1、.痛觉的传导痛觉的传导conducting of pain麻醉与镇痛的神经生物学麻醉与镇痛的神经生物学（第（第5讲）讲）张励才徐州医学院麻醉学院.一、参与经典痛觉传导的基本结构一、参与经典痛觉传导的基本结构.二、参与经典痛觉传导基本结构的二、参与经典痛觉传导基本结构的生物学特性生物学特性.1.1.细胞细胞破碎破碎-致痛物质溢出致痛物质溢出lBKBK，PGs,5-HT,HAPGs,5-HT,HA，AchAch，ATPATP，H+H+，K+K+等等2.2.感受器感受器受损受损-致痛物质释放致痛物质释放lCGRPCGRP，SPSP，EAAEAA，NONO，GALGAL，CCKCCK，SS SS、阿片
2、肽、阿片肽【一】组织损伤【一】组织损伤-痛觉传导的始动因素痛觉传导的始动因素l各种原因【物、化、细菌、病毒等】各种原因【物、化、细菌、病毒等】造成组织损伤或潜在损伤造成组织损伤或潜在损伤l受损局部受损局部组织组织与痛相关物质释放与痛相关物质释放.3.3.交感神经末梢释放物交感神经末梢释放物 NPYNPY，NANA，花生四烯酸（，花生四烯酸（ARAARA）4.4.神经营养因子神经营养因子（NGFNGF等）等）5.5.免疫、炎性反应因子免疫、炎性反应因子-白细胞介素【白细胞介素【ILIL】、激肽】、激肽类等类等6.6.其他可致痛物质其他可致痛物质.组织损伤或潜在损伤各种致痛物质释放激活感受器及其连
3、属的结构-传入纤维周围突-背根节神经元-传入纤维的中枢突-.（1 1）概念与本质：）概念与本质：l概念：概念：Von Frey(1898,GVon Frey(1898,G)首次提出 Sherrington Sherrington（19501950，E E）分伤害/非伤害l本质：本质：特化的神经末梢特化的神经末梢.（2）分类.l极快（极快（0.31.51.5次次/秒：可持续秒：可持续.l双极或假单极双极或假单极 Rat:小:6-20um（慢痛）中:20-35um（快痛）大:35um （非痛）.1）递质（调质、神经活性物质）递质（调质、神经活性物质）2）受体：）受体：lG蛋白偶联的受体（作用时间秒
4、到分钟级）：蛋白偶联的受体（作用时间秒到分钟级）：BK2BK2，H1H1，a2,PGE2,NK1,GABA,5-HT1-2,SOM,a2,PGE2,NK1,GABA,5-HT1-2,SOM,阿阿片肽受体，腺苷，肾上腺素，片肽受体，腺苷，肾上腺素，NPYNPY等等l络氨酸络氨酸-激酶受体（作用时间数小时到数日）激酶受体（作用时间数小时到数日）-TrkA3）离子通道）离子通道l配体门控离子通道（作用时间毫秒级）：配体门控离子通道（作用时间毫秒级）：Glutamate(KA),GABAa,5-HT3,ATP,H+,Glutamate(KA),GABAa,5-HT3,ATP,H+,辣椒素等辣椒素等l电
5、压门控离子通道电压门控离子通道.A.（2 2）在脊髓背角的终止部位）在脊髓背角的终止部位 纤维-传导快痛-I,V,XC纤维-传导慢痛-II（III，IV，-）.1.1.辣椒素受体（辣椒素受体（TRPVTRPV）-介导热介导热信号信号 1.431.43,2.52。（。（3.31-37 4.27-34，非伤害，非伤害)2.TRPM8-2.TRPM8-介导冷信号介导冷信号 25 3.H+3.H+和酸敏离子通道（和酸敏离子通道（ASICASIC）4.BK4.BK5.PGs5.PGs6.ATP 6.ATP 7.NO7.NO8.NA 8.NA 9.5-HT 9.5-HT 10.10.组织胺（组织胺（HAH
6、A）11.11.细胞因子（白介素细胞因子（白介素IL1-10IL1-10，TNFTNF，NGFNGF）.六个板层IIIIIIIVVVI.2.2.与痛相关的基本板层与痛相关的基本板层快痛快痛-纤维纤维-I,V,X-I,V,X慢痛慢痛-C-C纤维纤维-II-II其他伤害其他伤害-AbIII-AbIII，IVIV，V,VI.V,VI.（1）按投射l投射神经元l联络（中间）神经元(抑制/兴奋）（2）活动性l活动l寂静.1）特异性伤害感受神经元）特异性伤害感受神经元(空间与感觉性质）空间与感觉性质）主要在主要在I层，少量在层，少量在V层。选择性接受层。选择性接受C，A传入冲动传入冲动判定标准判定标准(4
7、)：对伤害刺激有反应对伤害刺激有反应 刺激更痛刺激更痛 投射到脊髓上伤害性中枢投射到脊髓上伤害性中枢 减弱活动疼痛缓解减弱活动疼痛缓解（2）非特异性伤害感受神经元）非特异性伤害感受神经元（强度）（强度）广泛分布在广泛分布在IV-VI层，多在层，多在V层，层，I，VII，X亦有分布，可被多种刺激激活。亦有分布，可被多种刺激激活。在在wind up现象起重要作用现象起重要作用.辣椒素受体TRPVATPMAP-ERK炎性因子强电刺激-阻止LTP-中枢敏化吗啡耐受。.全身的感觉都终止于全身的感觉都终止于 背侧丘脑的腹后核背侧丘脑的腹后核躯干四肢躯干四肢-脊髓丘系脊髓丘系-腹后腹后 外侧核外侧核头面部头
