1、 抗肿瘤药物简介1PPT课件前言前言癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因中国已成为世界第二大癌症高发国2PPT课件肿瘤药物治疗发展史(一)1946年 烷化剂（氮芥）治疗淋巴瘤1948年 甲氨蝶呤（MTX）治疗急性白血病1950年 MTX治疗绒癌1952年 新中国第一个肿瘤科成立（天津肿瘤医院前 身）1955年 长春花碱治疗肿瘤1956年 放线菌素D（ACTD）治疗绒癌、肾母细胞瘤1957年 人工合成环磷酰胺（CTX）和5-氟脲嘧啶（5-FU）1958年 日坛医院成立（医科院肿瘤医院前身）1959年 全国第一届肿瘤学术会议（天津）3PPT课件肿瘤药物治疗发展史(二)
2、1965年 中华医学会肿瘤学会成立1967年 成功分离阿霉素（ADM）1971年 顺铂（DOP）广泛用于临床八十年代 开始从植物提取并半合成去甲长春花碱（NVB）紫杉醇（PTX）1985年 中国抗癌协会成立90年代 非细胞毒性靶向治疗药物4PPT课件一、常见抗肿瘤药物及分类一、常见抗肿瘤药物及分类二、抗肿瘤药的药理作用机制二、抗肿瘤药的药理作用机制三、抗肿瘤药物特点三、抗肿瘤药物特点四、抗肿瘤药物不良反应四、抗肿瘤药物不良反应5PPT课件 一、常见抗肿瘤药物及分类一、常见抗肿瘤药物及分类6PPT课件细胞毒类细胞毒类 1.1.根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源u烷化剂 如环磷酰胺、塞替
3、派、卡莫司汀、白消安u抗代谢物 如氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、喷司他汀u抗肿瘤抗生素 如博来霉素、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素u抗肿瘤植物药 如羟基喜树碱、硫酸长春碱、紫杉醇、依托泊苷 u杂类（铂类配合物和酶等）如顺铂、卡铂、奥沙利铂7PPT课件细胞毒类细胞毒类 2.根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制u 干扰核酸生物合成的药物 u 直接影响DNA结构与功能的药物 u 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 u 干扰蛋白质合成与功能的药物 8PPT课件细胞毒类细胞毒类 3.根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性u 细胞周期非特异性药物（cell cycle no
4、nspecific agents，CCNSA）（如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）u细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）如抗代谢药物、长春碱类药物等）9PPT课件非细胞毒类抗肿瘤药物非细胞毒类抗肿瘤药物u调节体内激素平衡药物：雌激素、雄激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、氟他胺、糖皮质激素u单克隆抗体：曲妥珠单抗、利妥昔单抗u信号传导抑制剂：伊马替尼、吉非替尼u细胞分化诱导剂：维A酸u细胞凋亡诱导剂：亚砷酸u新生血管生成抑制剂：重组人血管内皮抑素10PPT课件二、抗肿瘤药的药理作用机制二、抗肿瘤药的药理作用机制11PPT课件机制机制 1.1.细胞类抗肿
5、瘤药物作用机制细胞类抗肿瘤药物作用机制图 1 细胞增殖周期及药物影响时相示意图DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）12PPT课件细胞周期非特异性与特异性药物对比细胞周期非特异性与特异性药物对比细胞周期非特异性药物杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物（烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀灭肿瘤细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性。细胞周期特异性药物仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱类药物作用往往
6、较弱，其杀伤作用呈时间依赖性。13PPT课件机制机制 2.2.非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制针对肿瘤分子病理过程的关键基因和调控分子等为靶点。抗肿瘤药抗肿瘤药作用机制作用机制某些激素或其拮抗药改变激素平衡失调状态单克隆抗体针对某些与增殖相关受体信号转导抑制剂以信号转导分子为靶点细胞分化诱导剂促进恶性肿瘤向成熟分化细胞凋亡诱导剂促进肿瘤细胞凋亡新生血管生成抑制剂破坏或抑制新生血管生成，阻止肿瘤生长和转移14PPT课件 三、抗肿瘤药物特点三、抗肿瘤药物特点15PPT课件 抗恶性肿瘤药总结抗肿瘤药具体药物生化机制作用机制 抗瘤谱 烷化剂氮芥影响DNA结构和功能细胞周期非特异
7、性药物霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤环磷酰胺环磷酰胺对恶性淋巴瘤疗效显著，对肺癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤等均有一定疗效噻替派乳腺癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌白消安对慢性粒细胞性白血病疗效显著，但对其急性病变无效卡莫司汀原发或颅内转移脑瘤、恶性淋巴瘤、骨髓瘤16PPT课件抗生素类丝裂霉丝裂霉素素影响DNA结构和功能细胞周期非特异性药物胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤博来霉素细胞周期非特异性药物，但对G2期细胞作用较强鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）放线菌素干扰转录过程和阻止RNA合成细胞周期非特异性药物，但
