1、大大 肠肠 癌癌（carcinoma of large intestine）概述概述定义及流行病学定义及流行病学相关研究及最新进展相关研究及最新进展发病机制发病机制诊断相关诊断相关代谢组学代谢组学病因及发病机制病因及发病机制大肠癌大肠癌病理及临床表现病理及临床表现实验室检查及治疗实验室检查及治疗定义 大肠癌包括结肠癌和直肠癌。是指大肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，预后不良，死亡率较高，是我国常见的恶性肿瘤之一。colorectal carcinoma（结肠直肠癌）（一）发病率（一）发病率 北美、大洋洲最高，欧洲居中，亚 非地区较低。我国南方（东南沿海）北方。近20多年
2、来，世界上多数国家大肠 癌（主要是结肠癌）发病率呈上升上升 趋势。流行病学流行病学（二）年龄与性别（二）年龄与性别随年龄增高而增高。总体男女差别不大。男性直肠癌发病率稍高，女性结肠癌发病率稍高。年轻结肠癌患者男性多见。流行病学流行病学 我国大肠癌发病特点 发病年龄多在4060岁，发病高峰在50岁左右，但30岁以下的青年大肠癌并不少见。大肠癌的中位发病年龄比欧美提前约十年，且青年大肠癌比欧美多见。（三）肿瘤在大肠中的分布（三）肿瘤在大肠中的分布低发地区：右半结肠癌发病率相对较高。高发地区：大约34的大肠癌发生在直乙结肠。我国大肠癌发病特点:约半数以上位于直肠（比欧美为高），15位于乙状结肠，其余
3、依次为盲肠、升结肠、降结肠、横结肠 国内外资料均提示右半结肠癌发病率有增高而直肠癌发病率下降。流行病学流行病学病因和发病机制病因和发病机制尚未完全清楚，目前认为主要是环境因素与遗传因素综合作用的结果。环境因素环境因素遗传因素遗传因素其他高危因素其他高危因素（一）环境因素 中国和日本人的大肠癌发病率虽明显低于美国，但移民到美国的第一代即见大肠癌发病率上升，第二代已接近美国人的发病率 提示大肠癌的发病与环境因素，特别是饮食因素饮食因素的密切关系。一般认为高脂肪食谱与食物纤维不足高脂肪食谱与食物纤维不足是主要相关因素，这已为大量流行病学和动物实验所证明。遗传学观点遗传学观点大肠癌大肠癌遗传性遗传性（
4、家族性）（家族性）非遗传性非遗传性（散发性）（散发性）家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征家族遗传性非息肉病大肠癌家族遗传性非息肉病大肠癌主要是由环境因素引起基因突变主要是由环境因素引起基因突变（三）其他高危因素（1 1）大肠息肉（腺癌性息肉）大肠息肉（腺癌性息肉）（2 2）炎症性肠病）炎症性肠病 溃疡性结肠炎可发生癌变，多见于幼年起病、病变范围广而病程长者。（3 3）胆囊切除术后）胆囊切除术后 与次级胆酸进入大肠增加有关。大部分大肠癌起源于腺瘤，故将腺瘤性息肉看作是癌前病变。一般腺瘤越大、形态越不规则、绒毛含量越高、上皮异型增生越重，癌变机会越大。癌基因和抑癌基因复合突变的累积过程被看作
5、是大肠癌发生过程的分子生物学基础。基因的突变则是环境因素与遗传因素综合作用的结果。一、病理形态 分早期大肠癌和进展期大肠癌二、组织学分类 常见的组织学类型有腺癌、粘液癌和 未分化癌，以腺癌最多见。病理病理三、临床病理分期Dukes大肠癌临床病理分期法：A期（癌局限于肠壁）B期（癌穿透浆膜）C期（有局部淋巴结转移）D期（有远处转移）病理病理四、转移途径本病的转移途径包括：直接蔓延淋巴转移血行播散病理病理 大肠癌起病隐匿 早期常仅见粪便隐血阳性 随后出现下列临床表现:一、排便习惯与粪便性状改变 二、腹痛 三、腹部肿块 四、直肠肿块 五、全身情况临床表现临床表现 左、右侧大肠癌临床表现有一定差异 右
6、侧大肠癌以全身症状、贫血和腹部包块为主要表现 左侧大肠癌则以便血、腹泻、便秘和肠梗阻等症状为主 并发症见于晚期，主要有肠梗阻、肠出血及癌肿腹腔转移引起的相关并发症。（左侧大肠癌有时会以急性完全性肠梗阻为首次就诊原因。）临床表现总结临床表现总结一、粪便隐血检查 无特异性 方法简便易行 作为普查筛检或早期诊断的线索 二、结肠镜检查 对大肠癌具确诊价值 直接观察全大肠的肠壁、肠腔的改变，并确定肿瘤的部位 、大小及浸润范围，取活检可获确诊。实验室和其他检查实验室和其他检查三、X线钡剂灌肠 最好采用气钡双重造影，可发现充盈缺损、肠腔狭窄、粘膜皱襞破坏等征象，显示癌肿部位和范围。四、其他影像学检查 电子计
7、算机X线体层显像（CT）超声结肠镜五、其他检查血清癌胚抗原（CEA）:对本病的诊断不具有特异性，但定量动态观察，对大肠癌手术效果的判断与术后复发的监视，均有价值。实验室和其他检查实验室和其他检查 早期诊断本病早期诊断本病!首先应做到对有症状就诊者不漏诊大 肠癌的诊断 认识大肠癌的有关症状(如排便习惯与粪 便性状改变、腹痛、贫血等)提高结肠癌的警惕性 早期诊断的关键 及早进行X线钡剂灌肠或结肠镜检查诊诊 断断v 关键在早期发现与早期诊断，从而 能有根治机会。v 一、外科治疗 二、经结肠镜治疗 三、化学药物治疗 四、放射治疗 五、手术后的肠镜随访治疗治疗1、分子机制 染色体不稳定（CIN）微卫星不