8、面部-三叉丘系三叉丘系-腹后内腹后内 侧核侧核.【1】核内神经元可分为大小两种类型：大，小，小于，其胞质内容无明显差别【2】突起：l树突较多见，直径从不等l轴突可分 为三种类型：含圆形小泡的小终末、大终末及扁平小泡的终末【3】突触类型主要为l轴-树突触l此外还可见到轴体、轴轴、轴轴树、树树突触以及以树突为中心的突触复合体。l非突触 在树突之间、树突与胞体之间还存在有非突触的丝状连接.在电镜下对猫丘脑腹后内侧核内 的超微结构及突触联系进行了观察.该核内的轴突终末主要有3种类型:(1)含有圆形小泡的小轴突终末;(2)含有圆形小泡的大轴突终末;(3)含有扁平小 泡的轴突终末.l该核内的树突（1）主要
9、为不含突触小泡的型树突;（2）也可见到少量含有突触小泡的型树突.l核内以轴树突触居多,同时还存在少量轴体,树-树突触和轴-轴-树及轴-树-树连续性突触以及大量以树突为中心的汇聚型突触复合体。.l采用顺行溃变法对猫丘脑腹后内侧核内发自三叉神经尾侧脊束核的三叉丘系纤维终末的超微结构及其突触联系进行了研究。在电灼损毁三叉神经 尾侧脊束核四天后，在电镜下发现丘脑腹后内侧核内的三叉丘系终未存在三种渍变形式，即：l电子致密型溃变l电子透明型溃变l神经微丝型溃变【以电子致密型溃变终末最为常见】.（五）皮层感觉区是痛觉形成的最终部位（五）皮层感觉区是痛觉形成的最终部位.三、躯体痛觉传递的主要路径三、躯体痛觉传
10、递的主要路径.脊神经节(1)中枢突 背角(2)脊颈束 外侧颈核(C1-2)(3)内侧丘系 丘脑腹后外侧核 大脑皮质感觉区.双侧切除脊颈束,动物痛觉可消失.猫的脊颈束特发达.（2）脊髓中脑束：可能与内源性下行镇痛系统有关.（3）脊髓网状束：可能与情绪变化,呼吸/心血管和内分泌活动有关.1.经T1L3交感神经传至T1L3脊神经节内2.经副交感神经传至IX、X感觉节或S24脊神经节3.经相应的脊神经（心、胆：膈神经；胸腹膜壁层：肋间神经；外生殖器：阴部神经.l80年代前还一直含混不清,一般教科书倾向于心的感觉神经胞体位于T 15lPeele(1977)C 8T7lLindgren 切除T15后根,只
11、能中度缓解心绞痛lSwetlow在T19后根注射乙醇,消除了心绞痛l陶之理C8T11.l记载较少,虽认为经交感传入位于脊神经节内,但未见节段性分布的确切叙述，80年代:l山田-T2L2lHino-T3L3(高峰T8T10)l陶之理-T1L5(猫,兔)迷走神经.(伤害性信息).lClara(1981,HRP法):大鼠/左右迷走神经结状神经节T710l陶之理(1991,HRP法)T3L1(高峰T5)肝病痛-Why?右肩,下背.l一般教科书认为:肝胆传入相同T710lFrank认为胆囊缺乏神经支配,神经更与血管密切l陶之理:豚鼠HRP/T111(高峰:T6).经典教科书T1L2李继硕(T9-12,L
12、17,S15,Co1)陶之理(T12,L17,S15,Co1).l人类细胞中固有的一类基因l参与细胞生长分化的调节，未被激活、不具有致癌作用，控制细胞生长的正常生物学功能l当由于病毒感染或理化因素作用被激活成为癌基因,则可能致癌.l c-fos c-fos，c-junc-jun是存在于神经细胞内的即是存在于神经细胞内的即刻 早 期 原 癌 基 因（刻 早 期 原 癌 基 因（c e l l u l a r c e l l u l a r immediately early geneimmediately early gene）l与刺激同时产生，表达产物与刺激同时产生，表达产物FosFos和和
13、JunJun是是核内磷酸蛋白。核内磷酸蛋白。l可用特殊方法显示出来，并被识别可用特殊方法显示出来，并被识别.（1 1）HuntHunt等（等（19871987，E E）证明：）证明：l伤害性刺激引起大鼠伤害性刺激引起大鼠FosFos细胞主要集中在背角的细胞主要集中在背角的A A 和和C C纤维传入终止的纤维传入终止的I I、IIII和和 V V层层l而非伤害性传入终末的而非伤害性传入终末的IIII、IVIV层很少有标记细胞层很少有标记细胞（2 2）这一重要发现后被许多实验室证实：）这一重要发现后被许多实验室证实：l多种伤害性刺激均可诱导多种伤害性刺激均可诱导c-fosc-fos或或 c-jun
14、c-jun在背角、脑干、在背角、脑干、丘脑乃至整个中枢神经系统的表达丘脑乃至整个中枢神经系统的表达l且表达的数量往往和刺激强度呈正相关，并与电生理学且表达的数量往往和刺激强度呈正相关，并与电生理学研究伤害性感受神经元分布情况完全一致研究伤害性感受神经元分布情况完全一致3.3.c-fosc-fos原癌基因与痛觉原癌基因与痛觉.lFos表达可作为中枢神经系统伤害性反应神经元活动的一个标志物l采用Fos免疫细胞化学可作为一种神经功能活动的形态定位。l在方法学上增加了跨突触多级神经元通路研究的新手段l研究痛觉的分子机制甚至不同程度的定量分析也提供了新途径。l这是目前形态与功能藕联的最有价值的方法。.5.实例：痛刺激条件下，中缝背核神经元NO-Fos表达（1）.