8、对G1期作用较强，且可阻止G1期向S期的转变恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤、神经母细胞瘤多柔比多柔比星星细胞周期非特异性药物，S期细胞对它更敏感对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、膀胱癌柔红霉素细胞周期非特异性药物对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病17PPT课件铂类配合物顺铂顺铂影响DNA结构和功能细胞周期非特异性药物非精原细胞性睾丸瘤、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤卡铂细胞周期非特异性药物小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤喜树碱类
9、喜树碱影响DNA结构和功能细胞周期非特异性药物，但对S期作用强于G1和G2期胃癌、绒毛上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病，膀胱癌、大肠癌、肝癌鬼臼生物碱类依托泊苷细胞周期非特异性药物，主要作用于S期和G2期肺癌、睾丸肿瘤，也用于恶性淋巴瘤三尖杉生物碱类三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱干扰转录过程和阻止RNA合成细胞周期非特异性药物急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病18PPT课件抗代谢类甲氨蝶呤影响核酸生成，是二氢叶酸还原酶抑制剂细胞周期特异性药物，作用于S期儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌；鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状氟尿嘧啶影响核酸生成，是胸苷酸合成酶抑制剂细胞周期特异性
10、药物，主要作用于S期，对其他各期细胞也有作用对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好，对宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部肿瘤也有效巯嘌呤影响核酸生成，嘌呤核苷酸互变抑制剂对S期作用显著，对G1期有延缓作用用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌亦有较好疗效羟基脲影响核酸生成，核苷酸还原酶抑制剂对S期细胞有选择性杀伤作用，可使肿瘤细胞集中于G1期对治疗慢性粒细胞白血病有显著疗效，对黑色素瘤有暂时缓解作用，可用作同步化药物，增加化疗和放疗的敏感性阿糖胞苷影响核酸生成，DNA多聚酶抑制剂 -治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病19PPT课件长春
11、碱类 长春地辛干扰转录过程和阻止RNA合成主要作用于M期细胞肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病长春瑞滨肺癌、乳腺癌、卵巢癌和淋巴癌长春碱急性白血病、恶性淋巴瘤和绒毛膜上皮癌长春新碱急性淋巴细胞白血病紫杉醇类紫杉醇干扰转录过程和阻止RNA合成主要作用于M期细胞对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤和脑瘤也有一定疗效20PPT课件四、抗肿瘤药物不良反应四、抗肿瘤药物不良反应21PPT课件抗肿瘤药物的不良反应抗肿瘤药物的不良反应抗肿瘤药物肿瘤细胞杀 灭正常细胞损伤引发不良反应阻碍疗效的发挥 导 致22PPT课件不良不良反应反应近期毒性近期毒性共
12、有毒性反应共有毒性反应 发生在骨髓、消发生在骨髓、消 化道、毛囊等化道、毛囊等特有毒性反应特有毒性反应 累及心、肾、累及心、肾、肝等重要器官肝等重要器官远期毒性远期毒性 包括第二原发恶性肿包括第二原发恶性肿 瘤、不育瘤、不育 和致畸和致畸 23PPT课件共有的毒性反应共有的毒性反应骨髓抑制：白细胞（尤其是中性粒细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。24PPT课件共有的毒性反应共有的毒性反应-骨髓抑制骨髓抑制 骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂
13、、氟尿嘧啶、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗干扰素、他莫昔芬少有骨髓抑制的药物：糖皮质激素、博莱霉素、平阳霉素、门冬酰胺酶、长春新碱25PPT课件 发生骨髓抑制的抗肿瘤药物情况药品名称 例次（n）构成比（%）顺铂 101 16.16多西他赛 62 9.92吉西他滨 60 9.60紫杉醇 47 7.52环磷酰胺 40 6.40依托泊苷 31 4.96奥沙利铂 31 4.96氟尿嘧啶 27 4.32表柔比星 23 3.68卡铂 21 3.36吡柔比星 19 3.04奈达铂 17 2.72阿糖
14、胞苷 14 2.24培美曲塞二钠 13 2.08长春瑞滨 13 2.08伊立替康 12 1.92长春新碱 12 1.92洛铂 11 1.76合计 554 88.64注：只包含 ADR 大于 10 例次的药品。l来源：郑冬雁,翟淑越,崔冉,等.4120 例抗肿瘤药品不良反应分析A.中国药物警戒第 11 卷第 5 期 2014.5(291-294)2012 年山东省上报国家药品不良反应监测中心的 4120 例抗肿瘤药品不良反应/事件病例报告26PPT课件共有的毒性反应-消化道反应消化道反应1.恶心，呕吐2.腹泻3.便秘4.黏膜炎27PPT课件恶心、呕吐恶心、呕吐恶心、呕吐类型1.急性恶心、呕吐：常
