1、生物信息学生物信息学 bioinformatics生物信息学在创新药物研究生物信息学在创新药物研究中的应用中的应用Bioinformatics and the Discovery of Drugs1Leading causes of death(U.S.,1999)number of%totalRank Causedeathsdeaths 1heart disease725,19230.3 2malignant neoplasm549,19223.0 3cerebrovascular disease167,3667.0 4chronic lower respiratory124,1815.2
2、5accidents97,8604.1 6diabetes mellitus68,3992.9 7influenza,pneumonia63,7302.7 8Alzheimers disease44,5361.9 9nephritis&related35,5251.510 septicemia30,6801.3all other491,39920.2Source:National Vital Statistics Reports 49(11):1-87,2001.23Drug Discovery&DevelopmentIdentify diseaseIsolate proteininvolve
3、d in disease(2-5 years)Find a drug effectiveagainst disease protein(2-5 years)Preclinical testing(1-3 years)Formulation&Scale-upHuman clinical trials(2-10 years)FDA approval(2-3 years)4 Modern drug discovery processTarget identificationTarget validationLead identificationLead optimizationPreclinical
4、 phase 2-5 years Drug discovery is an expensive process involving high R&D cost and extensive clinical testing A typical development time is estimated to be 10-15 years and US$0.30.5 billions.6-9 years5Bioinformatics Are Impacting This Process生物信息学在新药研究中发挥作用的两个方面：生物信息学在新药研究中发挥作用的两个方面：Isolate protein
5、Find drugPreclinical testingDrug Target Discovery药物靶点发现药物靶点发现Structure-based drug design药物设计药物设计69.19.1生物信息学与新药开发中的基本概念生物信息学与新药开发中的基本概念药物（药物（drugdrug）：与体内的靶物质（通常是蛋白质）相互作用，通过这种相）：与体内的靶物质（通常是蛋白质）相互作用，通过这种相 互作用引起生理反应加强或阻止靶标进行正常生理活动，互作用引起生理反应加强或阻止靶标进行正常生理活动，已达到治疗人类疾病的目的。已达到治疗人类疾病的目的。药物重要参数：药物重要参数：LogPLo
6、gP疏水常数、疏水常数、ADME/Tox ADME/Tox：其中：其中AbsorptionAbsorption（吸收），（吸收），DistributionDistribution（分布），（分布），MetabolismMetabolism（代谢），（代谢），ExcretionExcretion （排泄），（排泄），ToxicToxic（毒性）。（毒性）。药物靶标（药物靶标（drug targetdrug target）：指导致疾病（）：指导致疾病（Disease or DisorderDisease or Disorder）或与疾病）或与疾病 产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离
7、子通产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离子通 道），核酸（道），核酸（DNADNA、RNARNA），糖类等。药物可与其专一的结合来加强），糖类等。药物可与其专一的结合来加强 或者阻止它进行正常生理活动。或者阻止它进行正常生理活动。7先导化合物（先导化合物（lead moleculelead molecule）：是指具有一定药理活性的、可通过结构改）：是指具有一定药理活性的、可通过结构改 造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。造来优化其药理特性而可能导致药物发现的特殊化合物。先导物的来源：主要有天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物等）提先导物的来源：主要有天然产物（植
