1、抗菌药物的遴选与评价 提 纲评价抗菌药物的要素药物举证我们如何选择？评价抗菌药物的要素抗菌谱（“指标”细菌）：G+（链球菌，MSS;MRS，肠球菌）G-（肠杆菌科：假单胞菌属，不动杆菌）厌氧菌（脆弱拟杆菌）其他（衣原体，支原体，军团菌结核分枝杆菌肺孢菌）同类品种抗菌谱亦有差异，各有其不同适应症药物动力学：吸收，分布（尤其CSF，骨骼，前列腺）代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期PK/PD类型：时间依赖性：内酰胺类，一天多次给药 浓度依赖性：氨基糖苷类、FQ，一天一次给药 评价抗菌药物的要素主要不良反应：卫生经济学：p许多抗菌药物价格昂贵；p药物性价比、医保等制度要求；给药是否方便？适应症（临床定位
2、）p说明书批准适应症未必是合适选择，有历史与商业因素p各类感染的指南的推荐更合理、权威；品种选择n青霉素类：主流：青霉素G，卞星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西林（口服），氨苄西林，哌拉西林；n一代头孢：主流：头孢唑林（预防用药重要品种，医院必备），头孢拉定（注射/口服）临床医生合理处方抗菌药根据指南选择药物；安全、有效、经济；所谓好药，就是用得其所；举例说明的目的同类药物的差异；药物的新老交替；伪新药与垃圾药；第三代头孢菌素：抗菌活性链球菌属铜绿假单胞菌头孢噻肟头孢曲松+-头孢哌酮头孢他啶+品种选择n二代头孢：主流：头孢呋辛（注射/口服，预防用药品种，且有品牌产品，应为医院必备），头孢克洛
3、（口服）n三代头孢：主流（静脉）：头孢曲松（给药方便，必备），头孢他啶，头孢噻肟，头孢哌酮；主流（口服）头孢克肟，or头孢泊肟，or头孢地尼n四代头孢：主流:头孢比肟 品种选择n单环类：品种：氨曲南 有价值n氧头孢烯类：品种：拉氧头孢或氟氧头孢n青霉烯类：品种：法罗培南有一定价值 品种选择n酶抑制剂合剂：主流：阿莫西林-克拉维酸（注射/口服），氨苄西林-舒巴坦，头孢怕痛-舒巴坦，啪啦西林-他唑巴坦；舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌；n头霉素类：主流：头孢西丁，头孢美唑（更优）抗菌谱=二代头孢+厌氧菌，主要适用于腹腔、盆腔感染；目前被过度使用，专项整治方案限制品规数；n碳青霉烯类：主流：亚胺培南（普外最爱
4、），美罗培南（神外），厄他培南；品种选择n林可霉素类：品种：林可霉素，克林霉素建议选克林（抗菌活性更强，预防用药选择）n四环素类中多西环素，米诺环素均有保留价值n抗厌氧菌：主流：甲硝唑；备选：奥硝唑，替硝唑；奇怪定价：一代头孢药物价格（元）备注头孢唑林1.1/0.5g主流药物头孢噻吩48.0/0.5g肾毒性大，淘汰多年又复用头孢硫脒43.9/0.5g无有价值优点 品种选择n抗真菌药主流：氟康唑（注射/口服），伏立康唑哦（注射/口服）两性霉素及其脂质体，制霉菌素，卡泊芬净或米卡芬净，氟胞嘧啶；伊曲康唑皮肤科需要，治疗曲霉价廉泊沙康唑对毛霉有效剔除：酮康唑特比萘芬为抗浅部真菌药，但计入品种总数；药
5、物的新老交替n 交替尤其必然性：常用类别：内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类；氨基糖胺类门急诊少用，主要作为二线药物用于联合；磺胺类药物适应症缩窄；四环素、氯霉素鲜有使用；同类药物中的替代也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，氧氟沙星与左氧氟沙星；评价抗菌药物忌唯新唯贵：n国内伪新药多；n质次价高药多；忌以用老药为荣：n罔顾细菌耐药性上升（如葡萄球菌治疗药物由青霉素G-苯唑西林-万古霉素）；n忽略更有品种；n把用老药当成一种信仰，一概用老药；品种选择n糖肽类主流：万古霉素；备选：去甲万古，替考拉宁；n利奈唑胺、磷霉素、呋喃妥因、SMZ-TMP应确保n夫西地酸有一定价值；n大医学中心应有