15、发生在化疗后24h内，多静脉给药后1-2h。2.迟发性恶心、呕吐：发生在化疗24h后，持续时间长。（PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发性恶心、呕吐。)3.条件性恶心呕吐：条件反射28PPT课件抗肿瘤药物致吐风险分级抗肿瘤药物致吐风险分级致吐风险药物高（90）顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量1500mgm2），卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素D、中（3090）奥沙利铂、阿糖胞苷（用量1gm2时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量1500mgm2时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康29PPT课件抗肿瘤药物致吐风险分级抗肿瘤药物致吐风险分级低（1030）紫杉醇、多西他赛、米托
16、蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量1gm2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗极低（10）贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨中国医院药学杂志2009年第29卷第15期(1340-1342)30PPT课件腹泻腹泻最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。干扰素和白介素-2 也可引起腹泻。31PPT课件便便 秘秘神经毒性的化疗药物：长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾）、
17、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。32PPT课件黏黏 膜膜 炎炎机制：影响增值活跃的黏膜组织 一般发生于化疗后57 天以抗代谢与抗生素类药物多见 首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索 易继发真菌感染 33PPT课件共有的毒性反应共有的毒性反应脱发：以蒽环类和植物类药物最为明显。可逆，通常在停药后1 个月2 个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理。34PPT课件特有的毒性反应特有的毒性反应心脏毒性以蒽环类抗肿瘤药最为常见，如多柔比星、表柔比星心脏毒性分类1.急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化，是可逆性的。2.迟发型心脏毒性：发生于用药16
18、个月后,由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。35PPT课件特有的毒性反应特有的毒性反应肺毒性主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等36PPT课件药物毒性反应表现博来霉素非特异性肺炎到肺纤维化平阳霉素肺纤维化丝裂霉素间质性肺炎卡氮芥急性、迟发性肺纤维化环磷酰胺间质性肺炎、肺纤维化马法兰间质性肺炎紫杉醇肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿甲氨蝶呤间质性肺炎吉非替尼间质性肺炎吉西他滨轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征37PPT课件特有的毒性反应特有的毒性反应肝脏毒性肝毒性类型 常 见 药 物肝细胞功能障碍 甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞苷
19、、依托泊苷、长春新碱、门冬酰胺酶等静脉阻塞性肝病 氮烯咪胺、巯嘌呤、长春新碱慢性肝纤维化 甲氨蝶呤静脉阻塞性肝病：是由于肝静脉内皮细胞受损所致，表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大等。38PPT课件特有的毒性反应特有的毒性反应肾毒性产生的原因 1.肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞。2.直接损害肾脏 顺铂是最易引起肾脏损害的药物 肾毒性：顺铂卡铂奥沙利铂、洛铂39PPT课件肾毒性肾毒性药物常见毒性顺铂肾小管上皮坏死，严重时可致急性肾衰卡铂肾功能不全较顺铂少见卡氮芥肾小球硬化，肾小管萎缩，间质纤维化40PPT课件肾毒性肾毒性环磷酰胺肾小管损伤丝裂霉素肾功能不全/溶血性尿毒症综合症贝伐单抗蛋
20、白尿，严重时可引起肾病综合征甲氨蝶呤损害肾小球滤过和肾小管排泄41PPT课件膀胱毒性膀胱毒性膀胱毒性主要是引起出血性膀胱炎表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱等。42PPT课件神经毒性神经毒性包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性 1.周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。大多与药物剂量相关。43PPT课件神经毒性神经毒性药物常见毒性反应甲氨蝶呤急性脑膜刺激，蛛网膜炎/截瘫，坏死性白质
21、脑病顺铂、卡铂周围神经病变长春新碱末梢神经炎，肠麻痹异环磷酰胺、氟尿嘧啶 中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模糊、昏迷、小脑共济失调）紫杉醇外周神经病变44PPT课件 另外，有一些药物会产生局部不良反应：组织反应、坏死以及栓塞性静脉炎。强刺激性药物：更生霉素 阿霉素 柔红霉素 丝裂霉素 氮芥 长春新碱 长春花碱 长春瑞宾45PPT课件 临床化疗时一般主张2-3种药物联合应用以增加疗效，但需注意减少药物毒性的重叠 如泼尼松和博来霉素等无明显骨髓抑制作用，将它们与其他药物联用，以提高疗效并减少骨髓的毒性发生46PPT课件化疗药物的配伍禁忌心脏毒性：环磷酰胺、异环磷酰胺+阿霉素、丝裂霉素+阿霉素神经毒性：异环磷酰胺+顺铂 长春新碱+足叶乙甙肾毒性：甲氨蝶呤+顺铂 卡铂+顺铂肝毒性：阿霉素+六巯基嘌呤降低疗效：氟脲嘧啶+放线菌素 氟脲嘧啶+长春新碱细胞毒性：甲氨蝶呤+长春新碱47PPT课件 可以联用一些药物降低药物的毒性，如用美司钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，用亚叶酸钙减轻甲氨蝶呤的毒性48PPT课件49PPT课件
