质激素。鲨肝醇、利血生、铁剂、维生素B12、叶酸、维生素C等辅助治疗。（七）骨关节肌肉损害 主要药物：氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、偶见于乙胺丁醇、丙硫异烟胺。1、临床表现：氟喹诺酮类主要是影响儿童软骨发育，引起骨关节损害、肌肉疼痛。吡嗪酰胺影响尿酸排泄造成高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。偶见乙胺丁醇引起急性痛风。2、高危因素：骨发育还不完全的儿童、少年，血尿酸增高者。3、临床处理：停氟喹诺酮药后对软骨影响消失，由吡嗪酰胺出现高尿酸
17、血症时，首先调整饮食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出现关节痛时需停药 8、其他 卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙和镁降低，特别是可引起钾的降低；丙硫异烟胺、对氨基水杨酸可引起甲状腺功能降低 丙硫异烟、氟喹诺酮、吡嗪酰胺可影响血糖水平；丙硫异烟胺引起唾液增多。应注意相关内容的观察和检测。药物不良反应处理程序列举（一）例（一）例1恶心、呕吐恶心、呕吐恶心、呕吐 疑有呕血 是 住院急诊处理 否 口渴无力低血压等 脱水症状 是 住院，主动补液，平衡电解质 否有上腹胀痛，有或无黄疸 是 了解有无肝损害 否发热、头痛，颈强直发热、头痛，颈强直 是是 了解有无结脑了解有无结脑 否否关联分析，相关关联分析，
18、相关 否否 针对其他因素处理针对其他因素处理 是是症状严重症状严重 是是 停用相关抗结核药，对症处理停用相关抗结核药，对症处理 否否恶心、呕吐较轻恶心、呕吐较轻 是是 一般对症一般对症/改变用药方法、时间改变用药方法、时间指（趾）麻木指（趾）麻木“针刺感针刺感”、烧灼感、腿痛、烧灼感、腿痛糖尿病、酒精中毒糖尿病、酒精中毒维生素缺乏维生素缺乏HIV感染等感染等 是是 相应疾病对症处理相应疾病对症处理 否否非抗结核药引起非抗结核药引起 是是 停用相关药物，予停用相关药物，予B6等等 否否关联分析，相关关联分析，相关症状严重症状严重 是是 停用有关抗结核药，予停用有关抗结核药，予B6，对症必要时神，
19、对症必要时神 否否 经科会诊经科会诊症状较轻症状较轻 是是 减少药物剂量或替换有关药物，予减少药物剂量或替换有关药物，予B6（三）例3 肝损害严重肝损害、可疑肝衰竭表现严重肝损害、可疑肝衰竭表现 是是 急诊住院处理急诊住院处理 否否存在病毒性肝炎、其他病毒感染存在病毒性肝炎、其他病毒感染酒精中毒、非抗结核药因素等酒精中毒、非抗结核药因素等 是是 进一步相关检查及处理进一步相关检查及处理 否否关联分析，相关关联分析，相关重度肝损害重度肝损害 是是 停用抗结核药，积极保肝，必要时住院停用抗结核药，积极保肝，必要时住院 否否中度肝损害中度肝损害 是是 停用相关药物，保肝，密切观察停用相关药物，保肝，
20、密切观察 否否轻度肝损害或轻度肝损害或 是是 在密切观察下继续抗结核治疗，保肝，在密切观察下继续抗结核治疗，保肝，单纯转氨酶异常单纯转氨酶异常 有加重趋势时停用相关药物有加重趋势时停用相关药物不良反应的预防1、病人在接受抗结核治疗前医生应详细介绍所用抗结核药物可能发生的不良反应及表现，并通过交谈方式解除顾虑以及如何将不良反应及时告诉医务人员等待处理。2、基层医务工作者特别是督导病人化疗人员需经培训，了解抗结核药物不良反应及简单处理的常识，以及何时应将病人转至上级医疗机构。3、在治疗前了解病人及其家族的药物过敏史，避免使用已知引起严重不良反应的同类药物。同时了解病人有关病史及肝、肾功能、血、尿常
21、规状况。4、掌握抗结核药物各自的不良反应高危对象，在不影响疗效的前提下适当调整有关药物的剂量和药品。5、对有关药物的不良反应高发对象合理使用预防性措施，如大剂量使用异烟肼或有周围神经炎病史者可用维生素B6预防（1015mg/日），肝损害的高危对象可同时加用保肝药。6、避免与其他增加不良反应药物联用，如在使用氨基苷类药物是应避免使用红霉素、万古霉素、强利尿剂和碱性药联用，以免增加耳毒性反应。7、在经停药不良反应恢复正常，从新开始化疗时，应从产生该不良反应可能性小的药物开始，在密切观察下逐一增加，疑利福平引起的过敏反应恢复后，再试用利福平时应特别慎重，避免严重不良反应发生。新方案中应去除可能引起严重不良反应药物。8、对于某些隐匿的不良反应，早期往往缺乏明显临床表现，如对肝、肾功能、血液的影响，实验室筛查很重要，特别对高危对象应定期检查监测。9、医生及病人（家属）应详细阅读各药品说明书中要求，进行观察和检测。谢谢谢谢