6、达托霉素、替加环素、多粘菌素、泊沙康唑；医院处方集遴选原则n同类药物中确保主流品种（常用、优效、安全、循证医学证据多、国际权威指南推荐）；n有品牌产品品种确保一品双规：满足不同需求仿制品推进价格下降品牌药对过敏患者等人群有独特意义有利对药物研发与学术传播儿科品规与成人分开n卫生经济学（警惕促销嚣张的药物）品种管理误区n认为品种越少越好；n李鬼赶走李逵：n一些重要品种乃至类别（尤其无人推广药物）落选处方集，如青霉素G、卞星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西环素，呋喃妥因，SMZ-TMP，佛胞嘧啶；n新药进入困难：达托霉素，替加环素，厄他培南，泊沙康唑，奈诺沙星等n唯价格低是好（价低真的省钱
7、吗？）品种选择n氨基糖苷类：主流：庆大霉素，阿米卡星备选：链霉素（抗结核），异帕米星n氟喹诺酮类：主流：环丙沙星（注射，口服）左氧氟沙星（注射，口服）莫西沙星（注射，口服）诺氟沙星（口服，用量少可剔除）备选：奈诺沙星（对MRSA有效，有口服制剂，价格适中）n大环酯类主流：阿奇霉素（注射，口服）克拉霉素（消化科常用）备选：红霉素，交沙霉素，罗红霉素 例如：利奈唑胺说明书适应症：n耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症nMSSA，MRSA,化脓性链球菌，无乳链球菌所致单纯性和复杂性皮肤软组织感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）；n肺炎链球菌（包括MDRSP）或MSSA所致CAP，包括
8、合并菌血症；IDSA指南推荐其治疗MRS所致骨髓炎、中枢感染：不应把有理论依据、循证医学证据和权威指南推荐的超说明书适应症用视为非法或违规；超药品说明书应用原则n有循证医学证据n有必要性n权威指南推荐n患者知情同意n超适应症、剂量、给药途径和人群，但禁忌证不易违反n参考“抗菌药物超说明书应用专家共识”(中华结核和呼吸杂志，2015:38:410)评价抗菌药物比较抗菌药物：安全、有效、经济；独特类别或优点使具有重要地位：n一类药（尤其是独特作用机制）的唯一品种；n磷霉素抗菌谱较广、组织浓度高、难受性好：nSMZ-TMP治疗肺孢菌感染；n呋喃妥因耐药发生少于反复发作尿感预防治疗；n头孢曲松半衰期长
9、，一天一次给药；先来原则：后来者必须有明显优势；合理选择抗菌药物n一个医生的抗菌药物处方习惯反映其学术、医德水平；n一家医院的抗菌药物处方集反映该院的学术、管理乃至医德水平；n医院抗菌药物处方集的优化是合理应用的重要基础；n行政管理部门应在政策上起引导作用；主要品种的药动学特点药物剂型(mg)Cmax（mg/l）生物利用度（%）半衰期（h）肾脏清除率（%）诺氟沙星4001.5833-453-425-30环丙沙星5002.5649-703.3-4.929-44左氧氟沙星5005.11005.1-7.180-86莫西沙星4003.1911220*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染。权威指南的意义由
10、多学科专家基于循证医学原则共同制定；充分考虑：n病原体构成与耐药性变迁；n各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异；n卫生经济学；n减缓耐药上升趋势、保留后备药物；n经常更新；弥补药品说明书适应证的前述局限性；对处方集的评价建议n列一个主流药物推荐；n计算各医院处方集主流药物占全部品种的比例；n设定评分标准；n建议主流品种应占85-90%；第三代头孢菌素：药动学n分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包括复方）n清除：尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮。前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量后二者泳衣腹腔胆道感染佳；胃肠道反应多n头孢曲松半衰期8.5h，可一天一次给
