1、.第四章第四章 固体制剂（二）固体制剂（二）颗粒剂的制备颗粒剂的制备制药与化工教研室制药与化工教研室 冯成亮冯成亮.第一节第一节 概述概述一、颗粒剂（一、颗粒剂（Granules）1.1 概念：概念：是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒状制剂。.1.2 1.2 颗粒剂分类颗粒剂分类根据颗粒剂溶解性能和溶解状态，分为根据颗粒剂溶解性能和溶解状态，分为可溶颗粒剂可溶颗粒剂混悬颗粒剂混悬颗粒剂泡腾颗粒剂泡腾颗粒剂水溶颗粒剂水溶颗粒剂酒溶颗粒剂酒溶颗粒剂根据成品形状根据成品形状新类型：新类型：肠溶颗粒剂；肠溶颗粒剂；缓释颗粒剂；缓释颗粒剂
2、；控释颗粒剂控释颗粒剂.二、颗粒剂的特点：二、颗粒剂的特点：（1）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（2）药物可溶解或混悬于水中后服用，有利于药物在体内的吸收，起效快）药物可溶解或混悬于水中后服用，有利于药物在体内的吸收，起效快（3）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（4）性质稳定，易于储存）性质稳定，易于储存（5）作用迅速、生物利用度好）作用迅速、生物利用度好（6）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠
3、溶性等，但必须保 证包衣的均匀性证包衣的均匀性2.1 颗粒剂的优点：颗粒剂的优点：2.2 颗粒剂的缺点：颗粒剂的缺点：1、因含糖较多，贮存、运输、包装不当时，易引湿吸潮、软化或结块，影响质量。、因含糖较多，贮存、运输、包装不当时，易引湿吸潮、软化或结块，影响质量。2、多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。、多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。.三、颗粒剂的质量要求三、颗粒剂的质量要求1、粒径大小均匀、色泽一致干燥、无吸潮、结块等现象、粒径大小均匀、色泽一致干燥、无吸潮、结块等现象2、含量均匀度符合要求、含量均匀度符合要求3、微生物限度符合要求、微生物限度符合要求4、包
4、衣颗粒必要时进行溶剂残留量的检查、包衣颗粒必要时进行溶剂残留量的检查5、除另有规定外，颗粒剂应密封、干燥储存。、除另有规定外，颗粒剂应密封、干燥储存。.第二节第二节 颗粒剂的制备颗粒剂的制备颗粒剂的制备技术颗粒剂的制备技术工艺流程工艺流程.一、制粒常用辅料一、制粒常用辅料填充剂润湿剂黏合剂芳香、矫味剂找色剂可溶性淀粉可溶性淀粉蔗糖粉蔗糖粉糊精糊精乳糖乳糖预胶化淀粉预胶化淀粉微晶纤维素微晶纤维素甘露醇和木糖醇甘露醇和木糖醇无机盐类无机盐类纯水乙醇淀粉浆淀粉浆聚维酮聚维酮 PVPPVP羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠（CMC-NaCMC-Na）羟丙基纤维素羟丙基纤维素HPCHPC羟丙基甲基纤维素羟丙基
5、甲基纤维素HPMCHPMC甲基纤维素甲基纤维素乙基纤维素乙基纤维素丙稀酸树脂丙稀酸树脂聚乙二醇聚乙二醇2-52-5明胶溶液明胶溶液50-7050-70蔗糖溶液蔗糖溶液甜味剂甜味剂芳香剂芳香剂胶浆剂胶浆剂泡腾剂泡腾剂天然色素天然色素合成色素合成色素.1.1 制粒常用辅料制粒常用辅料填充剂填充剂填充剂主要作用：用来增加制剂的重量和体积，有利于制剂成型填充剂主要作用：用来增加制剂的重量和体积，有利于制剂成型 1.1.淀粉（淀粉（starch)starch)常用玉米淀粉，为白色细微粉末，性质稳定，价格便宜，吸湿性小，外观常用玉米淀粉，为白色细微粉末，性质稳定，价格便宜，吸湿性小，外观色泽好。色泽好。用
6、淀粉作为填充剂制出的颗粒可压性差，压出的片剂过于松散，因此实际用淀粉作为填充剂制出的颗粒可压性差，压出的片剂过于松散，因此实际生产中常加入可压性好的糖粉，糊精按一定比例混合使用。生产中常加入可压性好的糖粉，糊精按一定比例混合使用。2.糖粉糖粉（sugar)sugar)糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。吸湿性较强吸湿性较强 常于糊精、淀粉配合使用。常于糊精、淀粉配合使用。.3.3.糊精（糊精（dext
7、rin)dextrin)1.淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。2.粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。3.糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。4.影响崩解度和主药含测。影响崩解度和主药含测。4.4.乳糖（乳糖（lactose)lactose)由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。乙醇。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性
8、的药物。可压性好可压性好 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。.5.5.预胶化淀粉预胶化淀粉 预胶化淀粉亦称可压性淀粉预胶化淀粉亦称可压性淀粉(pregelatinized starch)，又称，又称-淀粉，是新型的药淀粉，是新型的药用辅料。用辅料。本品具有良好的流动性、本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。本品作为多