8、物、动物、微生物、海洋生物等）提 取、偶然发现、随机筛选、老药新用等。取、偶然发现、随机筛选、老药新用等。Aspirin先导物的优化：先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不先导物的优化：先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不 强，特异性不高，药物代谢动力学性质不合理，或毒性较强，特异性不高，药物代谢动力学性质不合理，或毒性较 大等特点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物大等特点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物 质，需要对其进一步的结构修饰和改造，来获得理想的药质，需要对其进一步的结构修饰和改造，来获得理想的药 物。物。89NN*4-3 n=9*4-7*4-5
9、*4-9*4-101351#4-44-2 n=75NOHCH3nHNCH375N6NHCH34N*4-6NCH3OH9N3NCH3OH4NN9OHN9HO781011111111954-1N3NCH37OHN4-8NCH3OH10N6-5OOOO5-3该类物质是一类重要的化工原料，主要在塑料业中用做增该类物质是一类重要的化工原料，主要在塑料业中用做增塑剂。目前普遍认为，生物体中的该类物质是从环境中摄塑剂。目前普遍认为，生物体中的该类物质是从环境中摄取并储存于体内，而非生物自身代谢产生的。海绵中此物取并储存于体内，而非生物自身代谢产生的。海绵中此物质的含量在一定程度上可以显示海水的污染状况。因此
10、质的含量在一定程度上可以显示海水的污染状况。因此我我国南海海域的污染问题已不容忽视。国南海海域的污染问题已不容忽视。10高通量药物筛选高通量药物筛选(High Throughput Screening,HTS)(High Throughput Screening,HTS)：是近年发展起来：是近年发展起来的药物筛选新方法。这一方法集计算机控制、自动化操作、高灵敏度检测、数据的药物筛选新方法。这一方法集计算机控制、自动化操作、高灵敏度检测、数据结果和自动采集和处理于一体，实现了药物筛选的快速、微量、灵敏和大规模，结果和自动采集和处理于一体，实现了药物筛选的快速、微量、灵敏和大规模，日筛选量达到数千
11、甚至数万样品次。日筛选量达到数千甚至数万样品次。1112虚拟筛选：是上述药物设计方法的延伸和推广，可定义为：针对重要疾虚拟筛选：是上述药物设计方法的延伸和推广，可定义为：针对重要疾 病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系 (Quantitative structure-activity relationships,QSAR)模模 型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合 或符合或符合QSAR模型的化合物，进行筛选实验研究。模型的化合物，进行筛选实验研究。药效基团：通常是指那些可以与受体
12、结合位点形成氢键相互作用、静电相药效基团：通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相 互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团。对互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团。对 一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较，找出一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较，找出 其共同的特征结构，即可建立药效基团的模型。其共同的特征结构，即可建立药效基团的模型。13定量构效关系：狭义的构效关系定量构效关系：狭义的构效关系(Structure-activity relationships,SAR)是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。是药物的结构
13、发生变化时生物活性的定性变化经验规律。定量构效关系定量构效关系(Quantitative structure-activity relationships,QSAR)是由是由SAR发展而来的，是采用数发展而来的，是采用数 学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系学模式来描述药物的生物活性与结构间的定量依赖关系 所谓所谓QSAR就是通过一些数理统计方法建立起一系列化合就是通过一些数理统计方法建立起一系列化合 物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量 关系。关系。组合化学：在每一步反应过程中加入各种不同的能够参与反应的化合物基团，利用