11、药（与厄他培南为目前仅有的2个内酰胺类药物）；氟喹诺酮类药物特点优点：抗菌广谱、组织浓度高、一天一次给药、序贯给药；主流品种的抗菌活性比较：n 环丙沙星对革兰阴性菌活性最强；n莫西沙星对革兰阳性菌，嗜麦芽窄食单胞菌、不典型病原体、厌氧菌活性最强；n左氧氟沙星抗菌活性兼顾革兰阴性、阳性菌，药动学特性优，耐受性好；那些远去的身影培氟沙星、伊诺沙星、氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、曲伐沙星、加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星；因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化；国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新药、当成好药；恶性循环（没有优点-少应用-缺乏循证医学支持-不被指南推荐-更少
12、应用）医院选用原则与政策应该以临床需要为中心（确保临床合理需求）；先将抗菌药物按品种分类，选择安全、有效、经济的品种（抗菌活性、药动学、不良反应、日费用）；取舍分级：必须保留，最好保留，可以保留，剔除；药事委员会讨论（药学、感染、呼吸、血液、ICU等专科主导）考虑医院学科设置；医院处方集遴选原则n确保抗菌药物类别的多元化，分担抗菌药物选择压力，延缓耐药；n同类药物品种数适度：同类药物品种多对于延缓耐药并无意，且增加管理成本和无序竞争；同类药物存在药理特性的差异（如前所述）；一定原则下（安全、疗效、加个相仿）迁就医生处方习惯；医院处方集遴选原则n同类药物中确保主流品种（常用、优效、安全、循证医学
13、证据多、国际权威指南推荐）；n有品牌产品品种确保一品双规：满足不同需求；仿制品推进价格下降；品牌药对过敏患者等人群有独特意义；有利对药物研发与科学传播；儿科品规与成人分开；n 卫生经济学（警惕促销嚣张的药物）；药品说明书适应症的局限药厂主导，立场、时间、比较对象局限性：n制药商尽可能增大药物适用范围；n随时间推移某些适应症病原体构成与耐药性变迁，或有更为有效、安全、方便、廉价的药物上市；n为节约临床试验费用和时间，趋于选择常见、疗程短、治愈率高的感染适应症完成临床试验；n较少考虑延缓耐药、保留后备药物；造成：过度用药，无效用药，少见感染无药可用，非最佳选择；氨基糖苷类适用于G-b所致重症感染的
14、选用药物，常与青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类合用；不宜作为一线药物应用，尤在门诊呼吸道感染；主要品种特点：p链霉素（抗结核、肠球菌）；p庆大霉素（草绿色链球菌心内膜炎，铜绿）；p阿米卡星、妥布霉素（对同绿等革兰阴性菌活性强）；p异帕米星（对革兰阴性菌活性强）；p奈替米星（对革兰阳性菌活性佳，不良反应较少）；p大观霉素（淋球菌）；p依替米星（抗菌活性与庆大霉素相仿，价格贵）抗菌药物的选择n药物被医生选择取决于以下因素合力：SFDA批准药物上市（适应症）；物价局定价；卫生部、卫生局定基本药物目录；医保局定医保目录；各地药品招标；医院采购（药事委员会）；药厂推销活动；医生的医疗和价值取舍；n 医院、医生是最后防线！严格限制抗菌药物品种、品规n目的：优化处方集结构，驱除差或淘汰品种；n原规定过于苛刻：品种三级医院限50种，二级医院，专科医院35种乃至更少；碳青霉烯类不超过3个品规；抗真菌药物不超过5个品种；可能波及常用、主流药物，会影响临床需要；n改进政策：部分重要老品种、低价不计入品种数对分级目录建议n亦应该表达导向（推荐主流药物）；n分级表格中仅列主流药物；n在附注中列入同类药物；n非主流酶抑制剂复方参照同抗菌成分（青霉素或头孢菌素）主流药物；