9、功能辅料，常用于粉末直接压片。6.6.微晶纤维素微晶纤维素（microcrystalline cellulose,MCC)microcrystalline cellulose,MCC)微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，好的可压性，亦有亦有“干粘合剂干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。之称，可用于粉末直接压片。片剂中含有片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。以上的微晶纤维素时，崩解性较好。国外产品的商品名为国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径约不同有若干规格。并根据粒
10、径约不同有若干规格。.7.7.糖醇类糖醇类 甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一甘露醇、山梨醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。8.无机盐类无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种沉降碳酸钙）等。
11、其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。吸收有干扰，此时不宜使用。.1.2 制粒常用辅料制粒常用辅料湿润剂与粘合剂湿润剂与粘合剂 湿润剂湿润剂(moistening agent)系指本身无粘性，系指本身无粘性，但能诱发待制粒物料的粘但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、
12、压片的目的。性，从而达到制粒、压片的目的。粘合剂粘合剂(adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。料聚结成粒的辅料。选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。.1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。2）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是 无色、无嗅、无味的液体。无色、无嗅、
13、无味的液体。3）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。1.润湿剂润湿剂(1)(1)蒸馏水蒸馏水 (distilled water)(distilled water)可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性中药浸膏片
14、常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。团块。(2)(2)乙醇乙醇(ethanol)(ethanol).淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以的浓度，并以10%淀粉淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混
15、悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。用直火加热，以免焦化），直至糊化。2.粘合剂粘合剂1 1）淀粉浆淀粉浆.2 2）纤维素衍生物）纤维素衍生物 甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2%10%。（1）甲基纤维素（）甲基纤维素（Methylcellulose，MC）羟
16、丙基纤维素系纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，可做湿法制粒、粉羟丙基纤维素系纤维素的羟丙基醚化物，易溶于冷水，可做湿法制粒、粉末直接压片的粘合剂。末直接压片的粘合剂。（2）羟丙基纤维素）羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)（3）羟丙甲纤维素）羟丙甲纤维素 羟丙基甲基纤维素系纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，常用羟丙基甲基纤维素系纤维素的羟丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于热水，常用浓度为浓度为 2%10%)。(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC).本品为纤维素的半合成品，为白色粉末，本品为纤维素的半合成品，为白色粉末
17、，易溶于水，不溶于乙醇，粘性很强，易溶于水，不溶于乙醇，粘性很强，是一种新型粘合剂，常用浓度为是一种新型粘合剂，常用浓度为 l%-2%l%-2%。与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C C片，片，即是用此种办法制成。即是用此种办法制成。（4）羧甲基纤维素钠（）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药系纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂。物的粘合剂。常用浓度为常用浓度为 2%10%。（5）乙基纤维素）乙基纤维素(ethylcellulose,EC)本品为黄色
18、高分子聚集合物，本品为黄色高分子聚集合物，化学性质稳定，化学性质稳定，既既溶于水，又溶于乙醇。可用溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。剂。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。3 3）聚维酮）聚维酮(polyvinylpyrrolidine，PVP）.溶于水形成胶桨，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺溶于水形成胶桨，其粘度较大，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制