14、组合化学：在每一步反应过程中加入各种不同的能够参与反应的化合物基团，利用 组合的原理，使各种不同的基本结构的基团以组合的方式参与反应，在组合的原理，使各种不同的基本结构的基团以组合的方式参与反应，在 结果一定反应步骤后就可以获得各种结构不同的化合物。结果一定反应步骤后就可以获得各种结构不同的化合物。1415一、药物靶标的识别：识别潜在的合适的疾病靶标一、药物靶标的识别：识别潜在的合适的疾病靶标二、先导化合物的发现：寻找与之相作用的药物即先导化合物的发现，包二、先导化合物的发现：寻找与之相作用的药物即先导化合物的发现，包导化合物，也就是说它应该有理想药物的部分但并非全部的生物活性，对导化合物，也
15、就是说它应该有理想药物的部分但并非全部的生物活性，对象到化合物进行化学修饰象到化合物进行化学修饰三、修饰后产生的候选药物，有更好的治疗效果，通过评估这些候选药物三、修饰后产生的候选药物，有更好的治疗效果，通过评估这些候选药物的质量，通过这些测试的候选药物便被注册为研发中新药，的质量，通过这些测试的候选药物便被注册为研发中新药，16四、提交临床试验四、提交临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的
16、治疗作用和安全性，也包括为症患者的治疗作用和安全性，也包括为IIIIII期临床试验研究设计和给药剂量期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。方案的确定提供依据。期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。批准提供充分的依据。期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。五、临床研究工作完成以后
17、，将临床研究总结资料以法规规定形式呈送给国五、临床研究工作完成以后，将临床研究总结资料以法规规定形式呈送给国家药品监督管理局家药品监督管理局,进行全面审评，合格后获得新药证书及生产批文。进行全面审评，合格后获得新药证书及生产批文。179.2 药物开发中的生物信息学药物开发中的生物信息学生物信息学在创新药中研究中发挥作用主要有两个方面：生物信息学在创新药中研究中发挥作用主要有两个方面：药物靶点发现药物靶点发现药物基本设计药物基本设计18 基于生物信息学的药物靶点发现基于生物信息学的药物靶点发现主要的药物靶标：细胞膜受体约占靶标总数的主要的药物靶标：细胞膜受体约占靶标总数的45%，酶占，酶占28%
18、，激素和因，激素和因子类占子类占10%，离子通道占，离子通道占5%，核受体占，核受体占2%，其它占，其它占7%。19G G 蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor,GPCR)(G-protein coupled receptor,GPCR)是一类具有是一类具有7 7个跨膜个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体螺旋的跨膜蛋白受体.GPCR.GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。与其可以作为很好的药物靶标。与GPCRsGPCRs家族相关疾病包括阿尔茨海默氏症、家族
19、相关疾病包括阿尔茨海默氏症、帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等帕金森症、侏儒症、色盲症、色素性视网膜炎和哮喘等利用生物信息学手段寻找新的利用生物信息学手段寻找新的GPCR编码基因编码基因(新的潜在药物靶标新的潜在药物靶标)，并构建，并构建GPCR分分子生物学数据库，一直是子生物学数据库，一直是GPCR研究领域中的热点研究领域中的热点20离子通道药靶：离子通道药靶：细胞膜离子通道是调节细胞兴奋性的一类重要膜蛋白结构，也是仅次于细胞膜离子通道是调节细胞兴奋性的一类重要膜蛋白结构，也是仅次于G蛋白偶联受体的药物作用重要靶点。蛋白偶联受体的药物作用重要靶点。21蛋白酶酶靶：在大约蛋白酶酶
20、靶：在大约400个已知人类蛋白酶中，有大约个已知人类蛋白酶中，有大约14%被确认为被确认为 药物靶标。药物靶标。选择药物靶点的基本标准选择药物靶点的基本标准 与疾病之间的关系非常清楚与疾病之间的关系非常清楚;跟药物能有一定的结合位点跟药物能有一定的结合位点;最好结构已经清最好结构已经清楚了，尤其是与药物相互作用的位点楚了，尤其是与药物相互作用的位点;动物敲除（动物敲除（Knockout）这个基因不）这个基因不引起显著的不良后果引起显著的不良后果;当然也要有一定的市场需求和销量。当然也要有一定的市场需求和销量。22药物靶标识别的生物信息学方法：药物靶标识别的生物信息学方法：基因组数据库搜索：基因
21、组数据库搜索：通过生物信息学方法对人类基因组序列进行挖掘与靶标相似的通过生物信息学方法对人类基因组序列进行挖掘与靶标相似的潜在靶标。如：通过基因从头预测和序列相似性搜索能够在有效靶标家族中发现新潜在靶标。如：通过基因从头预测和序列相似性搜索能够在有效靶标家族中发现新的成员。的成员。EST数据库搜索：数据库搜索：同源搜索同源搜索组织差异表达差异搜寻：具有组织特异性表达的基因有可能成组织差异表达差异搜寻：具有组织特异性表达的基因有可能成为特异性的副作用小的靶标。为特异性的副作用小的靶标。基因微阵列方法与药物靶标预测：基因微阵列方法与药物靶标预测：DNA芯片，又称基因芯片或芯片，又称基因芯片或DNA