8、稳定（microsatellite instability,MSI）CpG岛甲基化（CIMP）幻灯片 32 大部分大肠癌是通过CIN途径发生的，以染色体数目广泛失调及杂合性缺失为特征。导致CIN的基因：APC、MCC基因突变、MMR基因失活、K-ras基因突变、抑癌基因DCC缺失、抑癌基因p53的突变与缺失 Fearon ER,Vogeletein B.A genetic model for colorectal tumorigenesis J.Cell,1990,61(5):759-767.MSI是由于DNA错配修复缺失引起的高突变表型.相关基因：错配修复基因MMR系统：MLH1、PMS2、
9、PMS1、MSH6 Lindblom A,Tannergard P,Werelius B,et al.Genetic maping of a second lous predisposing to hereditary non-polyposis colon cancer J.Nat Genet,1993,5(3):279-282.编码细胞增殖调节因子：GRB1、TCF-4、WISP3、activin receptor-2、insulin-like growth factor-2 receptor、axin-2、CDX 细胞周期或细胞凋亡：BAX、caspase-5、RIZ、BCL-10、PT
10、EN、Hg4-1、FAS DNA修复：MBD-4、BLM、CHK1、MLH3、RAD50、MSH2、MSH3、MSH6 Nagasaka T,Rhees J,Kloor M,et al.Somatic hypermethylation of MSH2 is a frequent event in Lynch syndrome colorectal cancers J.Cancer Res,2010,70(8):3098-3108.Duraturo F,Liccardo R,Cavallo A,et al.Association of low risk MSH3 and MSH2 variant
11、 alleles with Lynch syndrome:proobability of synergistic effects J.Int J Cancer,2010,Dec 2.Epub ahead of print CpG岛甲基化（CIMP）相关基因：hMLH1、hMSH2、p16、p14、MYF、MDR1、E-cadherin 2、干细胞在大肠癌发生中的作用 干细胞表面标志物：RNA结合蛋白Musashi-1(Msi-1)Nishimura S,Wakabayashi N,Toyoda K,et al.Expression of Musashil in human normal col
12、on crypt cells:a possible stem marker of human colon epithetlium J.Dig Dis Sci,2003,48(8):1523-1529.CD29Fujimoto K,Beauchamp RD,Whitehead RH,el al.Identification and isolation of candidate human colonic clonogenic cells based on cell surface integrin expression J.Gastroenterology,2002,123(6):1941-19
13、48.G蛋白偶联受体5（Lgr5）Barker N,van Es JH,Kuipers J,et al.Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5 J.Nature,2007,449(7165):1003-1007.CD133 Arena V,Caredda E,Cufino V,et al.Differential CD133 expression pattern during mouse colon tumorigenesis.J.Anticancer Res.2011，31(1
14、2):4273-5.CD44Takaishi S,Okumura T,Tu S,et al.Identification of gastric cancer stem cells using the cell surface marker CD44 J.Stem Cells,2009,27(5):1006-1020.CD166、musCD29、CD24Li C,Heidt DG,Dalerba P,et al.Identification of pancrestic cancer stem cells J.Cancer Res,2007,67(3):1030-1037.3、炎症相关的大肠癌 遗