19、粒物随防置时间变硬。点是制粒物随防置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。4 4）明胶（）明胶（gelatin)gelatin)根据分子量不同有多种规格，其中根据分子量不同有多种规格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合剂。常用于粘合剂。PEG溶于溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。5 5）聚乙二醇）聚乙二醇(polyethylene glyco
20、l，PEG)聚乙烯醇聚乙烯醇(PVA(PVA，常用浓度为，常用浓度为5%5%20%)20%)、蔗糖、蔗糖(常用浓度为常用浓度为505070%)70%)、液体葡萄、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、海藻酸钠、海藻酸钠、单月桂酸酯单月桂酸酯等。等。6 6）其他粘合剂其他粘合剂.二、制粒二、制粒改善流动性；改善流动性；防止各混合成分的离析；防止各混合成分的离析；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；调整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力的均匀传递。改善片剂生产中压力的均匀传递。
21、制粒的目的制粒的目的颗粒剂制备工艺流程颗粒剂制备工艺流程.制粒方法制粒方法：根据润湿剂或黏合剂的不同：根据润湿剂或黏合剂的不同.1.湿法制粒湿法制粒1.1 1.1 概述概述（一）定义（一）定义 湿法制粒（湿法制粒（wet granulationwet granulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合）是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法。剂制备颗粒的方法。（二）原理（二）原理 利用黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。利用黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。（三）特点（三）特点 颗粒流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好，应用普遍；不适用于热敏性、湿敏颗粒流动
22、性好、耐磨性较强、压缩成形性好，应用普遍；不适用于热敏性、湿敏性及易溶性等物料的制粒。性及易溶性等物料的制粒。1.挤压制粒法（挤压制粒法（extrusion granulation）2.高速搅拌制粒法（高速搅拌制粒法（high-speed mixing granulation）3.流化床制粒法（流化床制粒法（fluidized bed granulation）4.喷雾制粒法（喷雾制粒法（spray granulation）5.转动制粒法（转动制粒法（rotational granulation）1.2 湿法制粒工艺分类湿法制粒工艺分类.1 1）挤压制粒法）挤压制粒法（extrusion gra
23、nulation）挤压制粒亦可称为软材过筛制粒，系将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘挤压制粒亦可称为软材过筛制粒，系将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂或润湿剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而合剂或润湿剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。制粒的方法。制粒设备：制粒设备：摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机1 1、1 1挤压过筛制粒挤压过筛制粒 流程：流程：.（1）制软材）制软材 挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）在制软材过程中选择
24、适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。软材质量以软材质量以“轻握成团，轻压即散轻握成团，轻压即散”为准则。为准则。（2 2）制湿颗粒（软材过筛制粒法）制湿颗粒（软材过筛制粒法）手工制粒：用手将软材握成团块，手掌压过筛网即得。适用于小量生产。手工制粒：用手将软材握成团块，手掌压过筛网即得。适用于小量生产。机械制粒：单次制粒和多次制粒。机械制粒：单次制粒和多次制粒。1.2 关键点关键点1.3 挤压式制粒的特点挤压式制粒的特点颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒度分左右，
25、粒度分布较窄；布较窄；颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节；颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节；制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等。制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等。.1.41.4制颗粒常见问题制颗粒常见问题1、颗粒过粗，过细、粒度分布不均匀、颗粒过粗，过细、粒度分布不均匀2、颗粒过硬、颗粒过硬3、色泽不均匀、色泽不均匀4、颗粒流动性差、颗粒流动性差5、筛网疙瘩现象：黏合剂黏性太强、用量过大、筛网疙瘩现象：黏合剂黏性太强、用量过大1.5 挤压制粒的常用