22、阵列阵列（DNA array），将大量特定序列的寡聚核苷酸（），将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序地固化探针）有序地固化在硅或玻璃等材料作的承载基片上，使其能与靶基因进行互补杂交形成在硅或玻璃等材料作的承载基片上，使其能与靶基因进行互补杂交形成DNA探针池。利用探针池。利用DNA芯片可以快速高效地获取空前规模的生物信息，因而可用芯片可以快速高效地获取空前规模的生物信息，因而可用于发现疾病的相关基因，可以在基因组水平上来检测基因表达模式特征谱和于发现疾病的相关基因，可以在基因组水平上来检测基因表达模式特征谱和鉴定潜在的药物靶标。鉴定潜在的药物靶标。23蛋白质组学与药物靶标识别：蛋白质组
23、学与药物靶标识别：应用蛋白质组学寻找新的药物靶标有以下几种方法：比较病态与正常应用蛋白质组学寻找新的药物靶标有以下几种方法：比较病态与正常态细胞内蛋白质表达差异；比较给药后病变与正常组织的蛋白质表达差态细胞内蛋白质表达差异；比较给药后病变与正常组织的蛋白质表达差异；从已知的生物活性寻找新的蛋白作为药物靶点；从蛋白质间的相异；从已知的生物活性寻找新的蛋白作为药物靶点；从蛋白质间的相互作用寻找和验证新的药物靶点互作用寻找和验证新的药物靶点。24SNP研究与药物靶标识别：单核苷酸多态性研究与药物靶标识别：单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP),主要是指
24、在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。序列多态性。可使用生物信息学来决定一个基因的变异是否改变一个氨基酸而带来影响。可使用生物信息学来决定一个基因的变异是否改变一个氨基酸而带来影响。不同的个体对药物的敏感性和毒性反应有很大的区别，这主要是由基因决定的不同的个体对药物的敏感性和毒性反应有很大的区别，这主要是由基因决定的,特特别是药物靶点基因、药物代谢基因等的单核苷酸多态性，影响了药物作用的强弱别是药物靶点基因、药物代谢基因等的单核苷酸多态性，影响了药物作用的强弱和药物代谢的不同。因此对应不同的和药物代谢的不同。因此对应不同的sn
25、p个体应该采用不同个个体应该采用不同个体化治疗体化治疗达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦（Oseltamivirphosphate）。高致病禽流感曾引起世界范围内的恐慌。美国FAD发现达菲在一定程度上有治疗作用，瞬间成为抢手货，但是，日本报道了数百例儿童服药后导致精神混乱于2007年发布预警提示国民慎用达菲。而Nature杂志的评论员质疑是日本国内利益集团和罗氏制药集团有不恰当利益关系而进行虚假报道。北京大学魏丽萍课题组用生物信息学分析提出了一个假设，用一个亚洲人特异性的单核苷酸多态性位点几乎解释了全部疑点2526 药物靶标验证技术药物靶标验证技术两方面的验证两方面的
26、验证靶标的有效性，即药物靶标与疾病确实有关靶标的有效性，即药物靶标与疾病确实有关药物靶标的副作用，如果靶标的活性调节不可避免的产生重药物靶标的副作用，如果靶标的活性调节不可避免的产生重大的副作用，将其选为靶标也是不合适的大的副作用，将其选为靶标也是不合适的27基因水平上：基因水平上：DNA芯片技术：芯片技术：可以确定疾病细胞的基因表达模式特征谱和鉴定潜在的药物靶标可以确定疾病细胞的基因表达模式特征谱和鉴定潜在的药物靶标基因敲除技术：基因敲除技术：通过通过DNA同源重组，使同源重组，使ES细胞（细胞（Embryonic Stem cell，ES）特）特定的内源基因被破坏而造成功能丧失，然后再通过
27、定的内源基因被破坏而造成功能丧失，然后再通过ES细胞介导得到该基因丧失的细胞介导得到该基因丧失的模式生物模型的过程称为基因敲除模式生物模型的过程称为基因敲除(gene knockout)，又称基因打靶技术，通过基，又称基因打靶技术，通过基因敲除试验以检测该基因缺失以后是否就丢失了某种功能，从而对该靶点进行确证。因敲除试验以检测该基因缺失以后是否就丢失了某种功能，从而对该靶点进行确证。RNAi（RNA interference）：）：是一种新的基因抑制技术，它通过人为地引入与内源是一种新的基因抑制技术，它通过人为地引入与内源靶基因具有同源序列的双链靶基因具有同源序列的双链RNA，从而诱导内源靶基
28、因的，从而诱导内源靶基因的mRNA降解，达到阻止基降解，达到阻止基因表达的目的。双链因表达的目的。双链RNA能够高效特异性阻断相应基因的表达，其机理与反义能够高效特异性阻断相应基因的表达，其机理与反义RNA技术相似，技术相似，28基因表达谱：基因表达谱：是通过构建处于某一特定状态下的细胞或组织的非偏性是通过构建处于某一特定状态下的细胞或组织的非偏性cDNA文文库，收集库，收集cDNA序列片段、定性、定量分析其序列片段、定性、定量分析其mRNA群体组成，从而描绘该特群体组成，从而描绘该特定细胞或组织在特定状态下的基因表达种类和丰度信息，这样编制成的数据表定细胞或组织在特定状态下的基因表达种类和丰