15、传学及信号转导通路的改变：APC,-catenin Ahearn TU,Shaukat A,Flanders WD,et,al.Markers of the APC/-catenin signaling pathway as potential treatable,preneoplastic biomarkers of risk for colorectal neoplasms.J.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2012,21(6):969-79.CEA，CA19-9，和EpCAM（GA733-2）Mourtzikou A,Stamouli M,Kroupi
16、s C,et,al.Evaluation of carcinoembryonic antigen(CEA),epidermal growth factor receptor(EGFR),epithelial cell adhesion molecule EpCAM(GA733-2),and carbohydrate antigen 19-9(CA 19-9)levels in colorectal cancer patients and correlation with clinicopathological characteristics.J.Clin Lab.2012;58(5-6):44
17、1-8.诊断相关诊断相关 1、使用电化学发光免疫测定技术及酶联免疫分析法对大肠癌患者及健康对照组的血清样本进行分析。CEA，CA19-9，和EpCAM（GA733-2）对诊断大肠癌具有相似的特异性（分别为80，80和84）。表皮生长因子受体表现出最低的敏感性和特异性。CA19-9是具有最高灵敏度、非常重要的早期诊断和监测结直肠癌（CRC）的肿瘤标志物。Mourtzikou A,Stamouli M,Kroupis C,et,al.Evaluation of carcinoembryonic antigen(CEA),epidermal growth factor receptor(EGFR),
18、epithelial cell adhesion molecule EpCAM(GA733-2),and carbohydrate antigen 19-9(CA 19-9)levels in colorectal cancer patients and correlation with clinicopathological characteristics.J.Clin Lab.2012;58(5-6):441-8.诊断相关诊断相关 2、在结肠癌组织样本的一组寡核苷酸微阵列数据的基础上寻找生物标记物，实时荧光定量PCR来验证我们所选择的生物标志物相关的表达水平。IL8，WDR77，MYL9，
19、VIP这4个基因有可能作为临床生物标志物的早期诊断大肠癌的生物标记物。Yan Z,Li J,Xiong Y,et,al.Identification of candidate colon cancer biomarkers by applying a random forest approach on microarray data.J.Oncol Rep.2012,28(3):1036-42.诊断相关诊断相关 3、一个新的生物标志物（miRNA）与传统的 标记相结合可能成为检测肿瘤切除术后大肠癌复发的早期标志物。Orosz E,Ember I,Gombos K,et,al.Need for
20、developing a new strategy in the follow-up of colorectal cancer patients;the micro RNAs(miRNAs),as potential new biomarkers of early detection.J.Magy Onkol.2012,56(2):93-102.4、构建N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）诱导的早期粘膜下的非侵入性的大肠癌（SNICRC）和粘膜下侵入性的大肠癌（SICRC）大鼠肿瘤模型。用高度敏感的二维差异凝胶电泳（2D-DIGE）和质谱（MS）识别在SNICRC，SICRC和正常对照组（NC）组