26、设备简图挤压制粒的常用设备简图.维生素维生素C 制粒流程图制粒流程图.2 2）高速搅拌制粒法）高速搅拌制粒法（high-speed mixing granulation）高速搅拌制粒法系指将药物粉末和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混高速搅拌制粒法系指将药物粉末和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法。匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法。制粒设备：制粒设备：高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机2.12.1高速制粒高速制粒流程：流程：.2.2 高速搅拌制粒主要影响因素：高速搅拌制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量、加入方式；粘合剂的种类、加入量、加入方式；原料粉末的粒度原料粉
27、末的粒度(粒度越小，有利于制粒粒度越小，有利于制粒)；搅拌速度；搅拌速度；装载量装载量搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。2.3 2.3 高速搅拌制粒的高速搅拌制粒的特点特点 在一个容器内进行混合、捏合与制粒过程；在一个容器内进行混合、捏合与制粒过程；工序少，操作简单、快速；工序少，操作简单、快速；可避免粉尘飞扬、防止交叉污染；可避免粉尘飞扬、防止交叉污染；不能进行干燥。不能进行干燥。2.4 2.4 高速搅拌制粒的不足高速搅拌制粒的不足1、黏壁、黏壁2、颗粒中细粉太多、颗粒中细粉太多3、颗粒中有团块、颗粒中有团块.2.5 2.5 高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机
28、.把药粉和各种辅料加入制粒容器中，盖把药粉和各种辅料加入制粒容器中，盖上盖，先搅拌混合均匀后再一次或分批加入上盖，先搅拌混合均匀后再一次或分批加入粘合剂溶液，在高速旋转的搅拌器作用下将粘合剂溶液，在高速旋转的搅拌器作用下将物料翻动、混合、分散甩到器壁上，同时在物料翻动、混合、分散甩到器壁上，同时在切割刀作用下将物料进一步绞碎、切割成均切割刀作用下将物料进一步绞碎、切割成均匀颗粒匀颗粒。.3 3）流化床制粒法）流化床制粒法（fluidized bed granulation）流化床制粒法系指流化床制粒法系指使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，黏使药物粉末在自下而上的气流作用下保持
29、悬浮的流化状态，黏合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法，简称流化制粒或沸合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法，简称流化制粒或沸腾制粒。腾制粒。设备：设备：流化沸腾制粒机流化沸腾制粒机3.1 3.1 流化沸腾制粒法流化沸腾制粒法流程：流程：.3.2 流化床制粒主要影响因素：流化床制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量；粘合剂的种类、加入量；原料粉末的粒度；原料粉末的粒度；操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。3.3 流化床制粒的特点：流化床制粒的特点：
30、在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺、节省时间、在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺、节省时间、劳动强度低。劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动 性、压缩成形性好。性、压缩成形性好。如原、辅料之间密度相差太大，流化中易分层，造成成分含量不均匀。如原、辅料之间密度相差太大，流化中易分层，造成成分含量不均匀。3.4 流化床制粒的出现的问题：流化床制粒的出现的问题：1、塌床、塌床2、风沟床、风沟床3、物料冲顶、物料冲顶4、湿颗粒干燥时间问
31、题、湿颗粒干燥时间问题5、产生细粉或粗颗粒、产生细粉或粗颗粒6、物料黏结在槽底、物料黏结在槽底.3.5 3.5 流化床制粒机示意图流化床制粒机示意图.4 4）喷雾制粒法）喷雾制粒法（spray granulation）喷雾制粒法是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中喷雾制粒法是将药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。设备设备:喷雾干燥器喷雾干燥器4.1 喷雾干燥制粒喷雾干燥制粒流程：流程：.优点：优点：由液体直接得到粉末或固体颗粒；由液体直接得到粉末或固体颗粒；热
32、风温度高，干燥速度非常快，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，热风温度高，干燥速度非常快，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理；适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在粒度范围约在3030至数百微米，具有良好的溶解性、分散性和流动性。至数百微米，具有良好的溶解性、分散性和流动性。缺点：缺点：设备高大、能耗大、操作费用高；设备高大、能耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。4.2喷雾干燥制粒的特点喷雾干燥制粒的特点4.3喷雾干燥制粒的容易出的问题：喷雾干燥制粒的容易出的问题：1、黏壁、黏壁2、喷头堵塞、喷头堵塞3、结块、