29、度信息，这样编制成的数据表就称为基因表达谱。该表达谱实际上从就称为基因表达谱。该表达谱实际上从mRNA水平反映了细胞或组织特异性表水平反映了细胞或组织特异性表型和表达模式。型和表达模式。蛋白质水平的主要技术：酵母双杂交、蛋白质组学蛋白质水平的主要技术：酵母双杂交、蛋白质组学 靶标发现的相关资源介绍靶标发现的相关资源介绍2930重点数据库及软件介绍：重点数据库及软件介绍：TTD:Therapeutic Target Database 提供了已知或正在探索的可用作治疗的蛋白质靶点和核苷酸靶点的信息，以及与提供了已知或正在探索的可用作治疗的蛋白质靶点和核苷酸靶点的信息，以及与这些靶点对应的靶疾病，靶
30、通路和相应的药物这些靶点对应的靶疾病，靶通路和相应的药物/配体信息。配体信息。Drug ADME Associated Protein Database 此数据库提供了药物吸收、分布、代谢和排泄相关蛋白的信息，目前包括此数据库提供了药物吸收、分布、代谢和排泄相关蛋白的信息，目前包括 321 个个蛋白条目。提供了已知的药物蛋白条目。提供了已知的药物 ADME(Absorption，Distribution，Metabolism，Excretion)相关蛋白的功能、相似性、底物相关蛋白的功能、相似性、底物/配体、组织分布以及靶点性质等信息。配体、组织分布以及靶点性质等信息。TRMP:Therape
31、utically Relevant Multiple Pathway Database 提供了文献中报道的可用于治疗的靶点所参与的提供了文献中报道的可用于治疗的靶点所参与的 Multiple Pathway 信息，靶疾病信息，靶疾病的状况以及靶点对应的药物的状况以及靶点对应的药物/配体信息配体信息319.3药物合理设计与筛选药物合理设计与筛选药物合理设计与筛选也称基于结构的药物设计与筛选药物合理设计与筛选也称基于结构的药物设计与筛选(structure-based drug design and screening)或称合理发现（或称合理发现（rational discovery）。这种筛选的
32、策略是）。这种筛选的策略是将基于机制（尤其基于大分子三维结构）的筛选与药物合理设计融合为一体。将基于机制（尤其基于大分子三维结构）的筛选与药物合理设计融合为一体。有人称理性药物发现的时代尚未到来。药物合理设计仍属于辅助手段。但可以预见有人称理性药物发现的时代尚未到来。药物合理设计仍属于辅助手段。但可以预见计算机药物筛选将是未来创新药物开发研究的新方法。计算机药物筛选将是未来创新药物开发研究的新方法。9.4 9.4 药物设计的基本方法：药物设计的基本方法：传统的药物研制主要是从大量的天然产物中进行筛选。得到一个可供临床使和的传统的药物研制主要是从大量的天然产物中进行筛选。得到一个可供临床使和的药
33、物要耗费大量的时间与金钱。近年来由于生物信息学的发展，相当数量的大分药物要耗费大量的时间与金钱。近年来由于生物信息学的发展，相当数量的大分子三维结构已被人们精确测定，使得基于蛋白质和核酸结构的药物设计成为可能。子三维结构已被人们精确测定，使得基于蛋白质和核酸结构的药物设计成为可能。32计算机辅助药物设计所涉及的两类问题：计算机辅助药物设计所涉及的两类问题：对接问题对接问题确定药效结构的问题确定药效结构的问题对接问题对接问题:是将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找合理的取向和构象使是将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找合理的取向和构象使得配体与受体的形状和相互作用能够最佳匹配。分子对
34、接有两个核心问题，即如得配体与受体的形状和相互作用能够最佳匹配。分子对接有两个核心问题，即如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度。分子对接方法分子对接方法:主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。小分子，从而发现全新的先导化合物。常用软件有：常用软件有：Dock 和和 FlexDOCK由由Kuntz小组于小组于 1982 年开发，年开发，最新版本为最新版本为DOCK 5.0F1exX是一种快速、精确的柔性对是一种
35、快速、精确的柔性对接算法，在对接时考虑了配体分子接算法，在对接时考虑了配体分子的许多构象。的许多构象。3334确定药效结构的问题：确定药效结构的问题：通试验发现受体的配体，然后利用配体的几何结构和通试验发现受体的配体，然后利用配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息从而得到该类药物的药效结构。化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息从而得到该类药物的药效结构。间接药物设计方法间接药物设计方法早期，人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解，只能从药物小分子化合物早期，人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解，只能从药物小分子化合物的结构和活性出发，去归纳和认识药物分子的构效关系，进而