21、织差异表达的蛋白质，并进行了分析。显示Transgelin和CAII可能作为早期SICRC检测的潜在生物标志物。Zhang J,Song MQ,Zhu JS,et,al.Identification of differentially-expressed proteins between early submucosal non-invasive and invasive colorectal cancer using 2D-DIGE and mass spectrometry.J.Int J Immunopathol Pharmacol.2011,24(4):849-59.1、饮食中多酚类物
22、质对结肠癌细胞增殖影响的CE/LC-MS多平台代谢组学分析 实现了全球关于饮食中多酚类物质对于HT29结肠癌细胞的代谢组学影响的研究。Ibez C,Sim C,Garca-Caas V，et al.CE/LC-MS multiplatform for broad metabolomic analysis of dietary polyphenols effect on colon cancer cells proliferationJ.Electrophoresis,2012 ,33(15):2328-2336.2、全球食物代谢组学技术用于调查饮食结构对健康的好处。这一新的方法基于结合多种分析
23、转录组学、蛋白质组学和代谢组学研究平台和数据处理的新方法，可以在分子水平上改变食品成分。人类HT29结肠癌细胞中总的基因、蛋白质和代谢物的表达研究检测出来自迷迭香的多酚具有化学预防效果。Ibez C,Valds A,Garca-Caas V,et al.Global Foodomics strategy to investigate the health benefits of dietary constituentsJ.J Chromatogr A.2012,Jul 27;1248:139-53.3、用四种不同的代谢物纯化方法进行人类HT29结肠癌细胞的代谢组学分析。即，甲醇脱蛋白，超滤和两
24、个SPE方法。人结肠癌细胞通过不同的纯化途径得到不同的CE-MS代谢谱。Sim C,Ibez C,Gmez-Martnez A,et al.Is metabolomics reachable?Different purification strategies of human colon cancer cells provide different CE-MS metabolite profilesJ.Electrophoresis.2011,32(13):1765-77.4、结肠癌和胃癌的微环境的毛细管电泳-飞行时间质谱定量的代谢组学分析。在组织中量化能量代谢产物的水平，可能成为开发针对癌症
25、特有的代谢物的新的抗癌药物的一个强大的工具。Hirayama A,Kami K,Sugimoto M,et al.Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry.J.Cancer Res.2009,69(11):4918-4925.5、血清的代谢组学分析 使用质谱检测病人的高度标准化的患结肠癌组与对照组的血清样本，发现氨基酸浓度明显不同，血清甘氨酸和酪氨酸结合CE
26、A在区分大肠癌患者和对照组时优于CEA本身，代谢组学用来分析复杂的癌症相关的代谢变化，可提高疾病的诊断。Leichtle AB,Nuoffer JM,Ceglarek U,et al.Serum amino acid profiles and their alterations in colorectal cancerJ.Metabolomics.2012,8(4):643-653.6、大肠癌的尿代谢组学研究 使用来自同一组的结直肠癌患者（前和手术后）和63例年龄匹配的健康志愿者的尿液代谢物，用气相色谱法质谱（GC-MS）结合多变量统计技术进行评估大肠癌相关的尿液的重要代谢组学的变化。Qiu
27、Y,Cai G,Su M,et al.Urinary metabonomic study on colorectal cancerJ.J Proteome Res.2010，9(3):1627-1634.7、粪便提取物的MR代谢组学：应用于肠道疾病的研究。基于核磁共振的代谢组学是研究体液的有用的工具，并具有很强的潜力有助于疾病的诊断。鉴于其接触并短暂的停留在结肠和直肠，大便带有很多有用的信息。这可能成为特别有用的非侵入性诊断大肠癌和炎症性肠道疾病的方法。Bezabeh T,Somorjai RL,Smith IC，et al.MR metabolomics of fecal extracts:applications in the study of bowel diseases.J.Magn Reson Chem.2009,47(l):S54-61.