33、结块.4.4 喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒机.5 5）转动制粒法）转动制粒法（rotational granulation）转动制粒系转动制粒系在药物粉末加入一定的量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下在药物粉末加入一定的量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。制粒设备：制粒设备：圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等1 1、转动制粒、转动制粒流程：流程：多用于药丸的生产，可制备多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸，由于粒度分布以上大小的药丸，
34、由于粒度分布较宽，在使用中受到一定限制。较宽，在使用中受到一定限制。.2、转动制粒的操作过程、转动制粒的操作过程 转动制粒的关键是喷浆流量和供粉的速率，在生产过程中必须随时调节并保持合转动制粒的关键是喷浆流量和供粉的速率，在生产过程中必须随时调节并保持合理的配比，使物料达到最佳润湿程度。因喷浆流量过快，则物料过湿，颗粒变大且理的配比，使物料达到最佳润湿程度。因喷浆流量过快，则物料过湿，颗粒变大且易粘连、变形、干燥后颗粒过硬，喷浆流速过慢，物料不能充分润湿，造成颗粒大易粘连、变形、干燥后颗粒过硬，喷浆流速过慢，物料不能充分润湿，造成颗粒大小不一，色泽不均匀、易碎、细粉过多等。小不一，色泽不均匀、
35、易碎、细粉过多等。3、转动制粒的特点：颗粒圆整，耗时，效率低、转动制粒的特点：颗粒圆整，耗时，效率低.2.干法制粒干法制粒1 1）定义）定义 干法制粒（干法制粒（dry granulationdry granulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状）是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成大小适宜的颗粒的方法。或板状后，粉碎成大小适宜的颗粒的方法。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。2 2）原理）原理 该法不加入任何黏合剂，依靠机械压缩力的作用，分子间作用及表面液膜作用，该法不加入任何黏合剂，依靠机械压缩力的作用，分子间作
36、用及表面液膜作用，使粒子间产生结合力，从而使药物细粉从小的粒子增长成大的药物颗粒。使粒子间产生结合力，从而使药物细粉从小的粒子增长成大的药物颗粒。3 3）工艺流程）工艺流程.4）干法制粒的特点）干法制粒的特点为环保式制粒工艺，节能无污染；为环保式制粒工艺，节能无污染；方法简单，所需设备少，占地面积小，省工省时；方法简单，所需设备少，占地面积小，省工省时；解决了溶剂制粒的防爆问题；解决了溶剂制粒的防爆问题；逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；压制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物。压制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物。压片法：压片法：
37、利用重型压片机将物料粉末压成直径约利用重型压片机将物料粉末压成直径约20-25mm的胚片，然后破碎成一的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。定大小颗粒的方法。滚压法：滚压法：利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成一定大小利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成一定大小的颗粒的方法。的颗粒的方法。5）干法制粒干法制粒有有和和。.三、颗粒剂的制备技术三、颗粒剂的制备技术基本操作过程基本操作过程1 1、按岗位操作要求进行生产前的准、按岗位操作要求进行生产前的准备备2 2、填写领料单，领取、填写领料单，领取物料物料3 3、制粒、制粒4 4、干燥、干燥5 5、整粒、整粒6
38、6、质量检查、质量检查7 7、分剂量、分剂量8 8、包装与贮存、包装与贮存干燥干燥干燥温度一般为干燥温度一般为60-80。干燥程度一般应适宜，含水量以干燥程度一般应适宜，含水量以2%以内以内为宜。为宜。整粒整粒过筛得分布均匀的颗粒。大颗粒再压碎，过筛得分布均匀的颗粒。大颗粒再压碎，细粉重新制粒细粉重新制粒。整粒常用筛一般为整粒常用筛一般为1和和5号筛。号筛。包装包装选用质地较厚的塑料薄膜袋或铝塑包装，选用质地较厚的塑料薄膜袋或铝塑包装，防止吸潮。防止吸潮。.四、颗粒剂的质量控制四、颗粒剂的质量控制.3 3、装量差异、装量差异4、微生物限度、微生物限度：应符有关规定应符有关规定适于单剂量包装的颗
39、粒剂。适于单剂量包装的颗粒剂。1010袋（瓶），每袋（瓶）内容物的装量与袋（瓶），每袋（瓶）内容物的装量与平均装量平均装量相比较相比较 凡无含量测定的颗粒剂，每凡无含量测定的颗粒剂，每袋（瓶）装量与袋（瓶）装量与标示量标示量比较比较，超出装量差异限度（，超出装量差异限度（149149页表）的不得多于页表）的不得多于2 2袋（瓶），并不袋（瓶），并不 得有得有1 1袋（瓶）超出装量差异限度袋（瓶）超出装量差异限度1 1倍。倍。凡检查含量均匀度的颗粒剂，不再进行装量差异检查。凡检查含量均匀度的颗粒剂，不再进行装量差异检查。.五、出现不合格产品的理论原因五、出现不合格产品的理论原因颗粒大小相差很大颗粒大小相差很大颗粒吸潮颗粒吸潮颗粒中药物含量不均匀颗粒中药物含量不均匀.