36、设计药物分子，的结构和活性出发，去归纳和认识药物分子的构效关系，进而设计药物分子，这种药物设计即为间接药物设计。这种药物设计即为间接药物设计。定量构效关系定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)是一是一种重要的间接药物设计方法。种重要的间接药物设计方法。所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过其一系列化合
37、物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更这些定量关系。可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。高活性的化合物。一旦确定已知的化合物的生物活性与其结构之间的定量关系，一旦确定已知的化合物的生物活性与其结构之间的定量关系，研究者就可以依据这一关系对化合物结构进行改造，以获得更高的活性研究者就可以依据这一关系对化合物结构进行改造，以获得更高的活性现代药物设计大体分为两类：间接药物设计与直接药物设计现代药物设计大体分为两类：间接药物设计与直接药物设计35 直接药物设计方法直接药物设计
38、方法:如果受体或受体和配体相结合所形成的复合物的三维结构已经知道，就可根据如果受体或受体和配体相结合所形成的复合物的三维结构已经知道，就可根据受点的三维要求设计新药的结构。如果受体蛋白仅知其组成的氨基酸顺序而不受点的三维要求设计新药的结构。如果受体蛋白仅知其组成的氨基酸顺序而不知其空间排列，则可根据同源蛋白模拟其三级结构知其空间排列，则可根据同源蛋白模拟其三级结构可以分为：全新药物设计和数据库搜寻（或者称分子对接）两大类可以分为：全新药物设计和数据库搜寻（或者称分子对接）两大类全新药物设计：全新药物设计：根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形根据受体活性部位的形状和性质要求，让
39、计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物。为新的先导化合物。数据库与虚拟筛选数据库与虚拟筛选：如果已经掌握了足够的有关靶标以及与靶标结合的化合物如果已经掌握了足够的有关靶标以及与靶标结合的化合物的信息，针对大的化合物数据库的虚拟筛选非常具有吸引力，并可作为一种与的信息，针对大的化合物数据库的虚拟筛选非常具有吸引力，并可作为一种与高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。369.5 药物设计相关资源介绍药物设计相关资源介绍 与
40、药物设计相关的研究期刊与药物设计相关的研究期刊 37与药物设计相关的蛋白结构数据库与药物设计相关的蛋白结构数据库 38与药物设计相关的计算工具与药物设计相关的计算工具399.6 总结与展望总结与展望 利用生物信息学进行理性药物发现的时代尚未到来，但是生物信息学在利用生物信息学进行理性药物发现的时代尚未到来，但是生物信息学在创新药物研究中不可替代的地位已成为不争的事实，必将对新药的研发产生创新药物研究中不可替代的地位已成为不争的事实，必将对新药的研发产生深刻的影响。目前看来。深刻的影响。目前看来。关键是如何将现代生物技术、信息技术、计算机辅助药物设计系统、组关键是如何将现代生物技术、信息技术、计
41、算机辅助药物设计系统、组合化学技术等结合起来合化学技术等结合起来,提高筛选命中率，减少药物在合成和筛选方面的时间提高筛选命中率，减少药物在合成和筛选方面的时间和投入，最终找到高效、低毒且具有预期药理作用的治疗药物和投入，最终找到高效、低毒且具有预期药理作用的治疗药物。40思考题：思考题：1、药物靶标、药物靶标 名解名解2、先导化合物、先导化合物 名解名解3、生物信息学在创新药中研究中发挥作用主要有两个方面、生物信息学在创新药中研究中发挥作用主要有两个方面4、主要的药物靶标、主要的药物靶标5、说出一种分子对接的常用软件、说出一种分子对接的常用软件41Drug Target Absorption（
42、吸收）（吸收）Distribution（分布）（分布）Metabolism（代谢）（代谢）Excretion（排泄）（排泄）Toxic（毒性）（毒性）G-protein coupled receptorIon channelKnockoutDNA arraysingle nucleotide polymorphismEmbryonic Stem cellRNA interferencestructure-based drug design and screeningrational discoverymalignant neoplasm本次课推荐单词本次课推荐单词42欢迎批评指正欢迎批评指正43此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！44
